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子痫前期是一种具有复杂病因学的妊娠期特异性炎症性疾病，其定义为妊娠20周后出现的收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/ 或舒张压≥90 mmHg，伴或不伴蛋白尿但出现重要器官及系统损伤。目前子痫前期确切的发病机制尚未完全阐明，但多数学者认为子痫前期是一种由多种因素、多种机制、多种通路复杂组合表现出来的综合征疾病[1]。临床治疗子痫前期以控制血压、解除痉挛、终止妊娠为主要治疗原则，尽管药物干预可缓解子痫前期症状，但部分药物存在效果有限和不良反应的问题，可能对母体与胎儿构成双重风险[2-3]。在该背景下，中医药治疗子痫前期具有接纳度高、不良反应小、缓解病症、改善整体的优势[4]。

子痫前期属中医学“子肿”“子晕”等范畴，最早可追溯到东汉张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》，云：“妊娠有水气，身重，小便不利。洒淅恶寒，起即头眩。”证候描述与子痫前期的主要特征（高血压、蛋白尿、水肿）一致。该病主要病机为脾虚、肾虚或气滞，导致水湿痰聚，发为子肿；阴虚阳亢或痰浊上扰，发为子晕[5]。由于子痫前期中医证型较复杂，肝肾阴虚型所占比例较大，因此临床常用滋补肝肾药，佐以具有活血化瘀、镇静安神等功效的药物进行预防和治疗[6]。杜仲作为中国特有的传统药用植物，其临床应用历史可追溯至2000年前的《神农本草经》，在中医理论中被认为具有补肝肾、强筋骨、安胎、降压等功效；杜仲富含多种活性成分，这些成分通过多靶点、多途径的协同作用，在改善血管功能、调节氧化应激和抑制炎症反应等方面展现出独特优势。本文系统梳理杜仲的药效成分及其药代动力学特性，深入剖析杜仲有效成分改善子痫前期的作用机制，以期为子痫前期的防治策略提供坚实的实验依据与临床应用参考。

1 杜仲的主要化学成分及药理作用研究

现代药理学研究显示，从杜仲的叶、皮、种子及花中鉴定出204种化学成分，这些化合物可分为酚类、环烯醚萜类、木脂素类、黄酮类、萜类、甾醇类、杜仲胶、多糖、不饱和脂肪酸、氨基酸及矿物质元素等；黄酮类、木脂素类、环烯醚萜类、酚酸类、甾体类和萜类等化合物是杜仲的主要活性成分[7]。

木脂素类（如松脂醇二葡萄糖苷、松脂醇单葡萄糖苷）是杜仲的主要化学成分，以糖苷形式富集于树皮中，其中松脂醇二葡萄糖苷被《中华人民共和国药典》（2020年版）[8]列为杜仲皮的质量控制指标，具有消肿、抗炎、抗氧化等作用。黄酮类化合物（如槲皮素、山柰酚）主要存在于杜仲叶和花中，具有多种抗炎、抗氧化及心血管调节等活性[9]。杜仲多糖是杜仲中提取的活性多糖，含量丰富，主要存在于杜仲叶中，具有增强免疫力、降血糖、降血压、抗炎、抗氧化等多种作用[10]。环烯醚萜类（如京尼平苷酸、桃叶珊瑚苷）具有抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理活性，主要分布于杜仲皮和叶中，大多化学性质活泼，结构多样，是杜仲活性成分中含量较高的一类化合物[11]。可见，杜仲中所富含的活性成分，通过抗炎、抗氧化、免疫调节、降血压等作用展现出广泛的药理活性，不仅构成杜仲的药用价值基础，而且是其发挥药理作用的关键物质基础，进一步探讨这些主要活性成分的药代动力学性质能帮助深入理解杜仲在体内的作用机制及其临床应用的可行性。

