强直性脊柱炎（ankylosing apondylitis，AS）是一种原因不明的炎症性疾病，主要累及中轴和外周关节，常伴关节外表现。AS一般隐匿起病，由于早期症状不典型，常被延误诊断，致残率较高。既往研究揭示可能与AS发生的相关因素，包括遗传背景、免疫反应、微生物感染和内分泌异常等[1]。然而，AS的确切病因仍未明确。

孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一种利用单核苷酸多态性作为工具变量评估暴露因素与临床结局因果关系的分析方法。近年来，MR在AS研究中取得显著进展，本文综述MR方法及其在AS研究中的应用进展，旨在为AS的预防、早期诊断和精准治疗提供研究思路与科学依据。

1 MR概述

1.1 MR研究方法

有效的MR分析需满足3个核心假设[2]。①相关性假设：遗传变异与暴露因素相关；②独立性假设：遗传变异与混杂因素无关；③排他性假设：遗传变异仅通过暴露影响结局，通常这3个假设必须适用于每个遗传变异。标准的MR分析流程包括以下步骤：①明确研究中的暴露-结局因果关系假设；②筛选与暴露因素显著相关的单核苷酸多态性作为工具变量；③评估所选工具变量是否符合3个核心假设；④选择适当的统计方法进行分析，如逆方差加权法；⑤采用敏感性分析（如MR-Egger回归、加权中位数法）评估结果稳健性，并探讨潜在的多效性影响。

1.2 MR与传统研究方法比较

临床研究设计包括观察性研究和实验性研究，观察性研究由于易受到偏倚和混杂因素的干扰，难以得出确切的因果关系结论[3]。随机对照试验是最有效的临床研究方法，通过随机化最大限度地减少混杂[4]。然而，随机对照试验通常面临实施复杂、成本高、周期长等挑战，可能因伦理限制而难以执行。此外，由于其纳入及排除标准较严格，研究结果的外推性可能受到一定限制[5]。

MR的理论基础是孟德尔独立分配律，即在配子形成过程中，等位基因以随机方式分配[6]。单核苷酸多态性在配子形成时即被随机分配，理论上不受后天环境和混杂因素的影响，且基因型先于表型发生，从而有效避免反向因果关系的问题。相较于传统临床试验（如随机对照试验），MR研究通常基于已有的全基因组关联研究汇总数据，具有成本低、效率高、避免伦理顾虑等优势。

2 MR在AS相关研究中的进展

2.1 生活方式

生活方式的改变可能影响AS的发生和发展，运动可改善AS患者的疾病活动度、身体功能和生活质量[7]。Hu等[8]MR研究显示，身体总体活动可降低AS风险，而活动强度与AS无关联。体力劳动是AS发作的潜在诱因。Du等[9]的MR分析显示，职业暴露（如行走/站立、繁重体力劳动）与AS无因果关系。因此，提高身体总体活动水平有助于预防AS的发生。

近年来，饮食结构得到广泛关注。Yuan等[10]基于MR分析发现谷物摄入量与AS发病率不存在因果关系。维生素D是一种具有强大免疫调节功能的类固醇激素，其对AS具有保护作用，且与疾病活动呈负相关[11]。Jiang等[12]研究显示，MR缺乏强有力的证据支持维生素D水平与AS存在因果关系。此外，AS患者高脂血症风险增高。Zhang等[13]研究显示，AS与总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白呈正相关，与既往观察性研究相符。肥胖常被认为是多种炎症性疾病的危险因素，但Zhao等[14]采用MR预测发现，儿童体型对AS的风险无影响。

2.2 生物标志物

2.2.1 肠道菌群 肠道菌群主要功能包括营养加工、免疫系统发育、定植抵抗和刺激其他宿主活动，对维持人体健康和身体的动态平衡非常重要[15]。肠道菌群的失衡可能通过与HLA-B27基因相互作用、增强肠上皮细胞间的通透性、激活免疫系统的发育，并调节免疫介质和影响肠道菌群代谢物等机制促进AS的发展[16]。然而，既往研究主要基于观察和横断面分析，目前尚未清楚肠道菌群与AS是否存在因果关系，进一步探究肠道菌群和AS的因果关系，为AS的预防、诊断和治疗提供新思路。

