肿瘤的发生和发展是一个多因素、多阶段的复杂过程，涉及肿瘤细胞与微环境的动态交互。近年来，逐渐认识到宿主免疫反应、炎症因子及代谢产物在肿瘤进展中的重要作用。其中，诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）和环氧合酶（cyclooxygenase，COX）2作为两种关键的炎症相关酶类，因其在肿瘤微环境重塑、免疫逃逸及肿瘤生物学行为调控中的协同作用，成为肿瘤研究领域的热点[1]。iNOS主要在巨噬细胞、内皮细胞及肿瘤细胞中表达，催化生成一氧化氮，COX2则通过催化花生四烯酸生成前列腺素E2 等炎症介质，在多种肿瘤中呈现异常高表达[2-3]。研究显示，iNOS和COX2共表达并非独立事件，两者相互促进、协同作用，在肿瘤的增殖、侵袭、血管生成及免疫抑制中发挥核心作用[4]。在某些类型的癌症如乳腺癌中，iNOS和COX2共表达水平较高与患者的低存活率和不良预后相关[4]。联合使用选择性的iNOS抑制剂和COX2抑制剂可能比单独使用任何一种药物更有效[5]。本文综述iNOS和COX2共表达在肿瘤发生、进展中的机制，以及与肿瘤临床特征的关系，为后续研究提供思路。

1 iNOS和COX2在肿瘤中的表达及作用

1.1 iNOS和COX2的功能

一氧化氮合酶是以L-精氨酸和氧气为底物催化一氧化氮产生的关键酶[6]。iNOS在巨噬细胞中被内毒素或细胞因子诱导表达一氧化氮。一氧化氮作为信号分子，在免疫防御中通过氧化应激直接杀伤病原体（如细菌、病毒）和肿瘤细胞，同时参与炎症反应调控，且具有双向效应：低浓度一氧化氮通过激活mTOR、ERK等信号通路促进细胞存活，高浓度则诱导p53磷酸化触发细胞凋亡[7-8]。一氧化氮可通过S-亚硝基化修饰调控COX2活性，形成炎症正反馈环路。iNOS还参与心血管调节（血管舒张、血压调控），但过度活化可能引发氧化应激损伤，并在肿瘤中促进血管生成、免疫逃逸及侵袭转移。

COX是将花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，有两种同工酶：COX1和COX2[9]。COX1在多数组织中表达，提供基础水平的前列腺素类化合物，包括前列腺素、血栓素和前列环素，这些物质对组织稳态和血小板功能很重要。COX2在正常组织中低表达，在特定刺激下高表达，如炎症、感染或肿瘤发生时，通过上调血管内皮生长因子表达抑制凋亡等驱动肿瘤进展[10]。

1.2 iNOS在肿瘤中的表达及意义

iNOS可作为许多侵袭性癌症生存的不良预后指标，在多数癌症中高表达，如神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、结肠癌、食管癌[11-13]。一氧化氮的影响因浓度而异，采用不同浓度时间曲线的体外模型已确定与癌症相关机制相关的3个不同细胞信号水平：当一氧化氮浓度＜100 nmol/L，与环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）相关的细胞信号传导有关，有助于癌细胞增殖；在100～500 nmol/L时，涉及缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α 激活和促进癌症进展的途径；在＞500 nmol/L时，与毒性一氧化氮效应有关，主要由p53激活触发，导致细胞周期停滞和凋亡[13]。3种水平分别驱动不同的致癌机制。在一氧化氮浓度＜100 nmol/L，cGMP途径影响ADAM10，ADAM10在细胞外基质重塑中发挥重要作用[14]。血管内皮生长因子在一氧化氮浓度＜100 nmol/L时被激活，促进血管生成。一氧化氮浓度在100～500 nmol/L时，其与低红细胞丙酮酸激酶和非血红素铁的膜结合硫醇（如脯氨酰羟化酶）相互作用，导致HIF-1α、EGFR、ERK等主要致癌信号通路增加。当一氧化氮浓度＞500 nmol/L时，主要由p53诱导引起细胞周期停滞，最终导致细胞死亡。p53可通过阻止表达抑制iNOS，导致表达iNOS的细胞凋亡。但许多癌症已经突变p53，失去抑制iNOS表达和其他促癌途径的能力，且长期暴露于一氧化氮环境可增加p53突变[15-16]。