2 杜仲主要活性成分的药代动力学研究

利用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用和高效液相色谱技术，从杜仲皮提取物和大鼠血浆样本中分别鉴定出24和29种成分，其中17种被确认为杜仲皮的化学成分，这些成分包括木酚素类、环烯醚萜类、酚类、黄酮类和萜类化合物[12]。在正常和自发性高血压大鼠模型中，发现非降压成分的药代动力学参数在自发性高血压大鼠与正常大鼠无差异，但降压成分如松脂醇二葡萄糖苷、京尼平苷酸、松脂醇单葡萄糖苷、原儿茶酸和绿原酸的半衰期、达峰时间和血药浓度-时间曲线下面积在自发性高血压大鼠中显著改善，这些活性成分主要分布在胃、小肠、心脏、肝脏和肺部[13]。子痫前期的病理特征之一为高血压，常伴随多器官受累（如肝脏、肾脏、心血管系统等），提示杜仲活性成分具有明确的降压相关作用，且具有“多靶点作用机制”，可能为其改善子痫前期的高血压症状及对受累器官保护提供物质基础，从而改善子痫前期的整体病理状态。Li等[14]研究显示，原儿茶酸、绿原酸、松脂醇二葡萄糖苷和松脂醇单葡萄糖苷在大鼠体内的吸收速度较快，京尼平苷酸的吸收速度最慢，所有分析物的浓度-时间曲线显示单峰，同时这些化合物的吸收几乎不受胃排空时间的影响，且无肠肝循环效应，提示其排泄路径单一、可预测性高、蓄积风险低。这为评估杜仲在子痫前期患者中的剂量、剂型优化及安全性提供依据，有助于判断其在孕期应用的可行性。综上所述，杜仲活性成分的药代动力学特征和靶器官分布为其临床应用奠定基础，未来结合病理机制研究和临床转化，以期推动杜仲及有效成分在改善子痫前期中的精准应用。

3 杜仲及其有效成分改善子痫前期的作用机制

3.1 改善血管内皮功能与降压

高血压是子痫前期的核心病理特征之一，杜仲在调节血压方面的作用已得到证实。Nishibe等[15]研究显示，杜仲叶提取物在啮齿动物和人类中显示出降压效果，但其作用机制存在种属差异；在啮齿动物中，杜仲叶提取物通过激活胰高血糖素样肽-1受体促进心房钠尿肽分泌降低血压；在人类中，其降压作用可能主要依赖于抗炎效应而非心房钠尿肽途径，且杜仲叶提取物可抑制肿瘤坏死因子-α 的表达，从而改善血管内皮功能。研究显示，杜仲提取物对自发性高血压大鼠表现出稳定的降压作用，且不影响心率；杜仲提取物能显著提高血清一氧化氮水平，同时降低内皮素水平，这种双重作用可促进血管舒张，降低外周血管阻力，减少回心血量，从而有效降低血压[16]。杜仲及其有效成分在降压的同时不影响心率，且能改善血管内皮功能，相比于部分降压药物具有安全性优势，为子痫前期的防治提供天然药物新思路。

肾素-血管紧张素系统在正常妊娠生理过程及子痫前期的发病机制中起重要作用，其包含2个功能拮抗的轴系：产生血管收缩、炎症、组织损伤的血管紧张素转换酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体轴，以及扩张血管和抗炎作用的血管紧张素转换酶2-血管紧张素1-7-Mas受体轴，子痫前期患者中肾素-血管紧张素系统失衡表现为对循环血管紧张素Ⅱ敏感性增强和血管紧张素1-7-Mas受体轴活性抑制[17]。研究显示，杜仲能通过激活血管紧张素转换酶2-血管紧张素1-7-Mas受体信号通路降低自发性高血压大鼠血压[18]。Luo等[19]通过体外实验测定血压、血浆一氧化氮水平、肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平等，发现杜仲木脂素能升高自发性高血压大鼠血浆一氧化氮水平，降低血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ水平和自发性高血压大鼠血压。提示杜仲及其有效成分可能通过纠正肾素-血管紧张素系统失衡和改善血管内皮功能，成为子痫前期防治的潜在靶点。若能通过进一步研究证实杜仲及其有效成分在子痫前期中的有效性和安全性，其可能作为辅助治疗或预防药物，丰富子痫前期的临床干预手段，尤其在减少妊娠期药物副作用方面具有潜力。

3.2 抗炎与免疫调节

在子痫前期的发病过程中，多种免疫细胞及其分泌的炎症介质共同参与子痫前期的发生和发展，且妊娠期持续性的炎症状态被认为是导致子痫前期患者外周循环、肾小球及脑部微血管广泛内皮功能障碍的关键因素。

