钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）包括达格列净、恩格列净、卡格列净等，是一类新型口服降糖药物。尽管最初作为降糖药物被开发，SGLT2i对2型糖尿病患者的有益作用除控制血糖外，还具有改善代谢、保护心血管和肾脏等功能，通过各种机制共同参与发挥作用[1-3]。该药在临床上的应用日益广泛。然而，由于其独特的降糖机制——通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收使多余的葡萄糖从尿液排出，导致尿糖水平升高，引发猜想：SGLT2i可能导致尿路感染的风险增高[4]。

1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）和SGLT2i

SGLT2是一种高容量低亲和力的钠依赖性葡萄糖转运蛋白，主要表达于肾近曲小管第1和第2节段的上皮细胞管腔膜中，负责重吸收肾小球滤液中90%的葡萄糖[5-6]。SGLT2i可竞争性阻断SGLT2，抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，通过尿液排出体内多余的葡萄糖，从而达到降血糖的目的[7]。

作为新型降糖药物，由于其特异性分布在肾脏，SGLT2i对其他组织或器官无显著影响，且不受胰岛素抵抗的影响，胰岛素抵抗患者也可受益[2]。SGLT2i可减轻体重，改善与代谢综合征相关的各种代谢异常，如血压、血脂和血清尿酸水平等，且在减少心血管事件、延缓肾功能进展等方面表现出显著优势，尤其既往伴心血管事件、慢性肾脏病或心力衰竭的患者[8-11]。以上作用对未合并2型糖尿病的患者同样有效[12]。

尽管SGLT2i的总体安全性已获得研究支持，但有其广泛使用所带来的不良反应报告，包括酮症酸中毒、生殖器感染、尿路感染、尿毒症、急性肾损伤、下肢截肢和骨折等，其中以尿路感染多见[13-14]。尿路感染是目前临床上仅次于呼吸道感染的第二大感染性疾病，具有迁延性、易复发性等特点，日久可致肾功能损害，严重影响患者身心健康，因此不良反应受到一定关注和重视[15-17]。

2 SGLT2i与尿路感染的相关性

2.1 SGLT2i增高尿路感染风险的临床证据

在SGLT2i投入使用初期，美国食品药品监督管理局根据向美国食品药品监督管理局不良事件报告系统报告的有限病例数量发出使用SGLT2i药物的严重尿路感染警告[18]。Yang等[19]使用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库评估SGLT2i与尿路感染的关系，显示在所有年龄和性别成年患者中，卡格列净、达格列净、恩格列净和厄格列净可确定尿路感染的潜在阳性信号。

一项回顾性队列研究显示，在纳入研究的107131例患者中，与二肽基肽酶-4抑制剂（HR=1.57，95%CI：1.39～1.77）、磺酰脲类（HR=1.66，95%CI：1.47～1.89）和噻唑烷二酮类（HR=1.69，95%CI：1.33～2.13）比较，SGLT2i与尿路感染风险显著增高相关[20]。Uitrakul等[21]研究显示，通过比较使用SGLT2i和未使用SGLT2i患者的尿路感染发生率发现，SGLT2i组尿路感染总发病率为33.49%，非SGLT2i组为11.72%，与非SGLT2i治疗患者比较，接受SGLT2i治疗的患者发生尿路感染的风险高（OR=3.71，95%CI：2.60～5.29）。

2.2 SGLT2i可能未增高尿路感染的风险

尽管SGLT2i可能增高尿糖排泄机制理论上的尿路感染风险，但临床研究数据呈现出不一致的结论。

一项基于群体的大型队列研究中，建立5个比较队列：二肽基肽酶-4抑制剂、磺酰脲类、胰高血糖素肽1受体激动剂、噻唑烷二酮类和胰岛素，使用高维倾向评分匹配调整混杂因素，通过随机效应模型对估计值进行荟萃分析，显示与其他降糖药物比较，SGLT2i未增高尿路感染首发及复发风险，与胰岛素比较，使用SGLT2i的患者发生尿路感染风险降低[22]。Li等[23]为了解SGLT2i在2型糖尿病患者中的安全性，共纳入40项队列研究进行荟萃分析，显示SGLT2i的使用与尿路感染（HR=0.99，95%CI：0.89～1.10）风险无关。Dave等[24]研究使用SGLT2i的患者发生严重尿路感染（因尿路感染住院、尿脓毒症和肾盂肾炎）的风险与二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素肽1受体激动剂比较是否增高，显示使用SGLT2i的患者发生严重和非严重尿路感染的风险与使用其他类别药物的患者相似。

