欢迎访问《中国医药导报》编辑部！

黄褐斑是皮肤科常见的后天获得性色素增加性疾病，临床表现为对称分布于面颊、前额等处的黄褐色斑片，好发于中青年女性[1]。该疾病虽无显著主观症状，但由于皮损发生于面部，严重影响患者容貌美观，显著降低患者生活质量[2]。目前西医治疗主要为外用药物、系统药物、光电治疗等，但存在疗效个体差异大、易出现色素异常等局限，因此探索安全有效的治疗方案具有重要的临床意义[3]。黄褐斑病机关键在于脏腑功能失常，气血不能上荣于面，其中瘀血贯穿于疾病的始终，故临床治疗以活血化瘀为主要治则[4]。红花如意丸作为传统藏药验方，是在经典藏药方“二十五味鬼臼丸”基础上化裁而成，具有活血化瘀，理气通络之功[5]。前期田旭东等[6]学者应用该药治疗月经不调伴面部色斑患者显示出良好效果，但其研究存在诊断标准欠规范、缺乏安慰剂对照等局限。基于此，本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计，系统评价红花如意丸治疗黄褐斑的有效性及安全性，旨在为该药物的循证应用提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2023年4月至2024年3月于北京中医药大学东直门医院皮肤科门诊就诊的64例黄褐斑患者，依据随机数字表法，按双盲原则将其分为治疗组（32例）和对照组（32例）。采用不透光密封信封法实施分配隐藏，确保患者、研究者和评估人员对分组情况设盲。治疗组男1例，女31例；年龄29～52岁，平均（40.16±5.95）岁；病程1～26年，平均4.50（5.50）年；Fitzpatrick皮肤分型Ⅲ型11例，Ⅳ型21例。对照组男1例，女31例；年龄25～51岁，平均（40.06±6.17）岁；病程1～21年，平均6.00（7.75）年；Fitzpatrick皮肤分型Ⅲ型8例，Ⅳ型24例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案已获得北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会批准（2022DZMEC-483-02）。

1.2 诊断标准

1.2.1 黄褐斑诊断标准参考《中国临床皮肤病学》[7]和《中国黄褐斑诊疗专家共识（2021版）》[1]，黄褐斑的诊断标准为①皮损特征：面颊、前额及下颌部淡褐色至深褐色斑片，对称分布，通常无炎症表现及鳞屑；②无自觉症状；③病情可有季节性，常夏重冬轻。

1.2.2 中医辨证标准参考《黄褐斑中医治疗专家共识》[8]和《中国黄褐斑诊疗专家共识（2021版）》[1]拟定气滞血瘀证。①主证：面部出现黄褐色斑片。②次证：情绪急躁易怒，胸胁胀痛；女子经前乳房胀痛，月经不调，或月经色暗有血块，或痛经。③舌脉：舌质暗，可伴有瘀斑，苔薄白，脉沉细。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：①符合黄褐斑诊断标准；②中医辨证为气滞血瘀证；③年龄18～60岁，男女不限；④自愿参与并签署知情同意书。排除标准：①合并其他面部色素沉着性疾病如颧部褐青色痣、炎症后色素沉着等；②近1个月内进行过黄褐斑相关治疗（外用、系统药物、光电治疗等）；③妊娠和哺乳期女性；④合并有严重内脏疾病或精神功能障碍；⑤对本试验药物成分过敏；⑥无法按要求进行规避性防晒。

1.4 脱落及剔除标准

脱落标准：①主动要求退出试验；②失访；③研究期间出现严重不良反应。剔除标准：①依从性差，未按治疗方案规律用药；②研究期间使用了其他可能干扰研究结果的治疗。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗药物治疗组用药（红花如意丸）组成：红花、西红花、桃儿七、诃子、藏茜草、肉桂、巴夏嘎、藏木香、芫荽果、降香等25味药材组成，规格：0.2 g/丸，批号：Z20027000，购于甘肃奇正藏药有限公司。对照组用药（安慰剂）组成：淀粉、糊精、食用色素等。由甘肃奇正藏药有限公司完成。两组药物在外包装、制剂规格、形状、颜色等方面保持一致。

