神经系统疾病的病理机制复杂多样，包括血管异常、免疫介导、退行性变化及外伤等。这些病变可以损害神经传导和脑组织功能，导致运动、感觉、认知等多方面的异常。在神经系统疾病的治疗中，如传统疗法等多集中于控制疾病的症状或减缓疾病进程，难以根治病因[1]。此外，血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的存在限制了药物的递送效率，导致众多药物难以有效抵达中枢神经系统（central nervous system，CNS）病灶[2]。尽管间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）和基因治疗在临床前研究阶段已展现出一定的应用潜力，但MSC的疗效受细胞存活率、免疫反应和移植方法制约，而基因治疗则面临BBB低通透性、免疫原性和潜在插入突变的风险[3]。

外泌体（exosomes，EXs）是由细胞分泌的纳米级囊泡，具有低毒性、低免疫原性及能够穿过BBB等特性。近年来，EXs在细胞间信息传递、疾病诊治方面展现出巨大潜力[4]。但EXs的天然靶向能力有限，在未修饰的状态下，EXs往往在肝、肾和脾等器官中积累，需要通过工程化手段进行优化[5]。本文综述靶向性修饰EXs的修饰策略及其在神经系统疾病中的研究进展，并评估靶向性修饰EXs应用于神经系统疾病诊治的潜力，为EXs在临床转化提供新的视角。

1 EXs的靶向性修饰策略

EXs的靶向性修饰是指通过特定技术手段对EXs的表面或内部进行改造，增强其对特定细胞、组织或器官的靶向能力。这种修饰可以通过表面功能化、化学修饰或基因工程等方式进行，使其能够特异性地将药物递送至目标细胞或组织，从而提高治疗效果、减少副作用，显著增强EXs在疾病治疗中的应用潜力[6]。越来越多的研究表明，EXs的靶向性修饰是实现EXs高效递送和精准治疗的关键技术，对于提升EXs在疾病治疗中的应用价值具有重要意义。

1.1 直接修饰策略

直接修饰策略包括化学方法和物理方法。化学修饰主要通过共价键或非共价键将靶向配体连接到EXs表面。例如，点击化学利用共价键将靶向配体连接到EXs表面，如c（RGDyK）环肽通过点击化学连接到MSC来源的EXs表面，用于缺血性脑损伤的靶向治疗[7]。非共价修饰方法如静电相互作用和疏水插入也被用于EXs的靶向性改造。例如，通过阳离子脂质或pH敏感性融合肽增强EXs的细胞摄取[8]。物理修饰则可通过超声将靶向配体连接到EXs表面。例如，通过超声处理将靶向sigma受体的氨基乙基茴香酰胺-聚乙二醇偶联到EXs表面，利用sigma受体在肺癌细胞中的高表达实现靶向[9]。这些修饰方式均靶向病变细胞高表达受体（如sigma受体、整合素），实现分子导航。

1.2 间接修饰策略

间接修饰是通过基因工程改造EXs来源细胞，使其在分泌过程中自然表达靶向配体。例如，通过将抗HER2单链抗体与Lamp2b融合，使EXs表面表达HER2靶向配体，实现对HER2阳性乳腺癌细胞的靶向递送[8]。另外，可以通过细胞纳米孔技术将各种外源性物质装载到EXs中，以开发用于药物递送的EXs[10]。

EXs的靶向性修饰有多种途径，从天然EXs出发，基因工程修饰借助lamp2b、FLAG-1amp2b等将病毒、质粒导入获靶向性EXs；化学修饰用DBCO点击化学、含c（RGDyK）等的点击/原位化学修饰，实现配体连接；物理修饰含电穿孔（如tac、RVG肽等介导）、负载药物（BDNF、DOX等）；还可经电穿孔结合后续修饰，这些方法都可以把一些有靶向作用的物质带到EXs内部或表面，拓展EXs在靶向递送等领域的应用，为精准诊疗提供策略[7,11-17]。见图1。

图1 EXs的直接及间接靶向性修饰策略[18]

DBCO：反应性二苄基环辛炔；MK-SPION：超顺磁性氧化铁纳米颗粒；Cur：姜黄素；BDNF：脑源性神经营养因子；DOX：阿霉素；tac：tFNA-AMP-CPG复合物；RVG：狂犬病病毒糖蛋白；EXs：外泌体。

