心功能不全是多种心血管疾病发展的终末阶段，主要由心肌损伤导致心脏结构和功能异常，表现为心排出量下降、心内压升高，进而引发组织灌注不足和多系统损害[1]。心功能不全患病率高、复发率高、死亡率高，已成为全球公共卫生难题。我国≥35岁人群心功能不全患病率为1.3%，患者约1 370万例，近年来仍呈上升趋势，年死亡率高达17%，对社会与家庭构成沉重负担[2]。

目前西医治疗以延缓进展、延长生存为主，常用药物包括利尿剂、β 受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂，辅以机械或手术干预。但其疗效易受低血压、电解质紊乱及肾功能不全等限制，尤其对射血分数保留型（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）疗效在改善死亡率方面鲜有突破[3]。HFpEF患者占比已超50%，且持续增长[4]。尽管SGLT2抑制剂可降低其住院风险，但在降低死亡率方面尚无突破[5]。

在此背景下，迫切需要探索更有效、安全的干预路径。中医药以整体调节、辨证论治为核心，具多靶点、多通路优势，在缓解症状、改善心功能、延缓心室重构方面表现突出，研究发现其可降低心功能不全再住院率与病死率，且中西医结合疗效优于西药单用[6]。多部临床指南亦推荐芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸等中成药应用于心功能不全管理[7]。

在“健康中国2030”与“互联网+”背景下，数据挖掘与网络药理等技术为中医药研究提供了有力支持[8]。因此，本研究拟基于用药模式和靶点网络，系统探讨中药治疗心功能不全的组方规律及多通路机制，为其现代化应用提供理论依据与新思路。

1 资料与方法

1.1 药物数据分析与研究

1.1.1 数据来源及检索方法 中文文献检索自中国知网、万方数据知识服务平台、维普网和SinoMed，英文文献来源于PubMed、Web of Science核心合集数据库、Embase及Cochrane Library，检索时限为各数据库建库至2025年1月23日。检索策略结合主题词与自由词，中文检索式：“心功能不全”或“心衰”与“丸、散、膏、丹、汤、方、中药复方”及“临床研究、中医、医案、验案、中西医结合”组合。英文检索词包括“Heart Failure”“Cardiac Dysfunction”“Traditional Chinese Medicine Formula”“Herbal Compound”“Chinese Patent Medicine”“Clinical Trial”等。

1.1.2 文献纳入及排除标准（1）纳入标准：①研究对象为符合心功能不全临床诊断标准的患者；②文献类型为临床研究或名中医验案、经验报道；③内容涉及中药内服治疗心功能不全的临床疗效；④干预措施为中药内服（含院内制剂），不限服药周期与煎服方法；⑤方剂组成明确，数据完整，原文可获取；⑥重复发表时，仅保留信息最完整或发表时间最新者。（2）排除标准：①无对照组或无随机设计的研究；②存在数据造假、抄袭等学术不规范行为的文献。

1.1.3 文献筛选与资料提取 由两名及以上研究者独立完成文献筛选。首先利用NoteExpress3软件自动剔除重复文献；随后通过阅读标题和摘要进行初步筛选；对初筛通过的文献进行全文审查，进一步确定是否纳入。若筛选意见存在分歧，由第二位高级研究者裁决。

1.1.4 数据录入和处理 将纳入文献中的方剂组成录入至Excel 2021，并依据《中华人民共和国药典》2020年版[9]和《中华本草》[10]对其进行中药名称的规范化处理。例如，将“云苓”规范为“茯苓”，“黑顺片”规范为“附子”等。参照《中药学》（“十二五”规划教材）[11]，校正并标准化药物信息。标准化完成后，数据导入古今医案云平台（V2.3.7）（https：//www.yiankb.com/），并加入分析池，从药物使用频次、功效归经、性味及关联规则等方面系统挖掘中医治疗心功能不全的组方规律与核心用药特征。