综上所述，使用SGLT2i未导致患者发生严重和非严重尿路感染的风险增高。SGLT2i与尿路感染风险是否具有相关性，仍需更多的研究扩展证据。

3 SGLT2i增高尿路感染风险的危险因素

3.1 药物种类

考虑到不同种类SGLT2i的药代动力学和药效学特征存在差异，进一步探究SGLT2i不同药物导致尿路感染风险的差异，不同药物产生尿路感染的风险确实不一致。

Figueiredo等[25]研究显示，使用达格列净后尿路感染风险显著增高1.18倍，与Puckrin等[26]研究报告增加1.33倍相似。Donnan等[27]在纳入105篇文献的荟萃分析显示，SGLT2i类不同亚组发生尿路感染的风险相似，但达格列净除外。另一项纳入109篇文献的荟萃分析显示，达格列净使用者的尿路感染风险显著增高（RR=1.21，95%CI：1.02～1.43），但恩格列净、卡格列净、伊格列净或未上市的SGLT2i未增高[28]。但该结论仅局限于对既往病例的数据分析，目前尚未有专门的机制研究探讨达格列净与尿路感染风险的相关性。

然而，达格列净与恩格列净的尿路感染风险无显著差异。Uitrakul等[21]在一项真实世界下的回顾性队列研究发现，达格列净和恩格列净治疗组的尿路感染发生率无差异（34.00%和33.03%）。这与以往研究表现出的差异主要可能来源于数据收集的差异，多数研究仅使用医院内泌尿实验室结果诊断尿路感染事件，而该研究根据更广泛的标准诊断尿路感染（包括症状、体征、医院内及医院外诊断等）。

Li等[29]荟萃分析首次综合评估9种SGLT2i在2型糖尿病患者中的安全性，共纳入113项随机对照试验，涉及105 293例成年患者，显示与安慰剂比较，瑞格列净（OR=6.45，95%CI：2.18～27.79）和达格列净（OR=1.33，95%CI：1.10～1.62）与尿路感染风险增高相关；相比之下，恩格列净、索格列净、卡格列净、厄格列净、伊格列净和托福利净与安慰剂比较，差异无统计学意义；与达格列净比较，瑞格列净（OR=4.86，95%CI：1.66～20.88）增高尿路感染风险，恩格列净（OR=0.78，95%CI：0.61～0.99）降低尿路感染风险。一项针对3项随机对照试验的荟萃分析显示，瑞格列净与尿路感染无关[30]。这两种相反结果的差异可能由效应大小（RR与OR）引起，且Li等[29]纳入研究中涉及瑞格列净药物的试验很少，因此，对瑞格列净相关的结果应谨慎解释。

尽管SGLT2i通过抑制SGLT2减少肾对葡萄糖和钠的重吸收发挥作用，但不同的抑制剂因分子结构不同，而在机制方面存在差异，由此使药物代谢、不良反应及适应证等方面有所差异。因此，对各种抑制剂是否可增高尿路感染风险这一问题，仍需开展进一步实验探究阐明。

3.2 药物剂量

研究显示，通过与较低剂量（2.5 mg）的达格列净（3.6%）比较，5 mg或10 mg剂量的达格列净与尿路感染风险增高（5.7%和4.3%）相关，但感染通常为轻度或中度，临床上可控[31]。Puckrin等[26]在一项针对86项随机对照试验的荟萃分析中显示，每日10 mg的达格列净与尿路感染的风险显著相关（RR=1.33，95%CI：1.10～1.61），每日5 mg达格列净则与尿路感染风险无关（RR=1.07，95%CI：0.78～1.48），提示SGLT2i未增高严重感染如尿脓毒血症和肾盂肾炎的风险。这种差异可能是来源于该药的内在药理学特性。Donnan等[27]比较SGLT2i和安慰剂、活性对照剂产生尿路感染的风险发现，SGLT2i与尿路感染风险无剂量反应关联，但高剂量达格列净（≥10 mg）与安慰剂（OR=1.30，95%CI：1.09～1.57）和活性对照剂（OR=1.44，95%CI：1.15～1.79）的比较除外。