活化的T细胞可根据细胞因子环境和激活信号极化为促炎表型（如辅助性T细胞1型或辅助性T细胞17型）或抗炎表型（如调节性T细胞或辅助性T细胞2型），在子痫前期患者中促炎的辅助性T细胞1型和辅助性T细胞17型细胞亚群显著增多，促炎和抗炎T细胞间的不平衡促成子痫前期的发病机制[20-21]。Tang等[22]研究显示，在关节炎大鼠模型中，杜仲环烯醚萜类成分可减轻大鼠关节炎症反应，能显著抑制CD4+T淋巴细胞向辅助性T细胞17型分化，为杜仲改善子痫前期的免疫失衡提供可能途径。

巨噬细胞在妊娠免疫调节中发挥重要作用，正常妊娠中以M2型（抗炎）巨噬细胞为主，子痫前期则表现为M1型（促炎）巨噬细胞的过度活化。这些活化的M1型巨噬细胞分泌大量促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-17），不仅通过减少一氧化氮产生和增加内皮素-1分泌导致内皮功能障碍，而且能促进抗血管生成因子可溶性fms样酪氨酸激酶1的释放[23]。Sun等[24]研究显示，杜仲多糖能显著抑制M1型巨噬细胞极化，促进M2型巨噬细胞积聚，同时下调白细胞介素-6、白细胞介素-18和白细胞介素-1β 等炎症因子的表达。

NF-κB信号通路在子痫前期的炎症反应中起重要作用。在氧化应激状态下，胎盘组织释放的肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1β 可显著激活NF-κB，形成正反馈环路，进一步放大炎症反应，这种持续的炎症状态最终引发血管痉挛和高血压[25]。杜仲的活性成分（如黄酮类和环烯醚萜类）能通过抑制NF-κB、PI3K/Akt、MAPK和JNK信号通路，减少白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-12、白细胞介素-17和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子的释放，从而缓解机体炎症反应[26]。

综上所述，杜仲及其活性成分可通过调节免疫细胞表型，抑制炎症因子及NF-κB、PI3K/Akt、MAPK等信号通路，多靶点改善子痫前期的免疫失衡与炎症状态，为其应用于子痫前期防治提供实验依据。

3.3 抗氧化作用

在子痫前期中，子宫胎盘灌注异常导致的缺氧/再氧合循环、抗氧化系统耗竭等因素共同使氧化应激失衡，这种失衡通过线粒体电子传递链功能紊乱、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和黄嘌呤氧化酶过度激活、内皮型一氧化氮合酶解偶联等途径加剧，由此产生大量活性氧，不仅损害生物大分子功能，而且降低一氧化氮生物利用度，形成“胎盘氧化应激-炎症-内皮功能障碍”的恶性循环[27]。研究显示，杜仲叶提取物主要成分京尼平苷在Dahl盐敏感型大鼠模型中能通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表达、增强内皮型一氧化氮合酶的活性及提高一氧化氮的生物利用度，降低血压，从而改善肾脏血流动力学[28]。杜仲皮提取物在体外显示出显著的抗炎和抗氧化活性，能有效抑制中性粒细胞中肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1β 等促炎性细胞因子的分泌，并减少活性氧的产生，其抑制效果与地塞米松相当[29]。

Nrf2信号通路作为细胞抵御氧化应激的关键防御机制，在子痫前期发病过程中发挥重要的保护作用。该通路通过调控下游靶基因血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1的表达，形成多层次的保护机制。Peng等[30]研究显示，杜仲多糖可能通过Nrf2/Keap1信号通路上调氧化应激小鼠中NAD（P）H醌氧化还原酶1和HO-1 mRNA的表达，提高小鼠的抗氧化能力，增强清除自由基的能力，并减少小鼠细胞的损伤。

Wnt/β-catenin信号通路是调控炎症、氧化应激、细胞侵袭、上皮-间质转化等多种生物学过程的重要机制。抑制Wnt/β-catenin信号通路可增加滋养层细胞中活性氧的产生和氧化应激，从而促进子痫前期的发生[31]。Song等[32]研究显示，山柰酚可能通过Wnt/β-catenin信号通路显著降低子痫前期大鼠的收缩压和尿白蛋白水平，同时抑制过度炎症和氧化应激反应。研究显示，杜仲颗粒可降低子痫前期大鼠血压、尿蛋白水平，其通过上调Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达，降低丙二醛水平和可溶性fms样酪氨酸激酶1/胎盘生长因子，从而改善血管内皮功能和子痫前期大鼠的围生期预后[33]。