1.3 COX2在肿瘤中的表达及意义

在多种类型的肿瘤组织中，如乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和胃癌，COX2的表达上调[17]。研究显示，COX2不仅在肿瘤细胞中高表达，而且在肿瘤相关的间质细胞如成纤维细胞、内皮细胞和浸润的免疫细胞中存在过表达现象，这种过表达与肿瘤的发生和发展密切相关[3]。COX2在肿瘤细胞的增殖、凋亡抑制、侵袭及转移过程中发挥重要作用。COX2通过催化产生前列腺素E2，激活下游信号通路如PI3K/Akt和MAPK/ERK，进而促进肿瘤细胞的生存和增殖[18]。此外，COX2的过表达能抑制p53等促凋亡蛋白的功能，并上调抗凋亡蛋白Bcl-2家族成员，从而保护肿瘤细胞免于程序性死亡[19]。在侵袭和转移方面，COX2不仅促进血管内皮生长因子的合成，支持肿瘤新生血管形成，为癌细胞提供养分并加速其扩散，而且通过诱导基质金属蛋白酶的表达降解细胞外基质，帮助癌细胞穿透组织屏障实现迁移[18，20]。同时，COX2介导的前列腺素E2 生成还能调节免疫微环境，抑制抗肿瘤免疫反应，进一步促进肿瘤的发展和远处转移[18]。

2 iNOS和COX2共表达机制及其对肿瘤发生及发展的作用

2.1 iNOS和COX2共表达机制

2.1.1 调控iNOS和COX2共表达的信号通路iNOS和COX2共表达主要由炎症信号通路驱动。细胞因子如γ 干扰素、白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α 等可通过NF-κB及MAPK信号通路，协同诱导两者表达[5]。在雌激素受体阴性乳腺癌的研究中，NF-κB已被证明可同时上调iNOS和COX2的表达[5]。MAPK信号通路下游效应分子AP-1则直接结合到iNOS和COX2基因启动子区，促进其转录活动[5]。此外，PI3K信号传导通过激活下游转录因子如NF-κB进一步增强两者的共表达，同时一氧化氮通过S-亚硝基化修饰调节蛋白激酶B功能，形成正反馈循环以维持信号持续性[19]。JAK/STAT信号通路则通过STAT3调控COX2表达，并可能通过与NF-κB的协同作用间接调控iNOS表达，STAT3与NF-κB的串扰可能进一步增强iNOS的表达，形成共表达网络[21]。Nrf2/ARE信号通路通过上调的抗氧化酶（如谷胱甘肽、血红素加氧酶1）可中和活性氧，打破氧化应激和炎症的恶性循环，从而间接下调iNOS和COX2的表达[22]。

2.1.2 表观遗传学等在iNOS和COX2共表达中的作用表观遗传学在调控iNOS和COX2共表达中发挥重要的作用，主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等机制实现动态调控。DNA甲基化方面，iNOS和COX2的启动子区域若发生去甲基化（如TET家族介导的主动去甲基化），可解除甲基化对转录因子结合的抑制，从而激活其表达；反之，甲基化则通过阻止转录因子结合或招募甲基CpG结合蛋白（如髓鞘碱性蛋白）及组蛋白脱乙酰酶，形成染色质紧缩状态，抑制基因表达[23]。组蛋白修饰中，组蛋白乙酰化（如H3K9ac、H3K27ac）通过松散染色质结构促进iNOS和COX2的转录，组蛋白甲基化（如H3K4me3）则标记活跃启动子区域，增强其表达活性；相反，组蛋白脱乙酰酶或抑制性甲基化（如H3K9me3）则抑制其表达。非编码RNA（如长链非编码RNA和miRNA）可通过招募染色质重塑复合物或直接靶向mRNA调控其稳定性，间接影响iNOS和COX2的表达[24]。此外，炎症因子（如脂多糖）或环境刺激可通过改变组蛋白修饰状态（如H3K4me3重塑）或DNA甲基化模式，协同激活iNOS和COX2共表达，驱动慢性炎症或肿瘤进展[24]。这些表观遗传机制不仅解释iNOS和COX2在不同病理状态下的动态表达差异，而且为靶向其调控网络的治疗策略（如组蛋白脱乙酰酶抑制剂或DNA甲基化调节剂）提供理论依据。