1.5.2 治疗方案所有受试者在研究期间均进行严格防晒，遵循在外用防晒霜的基础上进行遮挡性防晒的原则，保持心情舒畅、睡眠充足、作息规律[9]。治疗组和对照组均给予相应药物口服，每次10丸，每日2次，两组均连续治疗8周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效以治疗前后黄褐斑面积和严重指数（melasma area and severity index,MASI）评分减少的百分率作为疗效评估指标。MASI评分减少的百分率=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%。根据MASI评分减少的百分率，临床疗效分为4个等级，即基本治愈（MASI评分减少的百分率≥90%）、显效（60%～89%）、好转（20%～59%）、无效（＜20%）[10]。

1.6.2 MASI评分从3个维度对黄褐斑严重程度进行评估[1]。黄褐斑面积（A）：将面部划分为额部（F）、右面颊（MR）、左面颊（ML）、下颌（C）4个区域并赋予相应权重（30%、30%、30%、10%）；根据色斑占各区域面积的百分比进行1～6分记分（1分为＜10%，2分为10%～29%，3分为＞29%～49%，4分为＞49%～69%，5分为＞69%～89%，6分为＞89%）。颜色深度（D）与颜色均匀性（H）均采用0～4分制评估（无=0，轻微=1，中度=2，明显=3，最大限度=4）。计算公式：各区域得分=区域权重×A×(D+H)，MASI评分=F得分+MR得分+ML得分+C得分。评分为0～48分，分值越低说明黄褐斑越轻[1]。

1.6.3 中医证候评分中医证候评分表由气滞血瘀证黄褐斑患者常见的证候要素组成。证候要素包括情绪急躁易怒，胸胁胀痛，女子经前乳房胀痛，月经不调，或月经色暗有血块，或痛经，每项积分为0～3分；舌质暗记1分，舌质紫暗记2分，舌有瘀斑、瘀点记3分。分值越高表示证候越严重[11]。

1.6.4 黄褐斑生活质量（melasma quality of life，MELAS-QOL）评分该量表主要用于评估黄褐斑患者的生活质量情况，分值为10～70分，分值越大表示对患者的生活质量影响越大[12]。

1.6.5 患者满意度评价患者满意度通过问卷调查进行评估，等级划分为：非常满意、满意、一般、不满意[1]。

1.6.6 安全性评价在每次随访时详细记录所有受试者在治疗期间出现的不良反应，如皮疹、头晕、恶心、腹胀等。

1.7 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ pagenumber_ebook=47,pagenumber_book=42

）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分间距）[M（Q）]表示，组间组内比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2 检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组主动退出试验2例、因依从性差脱落1例，完成29例。对照组主动退出试验1例、因依从性差脱落1例、失访1例，完成29例。治疗组临床疗效优于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后MASI评分比较

治疗后，治疗组MASI评分较治疗前降低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后中医证候评分比较

治疗后，治疗组中医证候评分较治疗前降低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后MELASQOL评分比较

治疗后，治疗组MELASQOL评分较治疗前降低，且治疗组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

2.5 两组满意度比较

治疗组满意度优于对照组（P＜0.05）。见表5。

2.6 两组安全性评价

治疗组和对照组各1例患者出现腹胀。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0，P＞0.05）。此外，在整个研究期间，两组均未报告皮疹、头晕、恶心等其他不良反应。

3 讨论

黄褐斑是皮肤科常见的损容性疾病，进展缓慢，常持续数年，好发于Fitzpatrick皮肤分型为Ⅲ和Ⅳ型的患者[13]。黄褐斑发病机制复杂，目前认为与日光照射、遗传易感性、性激素水平变化等因素相关。此外，黑色素合成增加、炎症反应等也参与黄褐斑的发生；其治疗以药物治疗为主，主要通过抑制酪氨酸酶活性和抗氧化作用抑制黑素合成[1]。

黄褐斑属于中医学“黧黑斑”“面尘”“黑皯”等的范畴，虽发生于面部、发于外，但其根源还是归于内[14]。黄褐斑好发于女性，女子以血为本，以肝为先天。肝主疏泄，主藏血，喜条达而恶抑郁，调畅情志，调达气血。明代《普济方》记载“面尘脱色，是主肝”[15]。若情志不畅，肝气不疏，气机失调，致肝气郁结；气为血之帅，气机不畅，气滞则血行不畅，瘀阻脉络，气血不能上荣于面，出现褐斑，故有“无瘀不成斑”之说[16]。气滞血瘀证为黄褐斑常见的中医证型，治疗当以活血化瘀理气之法。