这些修饰策略不仅提高了EXs的靶向性，也增强了其在体内循环中的稳定性和靶细胞摄取率。然而，尽管取得了诸多进展，EXs的修饰技术仍处于不断发展和完善阶段。如何进一步提高靶向配体的结合稳定性、减少非特异性结合，以及如何优化修饰过程以降低生产成本，都是亟待解决的问题[8]。本文综述靶向性EXs在神经系统疾病上的研究现状，旨在推进EXs的靶向性修饰策略在临床前和临床研究的深入开展，评估这些修饰策略的长期效果和潜在副作用，从而推动EXs在疾病治疗中的广泛应用。

2 靶向性修饰的细胞EXs在常见神经系统疾病中的研究及应用

2.1 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）

AD是一种常见的神经退行性疾病，主要特征是大脑中出现大量β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块和神经纤维缠结[19]。

近年来，EXs作为一种新型治疗工具，在AD研究领域备受关注。研究表明，MSC衍生的EXs（MSC-EXs）通过静脉注射给药方式，能够显著改善认知功能，同时减少海马区的细胞凋亡和神经炎症，但其进入大脑损伤区域的EXs数量较少[20]。为进行深入的研究及进一步提高EXs的治疗效果，靶向性修饰的EXs应运而生。多靶点工程化中性粒细胞EXs（MP@Cur-MEXs）可通过与Aβ 靶向配体结合，显著改善AD小鼠脑中的线粒体功能，增强Aβ 的清除效率，减轻神经毒性[11]。通过基因工程将靶向肽如狂犬病病毒糖蛋白（rabies virus glycoprotein，RVG）融合到EXs膜蛋白Lamp2b上，可以使EXs特异性地靶向脑部的神经元，用于AD小鼠的治疗[12]。

因此，通过特定的修饰手段，靶向性修饰的EXs能够跨越BBB提高其在大脑中的靶向性，增强Aβ清除、抗炎及线粒体保护，为AD的治疗提供了一种新颖且有效的策略，同时展现出广阔的应用前景。

2.2 帕金森病（Parkinson’s disease，PD）

PD主要表现为α-突触核蛋白的磷酸化及路易体的形成，这些病理标志从肠神经系统或嗅球开始，逐渐向CNS传播，不仅影响患者的运动功能，还会引发嗅觉减退、睡眠障碍等[21]。

近年来，EXs在PD治疗领域所蕴含的潜力正逐步进入研究者的视野并且受到越来越多的关注。研究发现，来自人脐带MSC的EXs能够通过抑制小胶质细胞的激活，减轻PD模型大鼠的神经损伤[22]。此外，EXs可运输毒性α-突触核蛋白寡聚体，激活小胶质细胞和星形胶质细胞释放炎症因子，促进神经炎症和神经退行性变化，提示EXs可作为药物载体，通过靶向修饰增强其在CNS中的传递效率[23]。在相关研究中，有团队通过化学方法合成了一种由四面体框架核酸、腺苷酸和CPG寡脱氧核苷酸组成的复合物tFNAAMP-CPG复合物（tac），并利用电穿孔技术将tac装载到类EXs纳米囊泡中，形成Exo@tac。Exo@tac通过装载抗菌核酸和靶向链，能够特异性调节肠道菌群，显示出良好的靶向性，改善PD小鼠的行为症状[13]。

综上所述，对EXs进行靶向性修饰可以提高其在大脑中的靶向性并且可作为药物载体，递送核酸、抗菌复合物等，抑制小胶质细胞激活、调节肠菌或m6A-RNA稳定性，精准保护多巴胺神经元，改善PD小鼠的行为症状等，为临床PD的治疗提供了一种新颖且有效的策略。

2.3 脑卒中

脑卒中通常是由于脑部血管突然破裂或血管发生阻塞，导致脑组织受损，在全球范围内位居导致死亡和长期残疾的主要病因之列[24]。

近年来，神经干细胞（neural stem cells，NSCs）来源的EXs逐渐展现出显著的治疗潜力。研究显示，NSCs来源的EXs可以作为纳米载体递送脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）。在缺血性中风的大鼠模型中，BDNF-hNSC-EXs作为一种新型药物递送系统显著改善了神经功能恢复，并减少了脑梗死体积[14]。为进一步提高EXs的治疗效果，研究者们通过生物工程手段对其进行改造。例如，对EXs表面进行修饰（PEGylation）或对其内容物进行加载（miRNA、药物等），可以克服天然EXs的局限性，提高其在缺血性脑卒中治疗中的效果[25]。通过点化学修饰将RVG融合到Lamp2b中，可以有效地将miRNAs和其他治疗性基因药物递送至梗死部位，促进修复皮质神经，保护脑缺血损伤[26]。此外，通过化学修饰将c（RGDyK）肽结合到EXs表面，可以显著提高EXs对缺血脑组织的靶向能力，负载姜黄素（curcumin，Cur）的cRGD-Exo（cRGD-Exo-cur）能够有效抑制缺血脑组织中的炎症反应和细胞凋亡，展现出良好的治疗潜力[7]。