除表观遗传学外，其他机制也被证实对两者共表达起重要作用。①HIF调控在低氧条件下，HIF-1α能稳定并移位至细胞核，通过结合iNOS和COX2的启动子区域直接增强其转录[25]。②氧化应激反应通过活性氧激活p38 MAPK和JNK信号通路间接上调iNOS和COX2的表达。研究显示，活性氧清除剂如N-乙酰半胱氨酸能显著抑制脂多糖诱导的COX2和iNOS表达，减少炎症介质前列腺素E2 和一氧化氮的生成，一氧化氮与超氧阴离子反应生成的过氧亚硝酸盐可进一步破坏线粒体功能，加剧氧化应激，形成恶性循环[26]。③代谢重编程对iNOS和COX2的表达产生影响。二阴性乳腺癌研究显示，乳酸积累通过激活GPR81受体，抑制cAMP/PKA信号通路，从而促进iNOS和COX2的表达[27]。

2.2 iNOS和COX2共表达对肿瘤发生及发展的影响

2.2.1 对肿瘤细胞生物学行为的影响 iNOS和COX2共表达通过调控肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、血管生成及免疫逃逸等核心生物学行为，在多种肿瘤的发生和发展中起重要作用[4]。在雌激素受体阴性乳腺癌中，iNOS与COX2形成正反馈循环：iNOS产生的一氧化氮可诱导COX2表达，COX2催化生成的前列腺素E2通过前列腺素受体信号通路激活细胞周期相关蛋白（如cyclin D1），加速肿瘤细胞增殖[4]。在卵巢癌中，COX2与iNOS协同上调基质金属蛋白酶-9和基质金属蛋白酶-2，降解细胞外基质，为肿瘤细胞提供迁移路径[28]。在非小细胞肺癌中，COX2通过前列腺素E2 抑制凋亡相关蛋白（如Bax）表达，同时上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表达，显著增强肿瘤细胞存活能力；COX2高表达与血管内皮生长因子阳性率呈正相关，且患者预后显著恶化[20]。

2.2.2 对肿瘤微环境的影响 在肿瘤细胞中，iNOS和COX2构建免疫逃逸微环境，iNOS和COX2的空间分布呈现互补的“正交表达”模式[5]。iNOS在肿瘤-基质界面高表达，产生的一氧化氮抑制CD8+T淋巴细胞活性，并诱导髓源性抑制细胞和调节性T细胞浸润；COX2在肿瘤核心内靠近免疫沙漠区域（低CD8+T淋巴细胞计数区域）通过前列腺素E2 抑制T淋巴细胞功能，形成免疫抑制性微环境[5，29-30]。此外，COX2通过前列腺素E2 抑制自然杀伤细胞和树突状细胞功能，同时诱导M2型巨噬细胞极化，从而进一步削弱抗肿瘤免疫[31]；其可抑制CD8+T淋巴细胞的效应功能，减少其对白细胞介素-2的响应，并导致线粒体功能异常，最终引发抗癌免疫细胞的铁死亡[32]。这种独特而互补的空间布局有助于构建一个复杂的肿瘤微环境，协同驱动各种致癌和免疫抑制机制[13]。

iNOS和COX2共表达显著改变肿瘤基质的成分与特性。一氧化氮通过激活金属蛋白酶如基质金属蛋白酶-9促进细胞外基质的降解，打破原有的细胞外基质屏障，为肿瘤细胞提供迁移路径，前列腺素E2 则通过前列腺素受体信号通路刺激成纤维细胞活化，增加胶原等细胞外基质成分的分泌如Ⅰ型胶原和纤连蛋白，从而增加基质硬度，并促进肿瘤进展[33]。iNOS和COX2共表达上调促炎性细胞因子（如白细胞介素-6、白细胞介素-8）表达，招募免疫抑制性细胞，并激活NF-κB信号通路，维持慢性炎症状态，从而构建有利于肿瘤生长的免疫抑制条件[31]。此外，其上调血管内皮生长因子的表达，促进新生血管和淋巴管的形成，为肿瘤提供充足的血液供应及转移途径[34]。