红花如意丸作为传统藏药复方制剂，方中红花、西红花、桃儿七、肉桂共奏活血化瘀、通经之功；藏茜草、巴夏嘎、藏紫草、矮紫堇、余甘子、沙棘膏、紫草茸等凉血活血；藏木香、沉香、降香、胡椒味辛性温，共奏行气之功，气行则血行，硇砂、火硝增加行散之功；喜马拉雅紫茉莉、枸杞子补益肝肾，光明盐、花蛇肉祛风；诃子主收敛，防止行散太过。以上诸药配伍共行活血化瘀、理气调血、通经疏络之功效[17]。现代药理学研究发现，红花如意丸方中红花、藏红花、肉桂、藏茜草、矮紫堇、余甘子、降香、胡椒、沉香、枸杞子、诃子均具有抗氧化、抗炎的作用[18-28]；其中红花中的黄酮还具有改善皮肤微循环的作用[29]；肉桂精油和肉桂醛具有抗酪氨酸酶活性的作用[20]；降香中的异甘草素可与酪氨酸酶活性部分紧密接触发挥抑制酪氨酸酶的作用，此外，降香还可预防光老化、抗衰老[24]；枸杞子通过调节细胞凋亡发挥抗衰老作用[27]。红花如意丸还可以通过下丘脑-垂体-性腺轴功能调节，降低血清雌二醇含量，改善机体内分泌稳态失衡状态[30]。诸药配伍，通过多途径、多靶点、多机制协同作用，既能抑制酪氨酸酶活性、抗炎、抗氧化，又可改善皮肤微循环、预防光老化、抗衰老、调节内分泌，从而达到淡化色斑的功效。

本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组；治疗后，治疗组MASI、中医证候评分、MELASQOL评分均低于对照组，治疗组患者满意度高于对照组；两组均无严重不良反应发生，各有1例患者因腹胀退出研究，不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示红花如意丸治疗黄褐斑效果较好，能有效减轻黄褐斑患者皮损程度，改善临床症状，提高生活质量，且用药安全性良好。

综上所述，目前黄褐斑的临床治疗仍存在诸多未满足的医疗需求，中医药凭借其“多成分-多靶点-多通路”的整体调节优势，为黄褐斑的防治提供了新思路。本研究开展的随机、双盲、安慰剂对照试验发现，红花如意丸能有效改善黄褐斑皮损，改善临床症状，提高生活质量，且安全性好。本研究存在一定的局限性：样本量偏小、观察周期较短、缺乏长期随访数据，未来可开展大样本量、多中心的临床研究，优化研究方法，改进不足，为红花如意丸的临床应用提供更可靠的科学依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[1]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组，中华医学会皮肤性病学分会白癜风研究中心，中国医师协会皮肤科医师分会色素病工作组.中国黄褐斑诊疗专家共识（2021版）[J].中华皮肤科杂志，2021，54（2）：110-115.

[2]刘娟，张迁，丁洪青，等.活血化瘀方辅助激光治疗气滞血瘀型黄褐斑的效果及对Ⅰ型胶原的影响[J].中国皮肤性病学杂志，2024，38（7）：761-767.

[3]彭鹰，刘毅.黄褐斑发病机制及诊疗研究进展[J].中国美容医学，2020，29（3）：162-166.

[4]瞿幸.中医皮肤性病学[M].北京：中国中医药出版社，2009：241-243.

[5]郭思宇，吴嘉瑞，周唯，等.基于网络药理学的红花如意丸治疗妇科疾病作用机制研究[J].中国医院用药评价与分析，2019，19（3）：257-264.

[6]田旭东，张勇，卢雨蓓，等.红花如意丸治疗月经不调伴面部色斑的疗效观察[J].中国医药，2012，7（3）：375.

[7]赵辨.中国临床皮肤病学[M].2版.南京：江苏凤凰科学技术出版社，2017：1391-1392.