多项双样本MR研究利用肠道菌群和AS的全基因组关联研究汇总数据，探究两者的因果关系[17-21]。Tang等[17]共纳入211个微生物分类单元，发现9个类群与AS相关，经Bonferroni校正后，Actinobacteria id.419仍被确认为AS的风险因素。相关研究报道，Verrucomicrobia、Defluviitaleaceae、Butyricicoccus、Coprococcus 3、Defluviitaleaceae UCG011等菌属丰度增高与AS风险升高相关[18-20]；拟杆菌科、拟杆菌属、颤螺菌属、瘤胃球菌科UCG002、粪杆菌等则可能具有保护作用。Yang等[21]MR分析未发现拟杆菌属、链球菌属、变形菌门和毛螺菌科与AS存在遗传因果关系。这些相互印证或矛盾的结果为肠道菌群与AS的复杂关联提供重要线索，提示特定菌群可能作为AS干预的潜在靶点，但需更多研究确证其因果性及机制。

2.2.2 免疫AS的发病与免疫系统密切相关，主要是由免疫细胞产生的信号分子-细胞因子的生成改变所介导，这些细胞因子在炎症反应期间介导促炎性细胞因子的聚集和激活。一项针对731种免疫表型的MR研究显示，CD14-CD16+单核细胞和CD33dim HLA DR+CD11b+细胞上HLA-DR表达上调与AS风险降低有关[22]。Hua等[23]确定N6，N6，N6-三甲基赖氨酸水平是CD14-CD16+单核细胞上HLA-DR表达与AS风险关系的唯一介质。Wei等[24]研究显示，水杨酸水平及葡萄糖与N-棕榈酰鞘氨醇的比例是免疫细胞特征与AS的介质。Chen等[25]鉴定出无机焦磷酸酶1是连接免疫系统与AS的枢纽基因。

AS患者体内多种促炎性细胞因子水平升高，如白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-17和肿瘤坏死因子-α，这些细胞因子可驱动炎症反应和骨破坏，从而导致AS中的免疫失调[26]。MR研究显示，循环中肿瘤坏死因子、白细胞介素-7受体、白细胞介素-12β 亚基、白细胞介素-18受体1及白细胞介素-23受体水平升高可增高AS风险，因此，白细胞介素-6受体的抑制剂被证实可降低AS的风险[27-30]。

Pan等[31]研究显示，巨噬细胞集落刺激因子水平升高与AS风险增高呈正相关。相反，高水平肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和β-神经生长因子则与AS风险降低相关。研究显示，皮肤T细胞趋化因子、单核细胞趋化蛋白-3、白细胞端粒长度、高级糖基化终产物特异性受体、趋化因子配体8、免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱa型、免疫球蛋白G Fc段受体Ⅱb型及肿瘤坏死因子受体超家族成员1A水平升高与AS风险升高呈正相关[27-29，32-33]。相反，同种异体移植物炎症因子1和肿瘤坏死因子-α 诱导蛋白6水平升高则与AS风险降低相关[27-29]。靶向促炎性细胞因子的抗炎治疗已成为AS的重要治疗策略。

2.2.3 铁AS患者常表现出异常的铁蓄积，表现为粒细胞和血小板内铁水平升高[34]。Yang等[35]MR研究未发现血清铁蛋白、血清铁、总铁结合力或转铁蛋白饱和度与AS存在因果关系。相反，Wang等[36]利用逆方差加权法分析提示血清铁水平升高与AS风险增高存在正向因果关系。该研究结果未能通过反向因果检验，且存在异质性，可能影响结论的可靠性。基于目前遗传学证据，尚未能确立铁代谢紊乱与AS发病的直接因果关系。然而，AS患者体内存在的铁蓄积现象提示两者在病理生理层面可能存在关联。这种关联的具体机制及其临床意义，仍需未来研究进一步阐明。

2.3 其他疾病

既往观察性研究和流行病学调查揭示AS与其他疾病的关联，后天因素与遗传多态性影响许多疾病的发生。基于此，许多学者将MR应用于AS与其他疾病的关联研究中，以验证既往研究发现的结论是否能在MR中得到确认。

2.3.1 皮肤疾病 银屑病是AS患者常见并发症，约9.3%的AS患者出现银屑病[37]。研究显示，AS患者发生银屑病的风险显著增高，但并未发现银屑病对欧洲血统个体罹患AS具有正向因果效应[38]。约1/3的银屑病患者可发展为银屑病关节炎，MR分析进一步表明AS是银屑病关节炎的一个危险因素[39]。

2.3.2 眼部疾病 眼部受累是AS最常见的关节外表现之一。MR研究显示，AS患者出现葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎和巩膜外层炎的风险增高[40]。Li等[41]研究显示，急性/亚急性虹膜睫状体炎与AS存在因果关系，慢性虹膜睫状体炎与AS无关。Meng等[42]研究显示，AS患者罹患原发性开角型青光眼和原发性闭角型青光眼的风险均升高。对AS患者进行定期系统性眼部疾病筛查，有助于早期发现病变、及时干预，从而最大程度地预防不可逆的视力损害。