3 iNOS和COX2共表达与肿瘤临床特征的关系

3.1 与恶性肿瘤选择性和肿瘤患者预后的相关性

iNOS和COX2的高共表达在多种恶性肿瘤中表现出显著的选择性，且与肿瘤患者的不良预后有关[4]。以雌激素受体-阴性乳腺癌为例，iNOS+/COX2+患者预后较差，仅1/3的患者在5年内存活，iNOS-/COX2-患者存活率＞95%[4]。iNOS/COX2蛋白的高共表达与肿瘤患者更短的无病生存期，以及增高的局部复发和远处转移风险相关[4]。这可能是一氧化氮和前列腺素E2 能促进肿瘤细胞的增殖、侵袭性及血管生成，从而增加肿瘤进展的可能性[35]。在非小细胞肺癌中，COX2与血管内皮生长因子呈显著正相关，iNOS通过一氧化氮介导的细胞外基质降解促进肿瘤侵袭[36]。在胃癌中，长期炎症刺激（如幽门螺杆菌感染）可通过NFκB信号通路诱导iNOS和COX2共表达，加速胃癌发展[37]。这种高共表达显示出作为预后生物标志物的巨大潜力，能帮助临床医师更准确地识别出具有较高侵袭转移倾向的肿瘤、评估患者病情，并制订个性化的治疗策略，以改善患者的总体生存率和无病生存期。

3.2 与肿瘤治疗反应的关系

iNOS和COX2共表达不仅显著影响肿瘤的侵袭和转移，而且通过调控肿瘤微环境中的炎症因子、免疫逃逸及代谢重编程，显著削弱化疗、放疗及免疫治疗的效果，成为肿瘤治疗耐药性的关键驱动因素[38-39]。针对这一挑战，开发双重靶向iNOS和COX2的治疗策略展现出巨大前景，包括使用联合抑制剂如氨基胍（iNOS抑制剂）与阿司匹林或吲哚美辛（COX2抑制剂）以减缓肿瘤生长速度，以及将这些抑制剂与免疫检查点抑制剂结合以提高免疫治疗响应率[4]。一项1/2期临床试验显示，针对化学难治性乳腺癌、局部晚期乳腺癌或转移性二阴性乳腺癌患者的一氧化氮合酶抑制剂N-甲基-L-精氨酸联合多西他赛治疗方案，总缓解率达45.8%，其中局部晚期乳腺癌患者缓解率高达81.4%[40]。另一项对15例化生性转移性二阴性乳腺癌患者进行1B/2期临床试验显示，N-甲基-L-精氨酸联合多西他赛治疗的总缓解率为20%，无进展生存期和总生存期分别为4.5（3～7）和12.8个月[41]。这支持双重靶向iNOS和COX2的治疗策略。

间接抑制涉及聚焦于调控iNOS/COX2的上游信号通路。目前有多种靶向γ 干扰素信号传导的抗炎药[42]。γ 干扰素在iNOS/COX2调控中的双重作用[43]。一方面，γ 干扰素可诱导芳香烃受体活化，促进COX2表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸[44]；另一方面，通过Nrf2/Keap1激活，γ 干扰素可增加抗氧化化合物如血红素加氧酶1在化学预防中发挥作用[45]。同时这些抗氧化防御在癌症中被激活时，可能导致化疗耐药性和免疫抑制[46]。被分类到致癌通路的几种化合物表现出抗肿瘤的能力，如在十字花科蔬菜中发现的二巯基硫酮和异硫氰酸酯，体现γ 干扰素这种双重作用[28，47]。因此，精准干预γ 干扰素信号或结合天然化合物（如十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯）可能成为未来研究方向。

4 小结与展望

iNOS和COX2通过促进炎症反应、刺激肿瘤细胞增殖和迁移、抑制细胞凋亡及促进血管生成，在肿瘤的生长和扩散中发挥作用，导致患者预后不良[4]。近年来，iNOS和COX2可通过不同的信号通路协同作用与肿瘤的发生及发展，联合使用iNOS抑制剂和COX2抑制剂可显著减缓肿瘤生长，以及联用iNOS/COX2抑制剂和免疫检查点抑制剂可提高免疫治疗的响应率等。尽管揭示iNOS和COX2共表达在肿瘤发展中的作用，但其具体分子机制仍需进一步探索，特别是iNOS和COX2如何与其他信号通路相互作用，以及这些通路在不同肿瘤类型中的具体作用机制。多数研究仍停留在实验室阶段，缺乏大规模临床试验的支持，其在实际治疗中的效果和安全性仍需验证。不同患者间存在较大的遗传背景和环境因素差异，现有研究尚未充分考虑这些因素对iNOS和COX2共表达及其治疗反应的影响，需进一步研究以确定个体化的治疗方案。