随着技术的不断进步，靶向缺血组织的研究也在不断优化，EXs经“导航肽+药物装填”双重改装，化身可穿透BBB的智能导弹，精准锁定脑缺血区域，实现神经修复，有望成为脑卒中治疗的新策略，为患者带来新的希望。

2.4 多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）

MS是一种CNS的脱髓鞘疾病，目前仍缺乏有效的治疗方法。

EXs作为一种新兴的治疗工具，在MS诊疗过程中呈现双重作用机制。一方面，他可能参与促进炎症反应和脱髓鞘过程的发生；另一方面，他又能够发挥神经保护作用，并促进髓鞘的修复[27]。体内实验和体外实验均证明，通过慢病毒载体将血小板衍生生长因子受体α 配体插入EXs膜后生成的靶向EXs（ExoPs），在装载药物Bryo后，相比单独使用Bryo，在保护髓鞘和促进髓鞘再生方面表现出更强的治疗效果，通过构建靶向血小板衍生生长因子受体α 的EXs载体，显著增强了药物在病变区域的富集，促进了髓鞘再生和神经保护[28]。此外，进一步的研究通过基因工程将RVG多肽与EXs膜蛋白Lamp2b融合，使其携带BDNF及BDNF mRNA，联合鼻腔给药实现了高效的脑靶向递送，显著促进脱髓鞘模型小鼠的髓鞘再生和功能恢复[29]。

EXs在MS上的双重机制（促炎及神经保护）可通过改造转化为优势，经基因工程或配体修饰的靶向EXs，能精准递送药物或因子，增强病灶富集，在髓鞘保护与再生中效果优于单纯用药，为MS提供“靶向递送+双重机制调控”的创新治疗思路。这些研究不但为MS的治疗提供了新的思路和方法，而且有望成为未来治疗神经脱髓鞘疾病的有效策略。

2.5 创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）

TBI通常是由头部或身体受到重击或震动而造成，导致脑组织损伤，其特征是高发病率、高死亡率、高复发率及长期残疾，给全球带来了巨大的经济损失[30]。

近年来，EXs作为一种新型治疗工具在TBI研究中展现出巨大潜力。研究显示，在TBI大鼠模型中，MSC-EXs在TBI后24 h静脉给药，能够促进神经血管重塑和神经发生，并显著改善感觉运动及认知功能的恢复[31]。然而，与天然EXs比较，富集miRNA-17-92的EXs在治疗中表现出更强的效果，包括更好的神经功能恢复和神经可塑性改善[32]。为进一步提高EXs的治疗效果，研究者们通过靶向性修饰开发了新型EXs复合物。例如，将神经靶向肽RVG与EXs结合，并装载神经保护肽NR2B9c，开发出RVG-EXs-NR2B9c复合物，在小鼠控制性皮层撞击模型中，这种复合物能够有效穿过BBB靶向神经元，并在体内外展现出显著的神经保护效果，显著降低脑损伤体积，并在行为测试中表现出更好的神经功能恢复[33]。此外，经过修饰的EXs还能够将Bcl-2和Bax-shRNA传递至神经元中，调节其表达水平，显著减轻了TBI后小鼠的神经功能障碍，改善了认知和运动功能[34]。

经上述研究发现，天然MSC-EXs虽有效，但修饰后优势更显著，富集特定miRNA、结合靶向肽可穿透BBB精准递送药物/核酸，既能减少脑损伤体积，又能调节基因表达改善神经功能促进神经再生和血管修复，实现了精准性与疗效的双重提升，为临床TBI的治疗提供新的策略。