2.3.3 炎症性肠病 AS与炎症性肠病通常共同存在，炎症性肠病主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。研究显示，炎症性肠病可增高AS的风险，但未发现AS对炎症性肠病风险存在影响[43]。在遗传层面，Li等[44]确定AS、克罗恩病和溃疡性结肠炎间共享的2个特征基因（S100A12和LILRA5）。对炎症性肠病患者进行定期的脊柱X线筛查，有助于早期识别可能并发AS，从而及时启动干预管理。

2.3.4 恶性肿瘤AS可增高恶性肿瘤的风险，可能由于免疫系统失调所致，AS患者消化系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、男性骨癌、前列腺癌的风险增高[45]。一项大型MR研究显示，AS与淋巴细胞白血病的风险增高有关，但与淋巴瘤、髓系白血病和多发性骨髓瘤无关，与既往观察性研究相反，可能因观察性研究混杂年龄等变量[46]。针对前列腺癌的MR分析未发现显著因果关系，推测可能与AS患者接受更频繁的前列腺癌筛查导致偏倚有关[47]。建议对AS患者进行相关肿瘤的常规监测。

3 小结与展望

本文系统回顾近年来运用MR探讨生活方式因素、生物标志物及多种疾病与AS在遗传层面上因果关联的研究进展，为深入理解AS的病因提供新思路，也为AS的预防及诊治提供依据。

作为一种强大的遗传流行病学工具，MR具有利用公开全基因组关联研究数据成本低、效率高的优势，并能有效规避传统观察性研究中常见的混杂因素和反向因果关系问题。然而，MR方法存在一定局限性：①其有效性取决于所选单核苷酸多态性是否满足3个核心假设，尤其是“排他性限制”假设，违反此假设（如存在水平多效性）可导致偏倚；②弱工具变量偏倚可降低结果的统计效能和准确性；③基于全基因组关联研究汇总数据通常反映的是终生平均暴露效应，难以捕捉暴露在特定生命阶段或动态变化过程中的影响；④MR研究揭示的仅是遗传预测的暴露水平与结局的关联，其具体生物学机制仍需通过实验研究加以验证。

随着高通量测序技术的迅速发展、大型生物数据库的不断扩充，以及统计学方法的持续创新，MR在AS研究中的应用前景愈发广阔。未来研究可整合多组学数据（基因组、表观组、蛋白质组等），构建AS的因果网络模型，识别新的可干预风险因素和生物标志物，为实现AS的精准预防、早期诊断、靶向治疗策略的开发提供关键线索和理论支撑。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Application progress on Mendelian randomization in the study of ankylosing spondylitis

ZHAI Rongjie1 LI Fengyuan1 KANG Wenjiao1 SHEN Haili2

1.The Second Clinical Medical College,Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730030,China;2.Department of Rheumatology and Immunology,the Second Hospital,Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730030,China

[Abstract] Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease that seriously affects health,its etiology is still unclear.Mendelian randomization (MR) study uses genetic variations (single nucleotide polymorphisms) as instrumental variables,disease risks as outcomes,explore potential causal relationship between exposure factors and outcomes.In recent years,MR study on AS has been widely developed,evidence related to etiology of AS in previous observational studies and experimental studies has been explained and supplemented.This article systematically reviews application progress on MR in AS study,focusing on explain causal relationship between lifestyle factors，biomarkers (such as intestinal flora,immune factors)and other diseases(skin diseases,eye diseases,inflammatory bowel disease,malignant tumors,etc.)and AS,so as to provide scientific basis and study direction for optimization of prevention strategies,pathogenesis analysis,and precise prevention and treatment of AS.

[Key words] Mendelian randomization;Ankylosing spondylitis;Instrumental variables;Causal relationship

[中图分类号] R593.23

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（b）-0117-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.29.24

[基金项目] 甘肃省联合科研基金项目（23JRRA1510）；甘肃省卫生健康行业科研项目（GSWSKY2024-01）；甘肃省兰州市科技计划项目（2024-3-77）。

[作者简介] 翟蓉洁（1996.11-），女，兰州大学第二临床医学院2022级内科学专业在读硕士研究生；研究方向：风湿免疫学。

[通讯作者] 沈海丽（1972.5-），女，博士，主任医师，博士生导师；研究方向：风湿免疫学。

（收稿日期：2025-07-05）

（修回日期：2025-08-14）