神经退行性疾病（neurodegenerative disease，ND）是一类由于神经元衰退为特征的一类疾病，临床表现包括认知障碍、记忆力下降及运动障碍等，严重损害患者的日常生活能力和生活质量[1]。ND的患病率与年龄呈正相关，复杂的病因与多因素交织，目前学界对其发病机制的认知仍存在空白，临床干预手段局限，现有药物多数仅能缓解症状，无法有效阻断神经元进行性丢失或逆转疾病进程，导致缺乏能有效阻止或逆转疾病进程的根治性疗法。

蛋白组学作为一门强大的系统生物学技术，正逐步成为揭示疾病发生和发展机制、鉴定生物标志物及药物靶点的关键工具。蛋白组学通过高通量、高灵敏度的技术手段，能全面、动态地分析生物体内蛋白质的表达水平、翻译后修饰、相互作用网络等变化，从而在分子水平上揭示疾病状态下的蛋白质动态变化[2]。目前，蛋白质组学在ND研究中展现出巨大潜力。通过对患者和健康对照组的蛋白质组进行比较，研究人员可识别出与疾病相关的特征性蛋白质，从而为早期诊断和治疗提供新生物标志物。蛋白质组学还可帮助揭示ND的发病机制，如通过研究与炎症、氧化应激和细胞凋亡相关的蛋白质变化，深入理解这些疾病的复杂生物学过程。研究显示，特定的蛋白质组变化与ND的临床表现密切相关，为个性化治疗和干预措施的开发提供新思路[3]。

1 蛋白质组学技术概述

蛋白质组学是研究细胞、组织、生物体内所有蛋白质结构和功能的科学，旨在揭示蛋白质在生物过程中的作用及其相互关系。随着技术的发展，蛋白质组学已成为生物医学研究的重要工具，特别是在疾病机制、药物发现和生物标志物的鉴定方面。近年来，随着样本制备、分离技术和质谱分析的进步，蛋白质组学的应用范围不断扩大，涵盖从基础研究到临床应用的多个领域[4]。

1.1 蛋白质组学的主要技术平台

蛋白质组学的主要技术平台包括质谱、二维凝胶电泳、液相色谱等[5]。质谱技术因其高灵敏度和高分辨率而广泛应用于蛋白质的定性和定量分析。特别是基于质谱的蛋白质组学技术，使研究人员能在复杂样本中快速识别和定量大量蛋白质。二维凝胶电泳作为一种经典的分离技术，能有效分离不同分子量和等电点的蛋白质，尽管在高通量分析中逐渐被其他技术取代，但在某些特定应用中仍然发挥重要作用[6]。此外，随着纳米技术的发展，纳米尺度的样本制备和处理技术为单细胞蛋白质组学分析提供新可能性，为理解细胞内的异质性提供重要工具[7]。

1.2 数据分析与生物信息学工具

蛋白质组学产生的数据量庞大，需要强大的数据分析和生物信息学工具处理及解释这些数据。生物信息学在蛋白质组学中的应用主要包括数据预处理、蛋白质鉴定、定量分析及功能注释等步骤[8]。常用的生物信息学工具包括MaxQuant、Proteome Discoverer和OpenMS等，这些工具能高效处理质谱数据，并进行蛋白质的定性和定量分析[9]。此外，随着人工智能和机器学习技术的发展，越来越多的算法被应用于蛋白质组学数据的分析中，以提高数据解读的准确性和效率[10]。生物信息学不仅帮助研究人员从复杂数据中提取有价值的信息，而且为后续的生物学研究提供理论基础，促进蛋白质组学在医学、农业和环境科学等领域的广泛应用[11]。

综上所述，蛋白质组学技术依托质谱等平台革新及生物信息学与人工智能赋能，实现复杂样本中蛋白质的高效鉴定与定量，并推动其从基础研究拓展至临床诊断与药物开发。单细胞蛋白质组学等前沿突破为解析生物异质性提供新视角，多学科融合持续拓展其在疾病机制阐明、生物标志物发现等领域的应用，为生命科学与医学转化注入动力。

2 ND中的蛋白质病理

2.1 蛋白质异常聚集

ND是一组涵盖阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等多种疾病的范畴，尽管具体病理特征各异，但蛋白质异常聚集是其共同的核心病理机制之一[12]。在ND中，蛋白质合成、折叠、修饰与降解等调控机制的紊乱导致错误折叠蛋白形成异常聚集体。阿尔茨海默病作为最常见的ND，以大脑中β 淀粉样蛋白聚集形成的老年斑和过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结为特征[13]。帕金森病中异常蛋白聚集体主要由错误折叠的α 突触核蛋白构成，其在神经元中逐渐积累，导致多巴胺能神经元死亡和运动功能障碍[14]。此外，亨廷顿病的发病与突变亨廷顿蛋白因多聚谷氨酰胺链延长形成的不可溶聚集体累积相关[15]。这些不同ND中特定蛋白质的异常聚集，不仅是疾病诊断的重要标志物，而且为探索跨疾病的共性治疗靶点提供关键线索。