2.6 脑肿瘤

脑肿瘤理想的治疗方式通常是通过手术将其彻底切除。然而，由于正常脑组织的不可切除性，以及恶性肿瘤具有广泛的浸润性生长特点，使得手术实现大范围彻底切除的难度极大。如何在尽量减少脑组织损伤、保护脑中枢功能的基础上，最大程度地消除肿瘤，依然是当前肿瘤学研究领域的重要方向和科研人员的奋斗目标。

研究证实，EXs在脑肿瘤治疗中的潜力，研究者将超顺磁性氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs）和Cur装载到EXs中，并利用神经纤毛蛋白-1靶向肽RGE对其进行修饰，成功构建了一种具有靶向能力的EXs（RGE-EXs-SPION/Cur），该EXs在胶质瘤的诊疗中表现出显著的抗肿瘤效果，明显抑制了胶质瘤细胞的生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期[15]。在针对脑转移瘤的研究中，通过慢病毒载体将Lamp2b-DARPin基因导入MSC，使MSC-EXs表面表达针对HER2阳性细胞的DARPins，使其能够靶向HER2阳性乳腺癌细胞，显著提高了与肿瘤细胞的结合效率，与未靶向EXs（结合率仅为8.27%）比较，DARPins表达显著增强了EXs的靶向性[35]。在胶质母细胞瘤治疗中，研究者通过分子桥将Angiopep-2和CD133-RNA-aptamer修饰到EXs表面，分别装载替莫唑胺和硼替佐米，构建了双靶向EXs药物递送系统，能够有效穿透BBB并靶向胶质母细胞瘤细胞和胶质瘤干细胞，显著提高了药物的治疗效果[36]。通过慢病毒介导ANG-Lamp2b融合蛋白在人脂肪MSC中过表达，并通过电穿孔将siGPX4装入EXs内，为胶质母细胞瘤的靶向治疗提供了“主动靶向+磁靶向+铁死亡”的新型综合策略[37]。此外，在CNS淋巴瘤治疗中，研究者通过在人脑微血管内皮细胞来源的EXs表面修饰iRGD肽并装载阿霉素（Doxorubicin，DOX），构建iRGD-EXs-DOX系统，能够有效穿越BBB并靶向CNSL，显著提高DOX的抗肿瘤效果，同时降低药物的系统毒性[16]。

综上所述，EXs在脑肿瘤中通过RGE、DARPins等多样靶向分子修饰，可精准靶向肿瘤细胞及干细胞，高效穿透BBB；结合载药、纳米颗粒及铁死亡等机制，实现增效减毒，为多种类型脑肿瘤的精准治疗提供了新的思路和策略。

2.7 脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）

SCI是一种严重的CNS创伤，SCI发生后，缺氧会引发内皮细胞功能障碍，破坏血-脊髓屏障，这一屏障一旦被破坏，炎症细胞因子、中性粒细胞及巨噬细胞就会渗入到损伤区域，从而引发继发性损伤。因此，如何有效地修复血-脊髓屏障、抑制炎症反应及促进神经再生，就成为了SCI治疗的关键所在。

研究发现，通过基因工程技术使人脐带MSC分泌表面修饰RGD肽的EXs，稳定性增强对SCI损伤区域新生血管内皮细胞的靶向性，并通过miR-501-5p/MLCK轴靶向稳定血-脊髓屏障，促进SCI后功能恢复[38]。另外，通过基因工程使HEK293T细胞分泌表面含胶原结合域的EXs，并负载miR-21，利用胶原结合域与Ⅰ型胶原蛋白支架的特异性结合，在大鼠SCI模型中，显著提高了在损伤部位的稳定富集和持续释放，通过miR-21的持续释放抑制细胞凋亡，促进神经元存活，减少胶质瘢痕的形成，显著促进SCI大鼠的运动功能恢复[39]。在抗炎和神经保护方面，富集netrin-1的工程化EXs被成功制备，显著减轻了SCI中的炎症和焦亡，并促进了轴突生长[40]。为进一步提高EXs的靶向能力，研究者通过基因工程将由EXs膜蛋白Lamp2b和神经靶向RVG组成的融合蛋白，通过脂质体转染技术，使其产生并分泌表面带有RVG肽的EXs，结果显示，修饰后的EXs对大脑细胞的靶向能力显著高于未修饰的EXs，且其在BBB模型中的穿透能力也显著增强[41]。在促进神经再生方面，研究者通过点击化学将IKVAV肽结合到M2型巨噬细胞来源的EXs表面，制备出纳米制剂MEXI，其在体外和体内均显示出显著的抗炎效果，通过促进M2型巨噬细胞极化和NSCs分化，改善神经再生，显著加速了SCI小鼠的运动功能恢复，表现为更高的BMS评分、更好的肢体协调性和更强的轴突再生能力[17]。