对该类结果的解释，来自动物模型的数据表明，与其他SGLT2i比较，达格列净对尿糖排泄具有剂量依赖性和更持久的影响，高剂量可能导致更频繁的泌尿生殖系统感染，后续仍需进一步研究阐明这一发现的潜在原因[32]。然而，除达格列净以外，目前随机对照试验证据未明确表示出SGLT2i与尿路感染存在剂量反应关系。

3.3 混杂因素

3.3.1 糖尿病是尿路感染的已知危险因素 糖尿病是尿路感染的一个强大而独立的危险因素[4]。尽管目前SGLT2i在临床诊疗中的应用广泛，但SGLT2i最初是作为降糖药物被开发和使用，糖尿病可增高患者尿路感染的风险。其可能机制如下：①机体高血糖环境为细菌增殖创造良好条件[33]；②高血糖环境改变患者免疫功能，具体包括多形核白细胞功能和黏附、趋化性和吞噬作用[34]；③血糖控制欠佳的患者细菌菌株对尿路上皮细胞的黏附性增强[35]；④糖尿病自主神经病变——糖尿病性膀胱功能病变，为尿路感染的发生创造机会[36]。因此，糖尿病增加患者对细菌、真菌等微生物的易感性，易发生各类感染性疾病。从目前所检索到的文献看来，多数研究观察的是2型糖尿病患者，因此研究中患者的血糖控制情况将不可避免地导致混杂偏倚。

3.3.2 年龄、性别 在寻找SGLT2i增高尿路感染风险的临床证据时发现，尿路感染的发生可能与患者的年龄及性别相关。

针对年龄是否影响SGLT2i使用者发生尿路感染这一问题，自我对照的病例研究显示，按年龄和性别分层分析显示，≥50岁的女性患尿路感染（IRR=1.25，95%CI：1.14～1.37）的风险显著增高，且在按年龄细分的分析中，≥75岁的女性尿路感染风险增幅最大[37]。Edwards等[38]一项评估SGLT2i在老年群体中的安全性和耐受性研究显示，当患者年龄≥75岁时，尿路感染的风险最高。

Lin等[39]一项回顾性队列研究调查SGLT2i相关尿路感染的危险因素，显示年龄≥65岁的女性患者，血糖控制不佳（糖化血红蛋白≥9%）、肾功能较差[肾小球滤过率＜60 ml（min·1.73m2）]、较高的尿白蛋白/肌酐（≥30 mg/g）、糖尿病微血管并发症史和情绪障碍发生首次尿路感染的风险更高。

然而，女性和较高的年龄等是尿路感染的已知危险因素，这些研究所产生的结果未完全排除这些特定因素和潜在的混杂因素，因此，对这一类结果仍需谨慎看待[40]。

4 SGLT2i增高尿路感染风险的可能机制

回顾SGLT2i的降糖机制，该药是通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，使体内多余的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降血糖的目的。该作用机制导致尿液中的葡萄糖水平迅速升高，为尿液中微生物的增殖创造有利条件。相关研究显示，与人体正常尿液比较，含有相当于中度和重度葡萄糖尿水平的尿液样本在6 h后细菌生长显著增多[35]。另一项临床研究显示糖尿与无症状性菌尿的关联，无症状性菌尿的糖尿病患者尿糖水平为352.2 mg/dl，非无症状性菌尿患者尿糖水平为62.4 mg/dl[41]。综上所述，尿液中葡萄糖水平升高与细菌增多呈正相关，这些增多的细菌侵犯尿路后引发尿路感染。

5 小结与展望

尽管美国食品药品监督管理局不良事件报告系统早在2015年发出使用SGLT2i药物的严重尿路感染警告，但后续多数研究结果表明，使用SGLT2i未增高患者尿路感染的风险，仅导致轻度和中度尿路感染，重度尿路感染仅占极小比例。

通过进一步检索发现，基线发病率不一致可能是导致这一矛盾的关键原因之一，老年女性、血糖控制情况可成为其最大因素。以较新的一项队列研究荟萃分析为例，尽管该研究最终结果表明SGLT2i不增高尿路感染风险，但在与二肽基肽酶-4抑制剂对比的亚组分析中，服用SGLT2i的患者发生尿路感染的风险增高6%，主要受到2021年一项韩国研究的影响，该研究纳入对象为65岁以上的老年患者，其中很大一部分是女性（57.5%），而老年女性易患尿路感染[23，42]。2型糖尿病是尿路感染的危险因素，目前绝大多数研究所纳入的研究对象为2型糖尿病患者，不同患者的血糖控制差异可导致尿路感染基线发病率的改变，从而影响研究结果。因此，研究中解释SGLT2i使用与尿路感染风险的关联时，这些潜在的混杂因素很难被避免。不同医院及国家对尿路感染诊断的差异、门诊与住院的差异、样本量的大小、对照组的不同、在SGLT2i使用过程中未寻求医疗护理的尿路感染等，都可能导致研究结果的偏差。