1.2 复杂网络分析

1.2.1 核心药物治疗心功能不全的潜在作用靶点和有效成分分析 通过中药系统药理学数据库（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）和本草组鉴数据库（http：//herb.ac.cn/）检索核心处方的药物成分，初筛标准为口服生物利用度≥30%和类药性≥0.18[12]。在此基础上，结合中国知网与PubMed建库至2025年1月23日的相关研究文献，补充活性成分，确保消息完整性。为提升筛选的安全性，参考CTD数据库（https：//ctdbase.org）审查各成分的毒性信息，剔除高毒或禁用成分[13]。

随后，利用SwissTargetPrediction数据库（http：//swisstargetprediction.ch/）预测候选成分的靶点，筛选概率＞0.1的靶点[14]。去除重复靶点后，通过UniProt数据库（https：//www.uniprot.org/）进行统一标准化处理。以“heart failure”“cardiac insufficiency”等心功能不全相关词汇为关键词，从OMIM（https：//omim.org/）、Drug-Bank（https：//go.drugbank.com/）、GeneCards（https：//www.genecards.org/）、TTD（https：//db.idrblab.net/ttd/）4个数据检索与心功能不全相关的人类（Homo sapiens）靶点基因，并通过UniProt进行标准化，统一命名格式，便于后续网络分析。

1.2.2 靶点预测与蛋白质-蛋白质相互作用（proteinprotein interaction，PPI）网络构建 在Cytoscape 3.10.2中构建中药成分-疾病靶点网络。通过维恩图筛选核心方剂与心功能不全的共同靶点，并导入STRING数据库（https：//cn.string-db.org/）（阈值设为0.4）生成PPI网络[15]。通过CytoScape 3.10.2可视化。利用NetworkAnalyst计算度中心性、介度中心性和紧密中心性，筛选二项参数高于中位数的核心靶点，并通过cytoHubba插件进一步识别枢纽基因[16]。

1.2.3 基因本体（gene ontology，GO）富集及京都基因和基因组数据库（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析 采用Metascape平台（https：// metascape.org），整合KEGG、GO、Reactome等多个公共数据库，对关键靶点进行GO富集及KEGG通路富集分析（物种设为“H.sapiens”）。根据其生理与药理相关性筛选前列结果，并通过Hiplot（https：//hiplot.com.cn）进行可视化。

1.2.4 分子对接 依据生物信息学分析结果，从候选核心靶点中优先筛选与炎症及免疫相关通路密切相关的靶点，并与核心成分进行分子对接。核心成分的mol2文件通过PubChem数据库获取，靶点的二维结构（pdb文件）则来源于RCSB-PDB数据库（https：//www.rcsb.org）。随后，采用SWISSdock网站（https：//www.swissdock.ch.）开展分子对接，评估其结合能力。结合能用于衡量结合亲和力，一般认为≤-5.0 kcal/mol具有良好结合活性和潜在生物学效应[17]。最终使用ChimeraX进行对接结果可视化与结构分析。

2 结果

2.1 数据筛选

通过中英文数据库检索共获得相关文献3 087篇，最终依据纳入及排除标准纳入311篇。

2.2 高频中药的筛选

共纳入228首中药方剂，涵盖218种中药材，总使用频次达2 286次。使用频次排名前10位的药物依次为：黄芪（141次）、丹参（132次）、茯苓（114次）、附子（99次）、桂枝（93次）、葶苈子（78次）、炙甘草（77次）、白术（74次）、麦冬（72次）和川芎（69次）。

2.3 药物属性分析

对228首方剂中的218味中药进行了性味归经及功效归类分析。结果显示，药性以温、平性和微寒性为主；药味以甘、辛、苦为主；归经主要集中于肺、心经和脾经。常见功效包括生津养血、利水消肿、活血祛瘀等。见图1。