2.2 蛋白质翻译后修饰变化

蛋白质的功能与稳定依赖磷酸化等翻译后修饰；该过程异常可致蛋白功能障碍、异常聚集及神经元损伤。磷酸化作为最常见修饰之一，其失衡与多种ND密切相关[16]。磷酸化失衡与多种ND相关，如阿尔茨海默病中tau蛋白过度磷酸化导致微管失稳[17]。帕金森病中α 突触核蛋白乙酰化降低促进其聚集；亨廷顿病中突变廷顿蛋白异常去乙酰化增强毒性，恢复乙酰化可减轻损伤[18]。亨廷顿病中，突变廷顿蛋白的异常去乙酰化可增强其毒性，加剧神经元损伤，反之，通过调控乙酰转移酶活性恢复其乙酰化水平减轻病理损伤[19]。这些跨疾病的蛋白质翻译后修饰异常，不仅揭示ND病理机制的共性，而且为开发靶向修饰调控的广谱治疗策略提供重要依据。

2.3 蛋白质相互作用网络的变化

在ND中，蛋白质相互作用网络的动态变化是解析疾病机制的关键切入点。疾病进展导致网络显著扰动，表现为关键蛋白互作的异常增强或丧失，引发病理级联反应。阿尔茨海默病中β 淀粉样蛋白异常聚集破坏其与tau的正常互作，诱导tau过度磷酸化，并损害骨架稳定性；β 淀粉样蛋白与突触前膜蛋白的异常互作损伤突触传递[20]。亨廷顿病的核心机制是突变廷顿蛋白干扰转录调控网络，其异常结合SP1、CBP等转录因子，破坏其与靶基因启动子的正常互作，导致神经营养因子表达下调等存活通路受抑[19]。深入解析这些网络变化的共性与特异性，可为开发靶向干预策略提供多维度的分子靶点。

3 蛋白质组学技术在ND中的应用

3.1 蛋白质组学在疾病标志物发现中的应用

蛋白质组学分析患者体液可识别疾病相关特异性蛋白，作为生物标志物并揭示早期变化。阿尔茨海默病中β 淀粉样蛋白、磷酸化tau、神经丝轻链及载脂蛋白E的变化与发病相关，是诊断和监测的关键指标[21]。一项血浆蛋白质组学研究鉴定出19种血浆蛋白组成的标志物组合，可用于阿尔茨海默病临床分型与分期，深化对其病理机制的理解，为治疗靶点开发提供线索[22]。在帕金森病研究中，采用多步蛋白质组分析策略，成功区分帕金森病患者与其他ND患者，对帕金森病与进行性核上性麻痹、多系统萎缩等帕金森叠加综合征的鉴别准确率达98%，凸显蛋白质组学特征在疾病特异性诊断中的优势[23]。在亨廷顿病方面，通过脑脊液蛋白质组分析发现，突变廷顿蛋白的N端片段、脑源性神经营养因子的下调及炎症相关蛋白水平的升高，可作为疾病进展的监测指标[24]。

3.2 蛋白质组学在疾病机制解析中的作用

蛋白质组学是标志物发现和解析ND机制的关键工具，通过分析患者样本蛋白质组，系统识别关键蛋白、网络及通路以揭示分子机制。在阿尔茨海默病中，蛋白质组学研究不仅证实β 淀粉样蛋白和tau蛋白的异常聚集，而且发现突触功能相关蛋白的表达下调与认知衰退程度高度相关，提示突触损伤是阿尔茨海默病早期核心事件[25]。帕金森病的蛋白质组学研究揭示，α 突触核蛋白的异常聚集可引发线粒体功能相关蛋白的表达失调，导致氧化应激通路激活和能量代谢紊乱[26]。在亨廷顿病中，蛋白质组学技术捕捉到突变廷顿蛋白与转录调控相关蛋白的异常相互作用，导致脑源性神经营养因子转录受抑，该发现直接关联到纹状体神经元的选择性退化[27]