未来针对iNOS和COX2共表达的研究主要聚焦于以下3个主要方向。①深入探索共表达的分子机制，包括进一步解析iNOS和COX2如何通过特定信号通路如NF-κB和MAPK等相互作用，以及其在不同类型的肿瘤中如何调控肿瘤微环境和细胞行为[19]。②开发新的治疗方法和药物靶点，集中于设计更高效且特异性的iNOS和COX2抑制剂，以克服当前抑制剂的选择性和毒性问题。同时，探索将iNOS/COX2抑制剂与免疫疗法、化疗药物或靶向治疗相结合的新策略，以增强抗肿瘤效果并降低耐药性[18]。③关于临床应用的前景和挑战，需要设计和实施更多前瞻性、多中心的临床试验验证iNOS/COX2抑制剂的安全性和有效性，且通过生物标志物的发现识别那些最可能从中获益的患者群体，从而实现个性化的治疗方案。这些研究方向共同推动对iNOS和COX2共表达在癌症中的作用机制的理解，以期为癌症患者提供更有效的治疗选择[48]。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]DOU X，FENG C，LI J，et al.Extracellular vesicle-mediated crosstalk in tumor microenvironment dominates tumor fate [J].Trends Cell Biol，2025，35（3）：230-247.

[2]CHEN T.Unveiling the significance of inducible nitric oxide synthase：its impact on cancer progression and clinical implications[J].Cancer Lett，2024，592：216931.

[3]ALIABADI A，KHANNIRI E，MAHBOUBI-RABBANI M，et al.Dual COX-2/15-LOX inhibitors：a new avenue in the prevention of cancer [J].Eur J Med Chem，2023，261：115866.

[4]BASUDHAR D，GLYNN S A，GREER M，et al.Coexpression of NOS2 and COX2 accelerates tumor growth and reduces survival in estrogen receptor-negative breast cancer[J].Proc Natl Acad Sci，2017，114（49）：13030-13035.

[5]CHENG R Y S，RIDNOUR L A，WINK A L，et al.Interferongamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER-breast tumors that lead to poor outcome [J].Cell Death Dis，2023，14（5）：319.

[6]NATHAN C，XIE Q W.Regulation of biosynthesis of nitric oxide[J].J Biol Chem，1994，269（19）：13725-13728.

[7]BILLIAR T R.Nitric oxide.Novel biology with clinical relevance[J].Ann Surg，1995，221（4）：339-349.

[8]THOMAS D D，HEINECKE J L，RIDNOUR L A，et al.Signaling and stress：the redox landscape in NOS2 biology [J].Free Radic Biol Med，2015，87：204-225.

[9]XU X C.COX-2 inhibitors in cancer treatment and prevention，a recent development [J].Anticancer Drugs，2002，13（2）：127.

[10]WANG D，GUO X Z，LI H Y，et al.Prognostic significance of cyclooxygenase-2 protein in pancreatic cancer：a metaanalysis[J].Tumor Biol，2014，35（10）：10301-10307.

[11]BURKE A J，MCAULIFFE J D，NATONI A，et al.Chronic nitric oxide exposure induces prostate cell carcinogenesis，involving genetic instability and a pro-tumorigenic secretory phenotype[J].Nitric Oxide Biol Chem，2022，127：44-53.

[12]ALAM A，SMITH S C，GOBALAKRISHNAN S，et al.Uncoupled nitric oxide synthase activity promotes colorectal cancer progression[J].Front Oncol，2023，13：1165326.

[13]SOMASUNDARAM V，BASUDHAR D，BHARADWAJ G，et al.Molecular mechanisms of nitric oxide in cancer progression，signal transduction，and metabolism [J].Antioxid Redox Signal，2019，30（8）：1124-1143.

[14]WANG R，GELLER D A，WINK D A，et al.NO and hepatocellular cancer [J].Br J Pharmacol，2020，177（24）：5459-5466.

[15]CHEN X，ZHANG T，SU W，et al.Mutant p53 in cancer：from molecular mechanism to therapeutic modulation [J].Cell Death Dis，2022，13（11）：974.

[16]CHENG R Y S，BURKETT S，AMBS S，et al.Chronic exposure to nitric oxide induces p53 mutations and malignant-like features in human breast epithelial cells [J].Biomolecules，2023，13（2）：311.

[17]LIN D T，SUBBARAMAIAH K，SHAH J P，et al.Cyclooxygenase-2：a novel molecular target for the prevention and treatment of head and neck cancer[J].Head Neck，2002，24（8）：792-799.