图1 筛选到的方剂涉及的中药性味归经及功效

A：药性；B：药味；C：归经；D：功效。

2.4 关联分析及复杂网络分析

在中药关联分析中，共现度前10位的药物中，“黄芪→丹参”共现频率最高（共现度为96）。茯苓与黄芪和茯苓与丹参的共现度均为73，桂枝与黄芪共现度为69，白术与茯苓共现度为64，附子与茯苓共现度为62，均为高频核心药物配伍。使用频次排名前10位的中药可分为7类：第1类为川芎（活血行气）；第2类为黄芪、丹参（补气养血、活血祛瘀）；第3类为附子（补火助阳）；第4类为茯苓、白术（利水消肿）；第5类为麦冬（养阴生津）；第6类为葶苈子（利水消肿）；第7类为桂枝、炙甘草（益气通阳）（图2）。

图2 高频中药关联网络及聚类分析

A：频次≥45次的高频中药关联网络；B：高频中药的聚类分析。

2.5 核心组方确定

结合用药频次、药物性味归经、关联分析、复杂网络分析及临床用药经验，确定核心处方组成复方，包括黄芪、丹参、附子、茯苓、麦冬和炙甘草。

2.6 网络药理学分析

2.6.1 核心处方作用靶点预测 共筛选出核心处方中104种化学成分，对应初始靶点6 412个，去重后得969个。结合GeneCards、OMIM、DrugBank和TTD这4个数据库，整理出2 313个心功能不全相关靶点。取药物与疾病靶点交集，得到354个共同靶点，并绘制维恩图可视化（图3）。

图3 核心处方中药-心功能不全疾病交集靶点映射维恩图

2.6.2 网络分析 基于成分-靶点网络中节点的度值，筛选出排名前6位的核心活性成分：甘草次酸（77）、水黄皮次素（55）、细辛脑（54）、红门兰醇（54）、丹参醇A（53）、去氧穿心莲内酯（53）。

共鉴定354个潜在靶点，经PPI网络分析筛得176个关键靶点，显示较高连接度和中心性，提示其在心功能不全中的重要作用，见图4。网络拓扑分析识别出10个核心枢纽基因：Akt1、TNF、BCL2、CASP3、ESR1、STAT3、MMP9、PTGS2、IL-6和JUN，为核心方可能作用的关键靶点（图5）。

图4 核心处方对治疗心功能不全的“成分-靶点-疾病”网络

图5 关键靶点PPI网络及核心基因分析

A：176个关键靶点PPI网络（节点表示蛋白质目标，节点的大小、颜色及连接线的粗细与蛋白靶点的重要性呈正相关）；B：前10个核心基因。PPI：蛋白质-蛋白质相互作用。

2.6.3 功能富集分析 通过Metascape对176个关键靶点进行GO和KEGG富集分析（图6）。GO分析显示，显著富集的生物过程主要涉及细胞运动调控、激素应答和循环系统过程；分子功能集中于激酶活性、细胞因子及趋化因子结合等；细胞组分主要定位于膜浮游物、膜微域和质膜。KEGG分析结果显示，中药作用通路主要包括细胞信号转导（如TNF、MAPK、mTOR、VEGF等）、代谢调控（如脂质代谢与动脉粥样硬化）及细胞生理调节（如凋亡和内分泌耐药）等二类通路。

图6 核心处方治疗心功能不全的GO和KEGG富集分析

A：GO富集分析结果；B：KEGG富集分析气泡图。GO：基因本体；KEGG：京都基因和基因组数据库。

2.6.3 分子对接 选取MCC算法排名前10位且与疾病关联最强的3个关键靶点，与核心方中度值最高的6个活性成分进行分子对接。大部分化合物结合能低于-5.0 kcal/mol，显示良好结合稳定性和生物活性。甘草次酸度值居首，作为代表成分，通过ChimeraX可视化其与靶点的对接构象，辅助揭示作用机制。见表1、图7。

表1 分子对接的结合能统计（kcal/mol）

图7 分子对接结果可视化

3 讨论

本研究系统分析了中药治疗心功能不全的用药规律。结果显示，药性以温、平、微寒为主，药味多为甘、辛、苦，主要归属于心、肺、脾、肝、肾等与心功能密切相关的脏腑。常用药物具益气养血、活血祛瘀、温阳利水等功效，符合“气虚血瘀、水湿内停”的病机特点。高频共现分析显示“黄芪→丹参”配伍最频繁，构建了以黄芪、丹参、茯苓、桂枝、白术、附子为核心的组方网络，体现了中医辨证施治与多靶点协同干预的特征。