综上所述，通过RGD、RVG等修饰的EXs能增强其靶向性与稳定性，结合miRNA等负载能够有效调控巨噬细胞的极化过程，可靶向修复血管、抑制凋亡，减轻炎症与瘢痕，促进神经再生及运动功能恢复。这些发现为脊髓损伤的治疗提供了全新的思路和方法，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。

3 小结

靶向性修饰的EXs作为近年来的研究热点，显示出不可忽视的作用。EXs被修饰以靶向脑部的病变部位或携带生物活性物质作为转运载体发挥着重要作用。近年来，研究者们通过多种策略对工程化EXs进行靶向性修饰，以增强EXs的组织特异性、改善EXs的药代动力学特性、提高药物递送效率、调节肿瘤微环境等。靶向性修饰的EXs为神经系统疾病的治疗开辟了新的方向。随着生物制剂在临床治疗中的重要性日益凸显，EXs治疗也迎来了快速发展。靶向性修饰的EXs在神经系统疾病的临床前研究中取得了显著进展，越来越多的研究揭示了其治疗机制及增强治疗效果的潜力。在这些研究中不仅证实了在常见的神经系统疾病中经靶向性修饰的EXs可以特异性地穿越BBB后靶向相关病变部位，发挥更佳的治疗作用，而且也为神经系统疾病的治疗提供了一种全新的策略。

尽管靶向性修饰的EXs在神经系统疾病治疗中展现出巨大潜力，但在临床前研究中仍存在亟待解决的问题。靶向性修饰可能对天然EXs的生物学特性产生影响，进而导致其在体内的分布、代谢和免疫原性发生不可预测的变化。例如，某些靶向性修饰可能导致EXs在非靶组织中积累，从而引发潜在的副作用。此外，靶向性修饰EXs的长期稳定性和药物装载效率也是亟待解决的问题。尽管通过优化电穿孔等技术已提高了部分药物的装载效率，但在保持EXs稳定性的同时实现高效装载仍是当前研究的一大难点。这些不足表明，靶向性修饰的EXs在走向临床应用的过程中仍面临诸多挑战，需要进一步优化和验证。因此，未来的研究应聚焦于提高靶向性修饰EXs的靶向性、药物装载效率和安全性，同时深入探索其在体内的作用机制。只有通过这些努力，才能真正推动靶向性修饰EXs在神经系统疾病治疗中的临床应用，为患者带来新的希望。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on targeted modified cell exosomes in Neurological diseases

CHEN Feixiang XU Xiaobing MA Xiaotang

Guangdong Key Laboratory of Age-Related Cardiac and Cerebral Diseases Institute of Neurology,Guangdong Medical University,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Guangdong Province,Zhanjiang 524001,China

[Abstract] Brain diseases,including Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease,stroke,and traumatic brain injury,etc.,have a serious impact on human physical and mental health.Traditional treatment methods face many challenges,such as the difficulty of drugs to penetrate the blood-brain barrier (BBB),insufficient targeting,and large side effects.In recent years,targeted modified exosomes (EXs) have shown great potential as a novel therapeutic strategy.EXs are nanoscale vesicles secreted by cells,which can carry a variety of biologically active molecules,and have good biocompatibility,low immunogenicity,and ability to penetrate the BBB.Through targeted modification,EXs can more effectively deliver drugs to the brain lesion area and improve the therapeutic effect.This article systematically reviews the types of targeted modified EXs and their research and application in nervous system diseases,aiming to improve the understanding of the application of targeted modified EXs in the treatment of Neurological diseases.

[Key words] Neurological diseases;Exosomes;Targeted modification

[中图分类号] R741

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（a）-0150-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.28.27

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82170407）。

[作者简介] 陈飞翔（1999.4-），女，广东医科大学第一临床医学院2023级神经病学专业在读硕士研究生，主要从事神经系统疾病与细胞外囊泡研究工作。

[通讯作者] 马晓瑭（1984.1-），女，博士，研究员，博士生导师，主要从事神经系统疾病及细胞外囊泡的基础和应用基础研究工作。

（收稿日期：2025-07-07）

（修回日期：2025-08-04）