[18]RODRIGUES P，BANGALI H，HAMMOUD A，et al.COX2-inhibitors；a thorough and updated survey into combinational therapies in cancers[J].Med Oncol，2024，41（1）：41.

[19]SHARMA V，BHATIA P，ALAM O，et al.Recent advancement in the discovery and development of COX-2 inhibitors：insight into biological activities and SAR studies（2008—2019）[J].Bioorganic Chem，2019，89：103007.

[20]SANTISO A，HEINEMANN A，KARGL J.Prostaglandin E2 in the tumor microenvironment，a convoluted affair mediated by EP receptors 2 and 4 [J].Pharmacol Rev，2024，76（3）：388-413.

[21]CARPENTER R L，LO H W.STAT3 target genes relevant to human cancers[J].Cancers，2014，6（2）：897-925.

[22]胡舒宁，邹心如，方译萱，等.Nrf2与铁死亡在肿瘤耐药中的研究进展[J].中国肺癌杂志，2023，26（10）：765-773.

[23]ALLIS C D，JENUWEIN T.The molecular hallmarks of epigenetic control[J].Nat Rev Genet，2016，17（8）：487-500.

[24]WU Y L，LIN Z J，LI C C，et al.Epigenetic regulation in metabolic diseases：mechanisms and advances in clinical study[J].Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：98.

[25]VAGELI D P，DOUKAS P G，GOUPOU K，et al.Hypoxiainducible factor 1 alpha and vascular endothelial growth factor in glioblastoma multiforme：a systematic review going beyond pathologic implications[J].Oncol Res，2024，32（8）：1239-1256.

[26]WANG X，JIANG M，HE X，et al.N-acetyl cysteine inhibits the lipopolysaccharide-induced inflammatory response in bone marrow mesenchymal stem cells by suppressing the TXNIP/NLRP3/IL-1β signaling pathway[J].Mol Med Rep，2020，22（4）：3299-3306.

[27]CHEN J，HUANG Z，CHEN Y，et al.Lactate and lactylation in cancer [J].Signal Transduct Target Ther，2025，10（1）：38.

[28]COUTINHO L L，FEMINO E L，GONZALEZ A L，et al.NOS2 and COX-2 co-expression promotes cancer progression：a potential target for developing agents to prevent or treat highly aggressive breast cancer [J].Int J Mol Sci，2024，25（11）：6103.

[29]RIDNOUR L A，CHENG R Y S，HEINZ W F，et al.Spatial analysis of NOS2 and COX2 interaction with T-effector cells reveals immunosuppressive landscapes associated with poor outcome in ER-breast cancer patients [J].BioRxiv，2023，23：2023.12.21.572867.

[30]EGELSTON C A，GUO W，TAN J，et al.Tumor-infiltrating exhausted CD8+ T cells dictate reduced survival in premenopausal estrogen receptor-positive breast cancer [J].JCI Insight，2022，7（3）：e153963.

[31]HEINECKE J L，RIDNOUR L A，CHENG R Y S，et al.Tumor microenvironment-based feed-forward regulation of NOS2 in breast cancer progression [J].Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111（17）：6323-6328.

[32]LACHER S B，DO..RR J，DE ALMEIDA G P，et al.PGE2 limits effector expansion of tumour-infiltrating stem-like CD8+ T cells[J].Nature，2024，629（8011）：417-425.

[33]BASUDHARD，BHARADWAJG，SOMASUNDARAMV，etal.Understanding the tumour micro-environment communication network from an NOS2/COX2 perspective[J].Br J Pharmacol，2019，176（2）：155-176.

[34]CHENG R Y，RIDNOUR L A，WINK A L，et al.Interferongamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER-breast tumors that lead to poor outcome [J].BioRxiv，2023，6：2023.4.6.535916.

[35]SUNG Y C，JIN P R，CHU L A，et al.Delivery of nitric oxide with a nanocarrier promotes tumour vessel normalization and potentiates anti-cancer therapies[J].Nat Nanotechnol，2019，14（12）：1160-1169.

[36]赵娟，朱倩莹，张宇，等.COX-2/PGE2/EP4轴诱导巨噬细胞功能活化在NSCLC发展过程中的作用[J].中国肺癌杂志，2024，27（4）：245-256.

