脓毒症是宿主对感染反应失调造成的器官功能障碍，是免疫系统和病原体共同作用的结果，病情严重时可发生多器官功能障碍综合征和循环衰竭[1-2]。2022年Lancet发表的针对全球195个国家脓毒症发病情况调查显示，全球每年脓毒症患者4 890万，其相关死亡人数超过1 100万，占全球死亡人数的19.7%[3]。一项中国重症监护病房脓毒症流行病学研究显示，重症监护病房中脓毒症发病率为20.6%，90 d死亡率为35.5%[4]。脓毒症已成为重症监护病房非心源性死亡的主要原因[5]。高发病率、高死亡率使脓毒症成为全球卫生事业面对的严峻挑战。世界卫生组织倡议优先加强脓毒症的预防、诊断和治疗，将其列为“全球医疗优先关注的疾病”[6]。

目前针对脓毒症的临床治疗手段仍有限，主要依赖于早期识别、恰当抗生素和支持治疗等传统方法，然而这些方法缺乏针对性，治疗效果欠佳[2，7]。因此，探讨脓毒症发生、发展的分子机制，针对性地寻找治疗药物，对降低死亡率有重要意义。维生素B9 在人体内发挥重要的生理功能，广泛应用于预防和治疗贫血，但其在免疫调节、抗氧化及神经保护等方面的作用，直到近年来才逐渐受到研究者的关注[8-10]。维生素B9与脓毒症的相关性逐渐被发现，维生素B9 在脓毒症引起的免疫失调、氧化应激及神经功能障碍中可能发挥重要作用[8，11]。本文综述维生素B9 在脓毒症中的作用机制，探讨其可能通过调节免疫反应、减少氧化损伤、保护神经功能等方式改善脓毒症患者的临床结局，并展望其在脓毒症治疗中的潜在应用价值，为未来治疗策略提供新靶点。

1 维生素B9

维生素B9 是一种水溶性维生素，首次在20世纪初被发现，广泛参与体内一碳代谢过程，对同型半胱氨酸向蛋氨酸的甲基化至关重要，同时具有抗氧化特性[12]。其主要通过食物摄入，存在于绿叶蔬菜、动物肝脏、豆类等食物中，并通过肠道吸收后储存在肝脏，其在体内的主要功能是作为辅酶参与DNA合成和修复，尤其在细胞分裂和增殖过程中发挥重要作用[13]。维生素B9 对免疫系统、心血管系统及神经系统的健康至关重要，是维持正常细胞功能的必需物质[13-14]。维生素B9 在脓毒症辅助治疗中可能的作用机制见图1。

图1 维生素B9 在脓毒症辅助治疗中可能的作用机制

IL：白细胞介素；Treg：调节性T细胞；NF-κB：核因子κB；TNF：肿瘤坏死因子；SCFA：短链脂肪酸；ROS：活性氧；MPO：髓过氧化物酶。

2 维生素B9 在脓毒症免疫调节中的作用机制与潜力

2.1 免疫耐受调节作用——抑制过度炎症反应

维生素B9 对免疫功能具有重要的调节作用，主要体现在通过调节细胞因子生成控制炎症反应，避免免疫系统的过度激活[9]。尤其是在慢性炎症和自身免疫疾病中，有助于减少由免疫反应引起的组织损伤[15]。研究显示，维生素B9 通过促进白细胞介素-10的合成，发挥抗炎作用，帮助免疫系统维持稳定状态[16]。维生素B9 对调节性T细胞的功能有促进作用，调节性T细胞在抑制免疫系统的过度反应、维护免疫耐受性方面发挥重要作用[17]。维生素B9 通过增强调节性T细胞的增殖与功能，有助于防止免疫系统攻击自身组织，减少自身免疫性疾病的发生[17]。

除前述免疫调节作用外，维生素B9 还通过直接调控炎症信号通路发挥抗炎效应，具体表现为抑制关键促炎介质的释放。研究显示，维生素B9 通过调节NF-κB信号通路，抑制促炎性细胞因子如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α 的生成，进而减轻炎症反应[16，18]。这种抑制NF-κB信号通路介导的炎症反应，在多种慢性炎症性疾病中发挥保护作用[18]。在心血管疾病和糖尿病中，维生素B9 通过减轻血管内皮炎症，有助于改善血管功能[16，19]。

鉴于维生素B9 在调控炎症反应和促进免疫耐受方面的作用，其在脓毒症免疫调节中的潜力日益受到重视。在脓毒症早期，免疫系统的过度激活可引发大量的促炎性细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等释放，导致全身性炎症反应[20]。因此，维生素B9 可能通过调节免疫细胞因子的释放、抑制过度的免疫激活，从而减轻脓毒症引发的炎症风暴。