药物配伍方面，丹参与黄芪为君药，协同发挥益气活血之效。黄芪补气利水，被誉为“气中血药”；丹参以活血化瘀为主。附子与麦冬为臣药，共同温阳生津、益气化水。茯苓和炙甘草则为佐药，分别健脾渗湿、养心调脉，且炙甘草具备调和诸药的作用，从而增强方剂的整体协同效应。

基于网络药理与分子对接进一步分析，筛选出6种具有潜在活性的核心成分：甘草次酸通过抗炎、抗氧化、抗纤维化等机制改善心肌损伤和血流动力学[18]；水黄皮次素可抗氧化并延缓动脉粥样硬化[19]；Asarone具有抗炎潜力[20]；红门兰醇通过抑制炎症因子改善血管微环境[21]；丹参醇A可扩张血管、抑制血栓形成[22]；去氧穿心莲内酯则通过调控离子通道发挥抗心律失常和血管舒张作用[23]。

PPI分析识别出Akt1、TP53、TNF、IL-6、ESR1等关键靶点，参与血管新生、抗氧化、心肌凋亡等调控[24-25]。值得注意的是，IL-6、JUN、STAT3等靶点与HFpEF发病密切相关，提示中药在HFpEF中可能通过多靶点机制发挥作用[26-27]。相比SGLT2抑制剂在DELIVER研究中展示的单一作用靶点，中药的多通路调节优势具有进一步研究价值[28]。

GO与KEGG通路富集分析进一步确认PI3KAkt、mTOR、脂质代谢/动脉粥样硬化等关键通路参与心功能调节。如Akt1与mTOR信号可协同抑制心肌肥厚与纤维化进程[29]。分子对接显示，核心成分与Akt1、IL-6、TNF等靶点结合能良好，支持其多靶点、多通路协同干预心肌凋亡、炎症与重构。

整体来看，现代网络药理与分子对接结果不仅揭示了中医复方的多维干预路径，也从分子层面验证了中医“本虚标实”“气血同调”理论的现代科学基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会，中国医师协会心力衰竭专业委员会，等.中国心力衰竭诊断和治疗指南2024[J].中华心血管病杂志，2024，52（3）：235-275.

[2]WANG H，CHAI K，DU M，et al.Prevalence and Incidence of Heart Failure Among Urban Patients in China：A National Population-Based Analysis [J].Circ Heart Fail，2021，14（10）：e008406.

[3]FAYYAZ A U，ELTONY M，PROKOP L J，et al.Pathophysiological insights into HFpEF from studies of human cardiac tissue[J].Nat Rev Cardiol，2025，22（2）：90-104.

[4]SHAH S J，BORLAUG B A，KITZMAN D W，et al.Research Priorities for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction：National Heart，Lung，and Blood Institute Working Group Summary[J].Circulation，2020，141（12）：1001-1026.

[5]SOLOMONSD，VADUGANATHANM，CLAGGETTBL，et al.Baseline Characteristics of Patients With HF With Mildly Reduced and Preserved Ejection Fraction：DELIVER Trial [J].JACC Heart Fail，2022，10（3）：184-197.

[6]WANG J，ZOU J，SHI Y，et al.Traditional Chinese medicine and mitophagy：A novel approach for cardiovascular disease management[J].Phytomedicine，2024，128：155472.

[7]MAO J，ZHANG J，LAM C S P，et al.Qishen Yiqi dripping pills for chronic ischaemic heart failure：results of the CACTIHF randomized clinical trial [J].ESC Heart Fail，2020，7（6）：3881-3890.

[8]吕庆莉.数据挖掘与复杂网络的融合及其在中医药领域应用[J].中草药，2016，47（8）：1430-1436.

[9]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京：中国医药科技出版社，2020.

[10]国家中医药管理局.中华本草[M].上海：上海科学技术出版社，2005.

[11]高学敏.中药学[M].北京：中国中医药出版社，2017.