综上所述，子痫前期中氧化应激是连接胎盘功能异常、炎症反应和内皮损伤的核心环节，杜仲及其活性成分可通过多靶点干预，如调节还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、内皮型一氧化氮合酶等分子，激活Nrf2、Wnt/β-catenin等重要信号通路，从抑制活性氧生成、增强抗氧化能力、改善相关信号通路失衡等方面打破子痫前期的病理恶性循环。未来研究需进一步解析杜仲及其活性成分调控Nrf2、Wnt/β-catenin等信号通路的分子细节，为开发改善子痫前期的中医药提供理论基础，推动从基础研究到临床应用的转化。

3.4 调节血管生成因子

在子痫前期母体血液中存在胎盘功能障碍的循环标志物，如可溶性fms样酪氨酸激酶1、可溶性内皮素。可溶性fms样酪氨酸激酶1是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，能竞争性结合外周血液循环及某些靶器官中的血管内皮生长因子和胎盘生长因子，降低其循环水平，激活黄嘌呤氧化酶产生活性氧，破坏活性氧与抗氧化剂平衡，产生抗血管生成失衡、母体内皮功能障碍和肾小球肾病[34]。可溶性内皮素是一种同源二聚体膜糖蛋白，可与循环中的转化生长因子-β结合，使一氧化氮合酶活化受阻和一氧化氮产生减少，导致内皮功能障碍、血管通透性增加和高血压[35]。可见，可溶性fms样酪氨酸激酶1和可溶性内皮素作为子痫前期胎盘功能障碍的核心标志物，其通过干扰血管生成因子、氧化应激及炎症反应，直接关联子痫前期的内皮损伤和高血压等核心症状，为子痫前期的早期诊断和靶向治疗提供关键靶点。

Shi等[36]研究显示，在子痫前期大鼠模型中，槲皮素可通过特异性结合表皮生长因子受体，抑制铁死亡和炎症反应，从而缓解子痫前期的内皮功能障碍。Li等[37]研究显示，脂多糖诱导的子痫前期孕鼠补充槲皮素可显著降低收缩压，改善子宫胎盘血管生成，降低可溶性fms样酪氨酸激酶1/胎盘生长因子的升高幅度，抑制炎症因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1）的产生，最终改善妊娠结局。研究显示，黄酮类化合物可通过抑制可溶性fms样酪氨酸激酶1促进血管内皮生长因子的表达，从而改善胎盘血管功能[38]。综上所述，杜仲及其活性成分通过调控可溶性fms样酪氨酸激酶1/胎盘生长因子、炎症因子及血管生成相关分子，改善母体血管内皮功能障碍，子宫胎盘血管生成，从而缓解子痫前期的发病进程。

4 小结

子痫前期是妊娠期特有的多系统疾病，其发病机制涉及氧化应激、血管内皮损伤、炎症反应及免疫失衡等多种病理过程。随着现代医学的发展及对杜仲生物活性成分的深入研究，有效成分被证明可通过多种途径发挥改善子痫前期的作用。本文阐述近年来的相关研究，总结出杜仲及其有效成分通过调控肾素-血管紧张素系统、增强内皮型一氧化氮合酶活性及一氧化氮生物利用度，在血管功能调节方面具有效改善内皮功能障碍及降低血压的作用。在抗炎及免疫调节方面，杜仲及其有效成分通过抑制NF-κB、MAPK等炎症信号通路，减少促炎性细胞因子的释放，同时调节T细胞极化和巨噬细胞表型转换，从而改善全身炎症反应。在抗氧化应激方面，杜仲活性成分通过直接清除自由基、激活Nrf2/HO-1信号通路及调节Wnt/βcatenin信号通路，有效减轻氧化损伤，恢复血管生成因子的平衡。可见，杜仲及其有效成分是通过血管保护、抗炎、抗氧化的多维作用机制改善子痫前期。

然而，子痫前期的致病因素较多且发病机制复杂，杜仲活性成分的具体分子靶点、信号通路交互作用及药代动力学特性仍需深入探索。现有研究主要基于动物模型和体外实验，临床随机对照试验样本量有限，且缺乏多中心、大样本量的长期随访数据。基于杜仲多靶点调控的特点，开发新型复方制剂有望成为子痫前期精准治疗的重要突破点，值得临床和科研工作者的持续探索。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	甘肃中医药大学第一临床医学院；甘肃省人民医院产科；甘肃省人民医院生物转化所实验室
【分类号】	R271.4
【基金】	甘肃省自然科学基金项目（24JRRA597）。

杜仲及有效成分改善子痫前期药理作用及机制的研究进展

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