2.2 肠屏障保护作用——调节菌群与黏膜相关恒定T细胞功能

2.2.1 菌群调节与屏障功能维护 维生素B9 可影响肠道菌群的种类、丰度及其代谢物水平，目前在动物模型中观察到肠屏障功能改善趋势。肠道通常是脓毒症并发多器官功能障碍中最早受累的器官，脓毒症可能通过介导肠-血屏障和肠道通透性的改变等机制破坏肠屏障[21-23]。肠道菌群及其代谢物可与宿主相互作用，不仅影响宿主免疫系统，调节宿主对感染的免疫反应，而且通过完整微生物群产生一定浓度的短链脂肪酸，维持肠屏障的完整性[24]。流行病学研究显示，脓毒症患者存在肠道菌群紊乱、有益菌丰度下调、短链脂肪酸水平降低等现象[25-26]。一项对结肠镜检的正常群体进行膳食问卷调查报告显示，维生素B9 等B族维生素摄入增多与粪杆菌、罗氏杆菌、嗜黏蛋白阿克曼菌、臭杆菌等肠道菌群增多相关，这些细菌能促进短链脂肪酸的合成[27]。中国农业大学对猪仔日粮中添加不同剂量维生素B9 的实验中得出相似结论，但猪仔的肠道菌群结构及代谢特点与人类存在差异，且为健康动物模型，其结果需在脓毒症患者中进一步验证[28]。此外，除通过菌群间接作用外，维生素B9 还可能直接作用于肠道上皮细胞[29]；补充维生素B9 等维生素混合物可上调Bcl-2表达，下调Bax和Caspase-3表达以减少肠道上皮细胞凋亡，维持肠屏障的结构完整性。Gimier等[30]研究显示，克罗恩小鼠的维生素B9 水平与肠道炎症严重程度呈负相关，维生素B9 通过减少侵袭性大肠埃希菌的Ⅰ型鞭毛（Fim H）黏附位点，从而防止其定植。

2.2.2 激活黏膜相关恒定T细胞——增强抗病原免疫维生素B9 在激活肠道固有免疫的重要组分——黏膜相关恒定T细胞中起重要作用[31]。研究显示，维生素B9 的代谢产物能与黏膜相关恒定T细胞受体组织相容性复合物相关蛋白1结合，激活黏膜相关恒定T细胞[32-33]。黏膜相关恒定T细胞能识别由细菌代谢产物产生的小分子物质，对常规CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞无法识别的菌群分子（如糖脂、小分子代谢产物等）产生应答，并通过释放白细胞介素-17、γ 干扰素等细胞因子，参与对抗细菌和病原的免疫反应，从而对肠屏障产生保护作用[17，34]。在脓毒症中，黏膜相关恒定T细胞的功能可能被免疫抑制，维生素B9 的补充能通过激活黏膜相关恒定T细胞，增强其对病原的免疫反应，有助于清除入侵的微生物，保护肠屏障。因此，在脓毒症中，维生素B9 可通过调节肠道菌群（上调有益菌丰度、促进短链脂肪酸产生）及其代谢产物，并可能通过直接抑制上皮细胞凋亡，减少致病菌定植和激活黏膜相关恒定T细胞等多重途径保护肠屏障功能。目前，关于维生素B9 通过黏膜相关恒定T细胞通路调节脓毒症患者免疫功能，在调节脓毒症患者免疫功能方面的临床研究尚不充分，仍需开展更多深入的研究以进一步探索其潜力。

3 维生素B9 的抗氧化作用机制

氧化应激是由于自由基和活性氧的积累，导致细胞和组织损伤，在多种慢性疾病和急性炎症反应中起重要作用，包括心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病及感染等[35]。维生素B9 在抗氧化方面发挥重要作用。其通过参与一碳代谢，维持体内同型半胱氨酸水平的稳定，间接减少氧化应激，还能通过促进细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的生成，提供抗氧化所需的还原力，从而减轻因氧化损伤引起的细胞功能障碍[10]。此外，维生素B9 与多种抗氧化酶的活性密切相关，其能增强细胞内抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性，从而提升细胞清除自由基的能力[36-38]。实验研究显示，活性氧水平有所降低，有效改善氧化应激诱导的细胞损伤，对神经系统和心血管系统具有显著保护作用[16，37-38]。

维生素B9 的代谢主要依赖肾脏清除。研究显示，慢性肾功能不全患者易出现叶酸代谢障碍和高同型半胱氨酸血症，且血药浓度波动较大，因此该类群体补充维生素B9 需谨慎调整剂量并监测安全性[39]。

4 维生素B9 在脓毒症相关神经功能障碍中的保护作用

脓毒症患者常出现神经系统相关并发症，如认知功能障碍和神经病理变化，这些并发症显著影响患者的生活质量和长期预后[40-41]。作为一碳代谢的关键辅助因子，维生素B9 在神经系统的健康中发挥重要作用，其通过参与同型半胱氨酸向蛋氨酸的甲基化反应，不仅调节体内氨基酸代谢，而且在维持神经功能的稳定中起重要作用[8，42-43]。研究显示，维生素B9 缺乏是导致高同型半胱氨酸血症的主要原因之一，高同型半胱氨酸水平与多种神经系统疾病（如脑卒中、认知障碍等）密切相关[8]。