[12]FU S，ZHANG J，MENNITI-IPPOLITO F，et al.Huangqi injection（a traditional Chinese patent medicine）for chronic heart failure：a systematic review [J].PLoS One，2011，6（5）：e19604.

[13]DAVIS A P，WIEGERS T C，JOHNSON R J，et al.Comparative Toxicogenomics Database（CTD）：update 2023[J].Nucleic Acids Res，2023，51（D1）：D1257-D1262.

[14]DAINA A，MICHIELIN O，ZOETE V.SwissTargetPrediction：updated data and new features for efficient prediction of protein targets of small molecules[J].Nucleic Acids Res，2019，47（W1）：W357-W364.

[15]SZKLARCZYK D，GABLE A L，NASTOU K C，et al.The STRING database in 2021：customizable protein-protein networks，and functional characterization of user-uploaded gene/measurement sets [J].Nucleic Acids Res，2021，49（D1）：D605-D612.

[16]AZUAJE F J，ZHANG L，DEVAUX Y，et al.Drug-target network in myocardial infarction reveals multiple side effects of unrelated drugs[J].Sci Rep，2011，1：52.

[17]KITCHEN D B，DECORNEZ H，FURR J R，et al.Docking and scoring in virtual screening for drug discovery：methods and applications [J].Nat Rev Drug Discov，2004，3（11）：935-949.

[18]万嘉洋，杨洁红，虞立，等.甘草次酸、甘草苷配伍次乌头碱对慢性心衰大鼠细胞凋亡通路的影响[J].中成药，2017，39（10）：2018-2023.

[19]SINGH A，BHATT G，GUJRE N，et al.Karanjin[J].Phytochemistry，2021，183：112641.

[20]NING Z，ZHONG X，WU Y，et al.β-asarone improves cognitive impairment and alleviates autophagy in mice with vascular dementia via the cAMP/PKA/CREB pathway [J].Phytomedicine，2024，123：155215.

[21]杨婷，陈利娜，瞿水清，等.基于网络药理学的生脉饮（党参方）治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在分子机制[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（17）：151-161.

[22]王钰莹，王川，胡锐，等.基于网络药理学和体外实验探讨丹参-川芎药对治疗动脉粥样硬化的作用机制[J].中药药理与临床，2022，38（4）：67-73.

[23]WOO A Y H，WAYE M M Y，TSUI S K W，et al.Andrographolide up-regulates cellular-reduced glutathione level and protects cardiomyocytes against hypoxia/reoxygenation injury[J].J Pharmacol Exp Ther，2008，325（1）：226-235.

[24]LUO W，ZHAO X，JIN H，et al.Akt1 signaling coordinates BMP signaling and β-catenin activity to regulate second heart field progenitor development[J].Development，2015，142（4）：732-742.

[25]ROUHI L，FANS，CHEEDIPUDI S M，et al.The EP300/TP53 pathway，a suppressor of the Hippo and canonical WNT pathways，is activated in human hearts with arrhythmogenic cardiomyopathy in the absence of overt heart failure [J].Cardiovasc Res，2022，118（6）：1466-1478.

[26]ALOGNA A，KOEPP K E，SABBAH M，et al.Interleukin-6 in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction[J].JACC Heart Fail，2023，11（11）：1549-1561.

[27]HANNA A，FRANGOGIANNIS N G.Inflammatory Cytokines and Chemokines as Therapeutic Targets in Heart Failure[J].Cardiovasc Drugs Ther，2020，34（6）：849-863.

[28]ANKER S D，BUTLER J，FILIPPATOS G，et al.Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction [J].N Engl J Med，2021，385（16）：1451-1461.

[29]MA H，GE Y，DI C，et al.GQ262 Attenuates Pathological Cardiac Remodeling by Downregulating the Akt/mTOR Signaling Pathway[J].Int J Mol Sci，2024，25（19）：10297.