[8]中华中医药学会皮肤科分会，中国医师协会皮肤科医师分会中西医结合专业委员会.黄褐斑中医治疗专家共识[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2019，18（4）：372-374.

[9]中国医师协会皮肤科医师分会皮肤美容事业发展工作委员会.皮肤防晒专家共识（2017）[J].中华皮肤科杂志，2017，50（5）：316-320.

[10]孟晓，王俊慧，颜志芳，等.体视学测量在中药面膜治疗单纯色素型黄褐斑中的疗效评价研究[J].中华皮肤科杂志，2025，58（1）：53-59.

[11]荣光辉，徐侠，彭琛，等.归白祛斑汤结合强脉冲光治疗黄褐斑（肝郁气滞型）观察[J].中华中医药学刊，2024，42（2）：42-45.

[12]任先志，陈雅婷，周燕，等.自拟补肾祛斑汤治疗黄褐斑患者的疗效观察[J].北京中医药，2023，42（6）：611-615.

[13]COHEN P R.Melasma treatment：A novel approach using a topical agent that contains an anti-estrogen and a vascular endothelial growth factor inhibitor [J].Med Hypotheses，2017，101：1-5.

[14]李卉，王娟.中药玫瑰祛斑方联合调Q激光、光子嫩肤治疗黄褐斑44例[J].时珍国医国药，2022，33（9）：2186-2187.

[15]徐平，张慧敏，丁佩军.丹芩消郁合剂联合积雪苷霜软膏治疗肝郁气滞型黄褐斑疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2023，32（10）：1380-1384.

[16]陈媛媛，白彦萍，段行武.基于血络理论的黄褐斑辨识分析[J].北京中医药，2023，42（10）：1104-1107.

[17]肖鸥，阙朝锦.红花如意丸对子宫附件炎所致的慢性疼痛的疗效及部分机制探讨[J].世界中医药，2016，11（7）：1268-1271.

[18]杨宇，黄兴琳，江忠敏，等.中药红花化学成分与药理作用研究新进展[J].中华中医药学刊，2023，41（10）：119-126.

[19]郑优优，陈莹，许琦伟，等.番红花的化学成分及其药理作用研究进展[J].植物生理学报，2024，60（1）：20-34.

[20]高铭哲，李婷，田晨琪，等.肉桂化学成分与药理作用研究进展[J].亚太传统医药，2021，17（11）：201-205.

[21]李海峰，肖凌云，张菊，等.茜草化学成分及其药理作用研究进展[J].中药材，2016，39（6）：1433-1436.

[22]李岳庭，秦民坚，戴轶群，等.藏药矮紫堇的化学成分及药理作用研究进展[J].中国新药杂志，2023，32（21）：2140-2146.

[23]孟达，张雅琼，秦定梅，等.余甘子的酚类成分及药理活性研究进展[J].中成药，2022，44（10）：3269-3274.

[24]何欣，杨云，赵祥升，等.降香化学成分及药理作用研究进展[J].中国现代中药，2022，24（6）：1149-1166.

[25]于岚，郝正一，胡晓璐，等.胡椒的化学成分与药理作用研究进展[J].中国实验方剂学杂志，2020，26（6）：234-242.

[26]来银芳，丁宗妙，华丽萍，等.沉香大健康产品开发进展与展望[J].中草药，2023，54（4）：1342-1352.

[27]赵秋晨，路俊仙，王平，等.枸杞子抗衰老药理作用研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2024，26（11）：177-182.

[28]董婉绒，崔雨，刘恬恬，等.诃子化学成分及药理活性研究进展[J].中成药，2024，46（4）：1237-1245.

[29]白启荣，郭姣洁，吴娇.红花的化学成分及药理作用研究进展[J].新乡医学院学报，2024，41（1）：88-94，100.

[30]尹玲，董先惠.红花如意丸配合穴位埋线治疗月经不调临床疗效观察[J].世界中医药，2015，10（9）：1363-1366.

【作者机构】	北京中医药大学东直门医院皮肤科；三门峡市中心医院皮肤科
【分类号】	R275.9
【基金】	北京中医药大学东直门医院科研课题（HXDZM-202262）。

红花如意丸治疗黄褐斑的临床效果

目录

文内图表