[37]JI X K，MADHURAPANTULA S V，HE G，et al.Genetic variant of cyclooxygenase-2 in gastric cancer：more inflammation and susceptibility [J].World J Gastroenterol，2021，27（28）：4653-4666.

[38]RIDNOUR L A，HEINZ W F，CHENG R Y，et al.NOS2 and COX2 provide key spatial targets that determine outcome in ER-breast cancer[J].BioRxiv，2023，23：2023.12.21.572859.

[39]HOVHANNISYANL，RIETHERC，AEBERSOLDDM，et al.CAR T cell-based immunotherapy and radiation therapy：potential，promises and risks[J].Mol Cancer，2023，22（1）：82.

[40]CHUNG A W，ANAND K，ANSELME A C，et al.A phase 1/2 clinical trial of the nitric oxide synthase inhibitor L-NMMA and taxane for treating chemoresistant triple-negative breast cancer[J].Sci Transl Med，2021，13（624）：eabj5070.

[41]PURI A，ORDONEZ A，ANSELME A C，et al.Abstract P5-17-07：phase 1B/2 clinical trial targeting nitric oxide in the treatment of chemo-refractory metaplastic triple-negative breast cancer patients[J].Cancer Res，2022，82（4_Supplement）：P5-17-07.

[42]KULESZA A，PACZEK L，BURDZINSKA A.The role of COX-2 and PGE2 in the regulation of immunomodulation and other functions of mesenchymal stromal cells [J].Biomedicines，2023，11（2）：445.

[43]ZHANG T，MA C，ZHANG Z，et al.NF-κB signaling in inflammation and cancer [J].MedComm，2021，2（4）：618-653.

[44]THERACHIYIL L，KRISHNANKUTTY R，AHMAD F，et al.Aryl hydrocarbon receptor promotes cell growth，stemness like characteristics，and metastasis in human ovarian cancer via activation of PI3K/Akt，β-catenin，and epithelial to mesenchymal transition pathways [J].Int J Mol Sci，2022，23（12）：6395.

[45]GHAREGHOMI S，MOOSAVI-MOVAHEDI F，SASO L，et al.Modulation of Nrf2/HO-1 by natural compounds in lung cancer[J].Antioxidants，2023，12（3）：735.

[46]JUNG A Y，CAI X，THOENE K，et al.Antioxidant supplementation and breast cancer prognosis in postmenopausal women undergoing chemotherapy and radiation therapy [J].Am J Clin Nutr，2019，109（1）：69-78.

[47]ESTEVE M.Mechanisms underlying biological effects of cruciferous glucosinolate-derived isothiocyanates/indoles：a focus on metabolic syndrome[J].Front Nutr，2020，7：111.

[48]RIDNOURLA，HEINZ W F，CHENG R Y，et al.Tumor NOS2 and COX2 spatial juxtaposition with CD8+ T cells promote metastatic and cancer stem cell niches that lead to poor outcome in ER-breast cancer [J].Cancer Res Commun，2024，4（10）：2766.

Research progress on inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase 2 co-expression in tumors

LIN Yuan LIU Ling

School of Basic Medicine and Forensic Medicine,Henan University of Science and Technology,Henan Province,Luoyang 471023,China

[Abstract] Tumors pose a serious threat to human health,it is particularly important to find effective diagnostic and therapeutic targets and biomarkers.In recent years,co-expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase (COX) 2 has shown significant synergistic effects in various malignant tumors,and has attracted much attention in the field of tumor research.iNOS and COX2 profoundly affect the occurrence,development,and prognosis of tumors by regulating mechanisms such as inflammatory reaction,immune evasion,and metabolic reprogramming.This article reviews co-expression mechanism of iNOS and COX2 and their roles in tumor occurrence and development,as well as new progress of iNOS and COX2 as tumor diagnostic markers and therapeutic targets.With a deeper understanding of co-expression model and molecular mechanism of iNOS and COX2 in tumors,may open up new avenues for cancer treatment.

[Key words] Inducible nitric oxide synthase;Cyclooxygenase 2;Nitric oxide;Prostaglandin;Tumor microenvironment

[中图分类号] R73

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（a）-0018-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.28.04

[基金项目] 河南科技大学大学生创新创业训练计划立项项目（2024282）。

[通讯作者] 刘玲（1978.9-），女，博士，教授，硕士生导师，主要从事抗肿瘤药物作用机制研究工作。

（收稿日期：2025-07-07）

（修回日期：2025-08-25）