Study on prescription patterns and multi-pathway mechanisms of traditional Chinese medicine for heart failure based on medication patterns and target networks

WANG Yanlin ZHANG Keer LIANG Yubin MAO Shuai

The Second Clinical Medical College,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangdong Province,Guangzhou 510120,China

[Abstract] Objective To systematically analyze the prescription patterns and potential mechanisms of traditional Chinese medicine in the treatment of cardiac insufficiency using data mining and network pharmacology approaches,with the aim of providing theoretical support and methodological insight for the intervention of traditional Chinese medicine in cardiac insufficiency.Methods Relevant prescriptions for the treatment of cardiac insufficiency using traditional Chinese medicine were collected from Chinese and English databases including CNKI,Wangfang Data,VIP,SinoMed,Web of Science Core Collection Database,PubMed,Embase,and the Cochrane Library,covering publications from inception to January 2025.A prescription database was constructed following screening.The data were mined using the Ancient and Modern Medical Case Cloud Platform (V2.3.7) to extract key indicators including the four nature of drugs,five flavours of drugs,channel tropism of drugs,drug usage frequency,and compatibility rules.Core prescriptions and active ingredients were identified through the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,the HERB database,and related literature.Compound targets were predicted using tools such as SwissTargetPrediction.Disease-related targets for cardiac insufficiency were retrieved from GeneCards,OMIM,DrugBank,and TTD databases.Shared targets were identified to construct a “traditional Chinese medicine-compound-target-disease” network,and a proteinprotein interaction (PPI) network was generated using Cytoscape 3.10.2.Gene ontology (GO)and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)enrichment analyses were performed using the Metascape platform.Finally,molecular docking was conducted to evaluate the binding affinities between key compounds and core targets.Results A total of 228 prescriptions comprising 218 unique herbal ingredients were included.The predominant medicinal natures were warm,calm,and slightly cold,with sweet,pungent,and bitter flavors.The meridians mainly concentrated on the lung,heart,and spleen meridians.Common functions included promoting the production of body fluids and nourishing blood,diuresis and reducing swelling,and promoting blood circulation and removing blood stasis,etc.The most frequent herb pair was “Astragali Radix→Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma”,and high-frequency herbs included Astragali Radix,Salviae Miltiorrhizae Radix Et Rhizoma,Aconiti Lateralis Radix Praeparata,Poria,Ophiopogonis Radix,and Glycyrrhizae Radix Et Rhizoma Praeparata Cum Melle,which constituted the core formula.A total of 104 active ingredients and 969 target sites were screened through network pharmacological analysis,among which 354 were overlapping targets related to diseases.Ten hub genes were extracted from the PPI network: Akt1,TNF,BCL2,CASP3,ESR1,STAT3,MMP9,PTGS2,IL-6,and JUN.GO enrichment indicated involvement in cell motility regulation,hormone response,and circulatory system processes.KEGG pathway analysis revealed significant enrichment in TNF,MAPK,mTOR,and VEGF signaling pathways.Molecular docking confirmed strong binding affinities between key compounds and core targets.Conclusion Traditional Chinese medicine prescriptions for cardiac insufficiency predominantly follow the therapeutic pattern of “tonifying qi,activating blood,warming yang,and promoting diuresis”.The core compounds likely exert therapeutic effects via multi-target,multi-pathway mechanisms involving apoptosis inhibition and myocardial remodeling modulation.These findings provide a molecular basis for the clinical application of traditional Chinese medicine in the management of cardiac insufficiency.

[Key words] Heart failure;Traditional Chinese medicine;Data mining;Network pharmacology;Prescription pattern;Mechanism of action

[中图分类号] R285.5

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（a）-0024-08

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.28.05

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82274271）；广东省基础与应用基础研究基金项目（2023A1515220029）；省部共建中医湿证国家重点实验室揭榜挂帅开放课题。

[作者简介] 王燕霖（2000.5-），女，广州中医药大学第二临床医学院2023级中医学专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合治疗心血管疾病。

[通讯作者] 毛帅（1985.7-），男，博士，博士生导师，主任医师，广东省中医院二沙岛医院重症医学科科主任，主要从事心血管方面研究工作。

（收稿日期：2025-06-28）

（修回日期：2025-07-30）