维生素B9 通过降低髓过氧化物酶的活性，保护神经元不受自由基的损害，从而维持血-脑屏障的完整性，在脓毒症大鼠模型中观察到脑组织损伤有所减轻[38]。尤其是在脓毒症等引发全身性炎症反应的疾病中，维生素B9 能缓解由过度免疫反应引发的神经损伤，改善神经系统的功能[44]。补充维生素B9 不仅可降低同型半胱氨酸水平，减少由其引发的神经毒性，而且可通过恢复神经元的正常代谢功能，帮助改善神经损伤引发的认知功能衰退[44]。动物实验显示，长期使用维生素B9 补充剂可能有助于改善预后，但该结论仍需进一步临床研究支持，其在不同群体中的剂量和效果尚未明确[38，45]。

维生素B9 通过参与神经化学反应和调节氧化应激，可在减轻脓毒症相关的认知损害和神经功能障碍中发挥重要作用。尽管目前该领域的临床研究相对较少，部分动物实验（如使用盲肠结扎穿孔法建立的脓毒症大鼠模型）显示，维生素B9 补充可能有助于降低血-脑屏障通透性、缓解氧化应激，并改善部分认知行为指标[46]。然而，应注意该实验所用剂量（如10 mg/kg）显著高于人体推荐摄入量，其作用机制尚未在人体中被充分验证。此外，维生素B9 能通过调节神经元的代谢，减少由脓毒症引起的神经炎症，进而保护神经功能[47]。这些结果主要来自动物实验，仅有一项小规模临床观察性研究显示，脓毒症患者血清叶酸水平与神经功能障碍程度呈负相关，但尚无随机对照试验证实补充维生素B9 的临床效果，其神经保护作用的临床适用性仍需验证[44]。尽管临床证据有限，动物实验的初步发现为探索维生素B9 的神经保护机制提供理论基础，后续研究需聚焦临床转化的关键问题（如剂量、适用群体）。

5 小结与展望

维生素B9 通过免疫调节（抑制过度炎症、促进调节性T细胞功能）、肠屏障保护（调节菌群、激活黏膜相关恒定T细胞）、抗炎、抗氧化（抑制NF-κB信号通路、增强抗氧化酶活性）及神经保护（降低血-脑屏障通透性、减少神经毒性）等多重机制，在脓毒症辅助治疗中显示出潜在价值。然而，现有证据多来自体外或动物实验，其研究设计存在样本量小、个体差异大、剂量显著高于人体日常摄入水平等局限，尚难直接推演至临床应用。尤其在剂量安全窗口、代谢通路、群体差异等方面仍缺乏系统研究。因此，未来研究应重点聚焦：①建立群体适用的剂量模型，探索最小有效剂量和安全剂量上限；②在不同亚群（如老年人、基础神经疾病患者、重症合并营养障碍群体）中进行前瞻性观察；③基于免疫分型、肠道菌群结构等指标开展个体化治疗探索；④设计与常规抗感染治疗联合使用的策略，评估协同效应及副作用风险；⑤推动多中心、随机对照试验，验证其在临床结局（如器官功能恢复率、住院时间、神经评分等）方面的效能。未来研究可围绕“机制精准化+治疗协同化”的思路，结合抗感染治疗、营养支持和肠道微生态干预等常规方案，系统评估维生素B9 的协同效应与群体适用性。通过基础机制探索与临床研究设计双向推进，推动其从实验室研究向临床治疗路径的转化，逐步明确其在脓毒症治疗体系中的定位，同时需关注其可能引发的叶酸过量、掩盖维生素B族缺乏等潜在风险，明确适用范围与禁忌证，以保障其在临床实践中的安全应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Application prospects on vitamin B9 in the adjuvant treatment of sepsis

SHI Hongwei1 SUN Liqun2

1.Department of Emergency Medicine,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210000,China;2.Department of Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Jiangsu Province,Nanjing 210000,China

[Abstract] Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome caused by infection,often accompanied by immune system dysfunction and organ failure,with a high mortality rate.At present,although sepsis is still mainly treated with antibiotics and supportive therapy,effect of these treatment strategies is limited.In recent years,potential of vitamin B9 in the treatment of sepsis has gradually received attention.Vitamin B9 as an important water-soluble vitamin,plays an important role in immune regulation,antioxidant,anti-inflammatory and other aspects.Vitamin B9 has potential protective effects in sepsis related neurological damage and cognitive dysfunction.Although application of vitamin B9 in the treatment of sepsis is still in preliminary research stage,existing evidence mainly comes from animal experiments and in vitro studies.Vitamin B9 has potential value as an immunomodulatory and neuroprotective agent,but its clinical efficacy still needs further verification through high-quality research.Future research should focus on verifying its action mechanism in immune regulation,neuroprotection,and intestinal barrier support,and explore its combined strategies with antibiotics,intestinal nutrition support,and other treatment methods to provide new intervention pathways for comprehensive treatment of sepsis.

[Key words] Vitamin B9;Sepsis;Septic shock;Severe infection;Immune regulation

[中图分类号] R631

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（b）-0127-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.29.26

[基金项目] 江苏省卫生健康委科研项目（M2020045）。

[通讯作者] 孙立群（1972-），女，博士，主任医师，教授，硕士生导师；研究方向：重症患者肠内营养与代谢。

（收稿日期：2025-07-08）

（修回日期：2025-07-31）