考虑到SGLT2i在控制血糖、减少心血管事件、延缓肾功能进展等方面表现出诸多有益作用，其在临床诊疗中的作用利大于弊，因此对明确适用SGLT2i的患者，医者不必因其可能带来的尿路感染风险而避免使用这类药物。关于SGLT2i是否可在既往有尿路感染病史或复发性尿路感染患者中使用，尚无明确的临床指南予解答。亚太国家关于SGLT2i的专家共识声明表明，复发性尿路感染患者应考虑仅在保持尿路感染无发作1年后才使用SGLT2i[43]。此外，对既往有复杂性尿路感染病史的患者，可考虑给予SGLT2i，但前提是重度尿路感染的潜在危险因素已得到有效解决。关于尿路感染的防治，有大量临床和文献资料为证，中医药治疗尿路感染有极大优势，尤其是慢性或难治性尿路感染，其效果稳定，长期使用无明显毒副作用，且能调整全身情况，改善机体免疫功能，降低复发率。医者在开立SGLT2i时，应指导患者了解尿路感染的症状和体征，嘱咐患者保持适当的会阴部卫生和每日充足的饮水量，以防止泌尿道感染[44]。对糖尿病患者而言，考虑到高血糖环境对尿路感染的影响，控制好患者血糖对尿路感染的预防至关重要。

因此，在做好预防措施的前提下，患者安全正确地使用SGLT2i，不必过度担心药物可能导致尿路感染风险。未来，在排除糖尿病患者血糖控制情况等混杂因素的情况下，探究SGLT2i与尿路感染风险的相关性，可能得到更明确且有说服力的结论。另外，关于SGLT2i不同种类的药物与尿路感染的关联及具体机制，仍有待开展进一步实验研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on correlation between sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor and the risk of urinary tract infection

YAN Ruxue1 HE Yining1 HAN Chao2 ZHOU Yaping1 TANG Ruijie1 HE Weiming1

1.Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine,Jiangsu Province,Nanjing 210000,China;2.Yancheng Dafeng Traditional Chinese Medicine Hospital,Jiangsu Province,Yancheng 224199,China

[Abstract] In recent years,new hypoglycemic drug sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) has been widely used in clinical practice due to its significant advantages of protecting cardiovascular and renal function,improving metabolic abnormalities,etc.,however,its unique hypoglycemic mechanism may lead to an increase in urinary glucose levels,which may increase the risk of urinary tract infections in patients.Urinary tract infection is a common clinical disease of urinary system,its incidence rate is high,is the second largest infectious diseases after respiratory tract infection at present,has characteristics of persistence,and easy recurrence.Urinary tract infection as one of adverse reaction of SGLT2i has attracted much attention,subsequent clinical studies on this issue have found that the use of such drugs does not increase the risk of urinary tract infection in patients.This article reviews research progress on correlation between SGLT2i and the risk of urinary tract infection,and analyzes whether SGLT2i are correlated with increased risk of urinary tract infections from the aspects of drug action mechanism,types,doses,and various confounding factors.SGLT2i is not correlated with the risk of urinary tract infection,it leads to mild to moderate urinary tract infection,severe urinary tract infection accounting for only a very small proportion.In the future,further experimental exploration is needed to investigate correlation and specific mechanisms between different types of SGLT2i and the risk of urinary tract infection.

[Key words] Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor;Urinary tract infection;Hypoglycemic drug

[中图分类号] R695

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（b）-0122-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.29.25

[基金项目] 江苏省妇幼保健协会科研项目（FYX202308）；江苏省研究生实践创新计划项目（SJCX23-0907、SJCX24-1009）。

[作者简介] 严茹雪（1999.11-），女，南京中医药大学第一临床医学院2023级中西医结合临床专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合治疗肾脏病。

[通讯作者] 何伟明（1972.6-），男，博士，主任中医师，博士生导师；研究方向：中医药治疗肾脏病。

（收稿日期：2025-06-24）

（修回日期：2025-08-10）