3.3 药物靶点鉴定

蛋白质组学通过构建疾病蛋白表达谱、PTM网络和互作图谱，识别潜在药物靶点并阐明其病理机制，支撑ND治疗研发。在帕金森病研究中，蛋白质组学分析发现，LGALS3通过调控小胶质细胞过度激活参与神经炎症反应，抑制LGALS3可减轻α 突触核蛋白诱导的神经毒性[28]。阿尔茨海默病的蛋白质组学研究聚焦于多个关键靶点：β 分泌酶1作为β 淀粉样蛋白生成的限速酶，其活性异常升高在阿尔茨海默病早期即可检测到，蛋白质组学发现其与突触前膜蛋白的异常结合可加剧β 淀粉样蛋白沉积[29]；蛋白质组学揭示TREM2与补体蛋白C1q的互作可增强吞噬功能，成为免疫调节治疗的新靶点[30]。在亨廷顿病中，蛋白质组学通过解析突变亨廷蛋白的互作网络，发现其与HAP1的异常结合可破坏神经元内运输系统，靶向阻断两者相互作用可减轻纹状体神经元损伤[31]。

蛋白质组学通过高通量分析与数据整合，在ND研究中构建“标志物诊断-机制解析-靶点鉴定”链条，识别阿尔茨海默病的β 淀粉样蛋白/tau、帕金森病的α 突触核蛋白变体、亨廷顿病的突变廷顿蛋白片段等关键标志物，提升早期与鉴别诊断精度；揭示共性通路及各病特有机制。该技术深化对ND复杂性的理解，加速基础向临床转化，为诊疗提供核心技术支撑与理论基础。

4 小结与展望

蛋白质组学为ND研究带来突破性进展，通过解析蛋白质表达、修饰及互作，揭示疾病机制，助力生物标志物发现与精准分型，深化病理认知，为个体化医疗奠定基础。但其应用仍面临挑战，尤其在多组学数据整合时存在标准化难、分析方法不一等问题，需开发新算法。蛋白质组学与其他组学整合，能提供更全面视角，揭示复杂机制并发现生物标志物和靶点。近年来，结合蛋白质组学与转录组学的数据，可深入地理解癌症的发生和发展机制，从而为个性化治疗提供依据。此外，随着空间多组学技术的发展，研究者能在组织样本中保留空间信息，从而更好地理解细胞间的相互作用及其在疾病过程中的作用。蛋白质组学的未来方向聚焦于深度整合多组学数据构建调控网络、筛选早期诊断标志物、强化靶点验证与药物研发。技术发展将推动更多功能蛋白识别及新标志物/靶点发现。克服瓶颈并强化协作与临床转化，该领域将深化对ND的理解，在早期诊断和个体化治疗中发挥核心作用，支撑诊疗难题破解。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Application and prospect on proteomics in the study of neurodegenerative diseases

YANG Jiao1 WANG Zhifeng2 HE Pengfen2 HAO Zhihui2 PAN Pan1 WANG Jian2

1.The Second Clinical Medical College,Yunnan University of Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650500,China;2.the First Clinical Medical College,Yunnan University of Chinese Medicine,Yunnan Province,Kunming 650500,China

[Abstract] Neurodegenerative disease (ND)such as Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease,and Huntington’s disease impose a heavy burden on patients and their families.With aggravation of global aging problem,its incidence rate has increased year by year,becoming an important challenge for public health.In recent years,proteomics as a high-throughput biotechnology,has gradually become an important tool for revealing pathological mechanisms of these diseases.By comprehensively analyzing expression,modification,and interaction of fine protein mass spectrometry,proteomics not only provides a new perspective for understanding pathogenesis of ND,but also makes significant progress in discovery of disease biomarkers,analysis of pathological mechanisms,and identification of therapeutic targets.At present,there are still certain challenges in application of proteomics,such as complexity of sample processing,accuracy of data analysis,and clinical translation of biomarkers.This article reviews application progress of proteomics in the study of ND,explores challenges and opportunities faced by proteomics study,and aims to provide new ideas and strategies for further study on ND.

[Key words] Proteomics;Neurodegenerative diseases;Biomarkers;Pathologic mechanisms;Treatment targets

[中图分类号] R741

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（b）-0153-04

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.29.31

[基金项目] 云南省科技厅基础研究专项项目（202201AT 070214、202201AU070176）；云南省科技厅基础研究联合专项项目（202001AZ070001-020、202301AZ070001-016）；云南省针灸推拿防治脑病创新团队开放课题（ZTNB212、ZTNB404）。

[作者简介] 杨娇（2000.10-），女，云南中医药大学第二临床医学院2023级针灸推拿学专业在读硕士研究生；研究方向：针灸治疗神经系统疾病。

[通讯作者] 王健（1986.11-），男，博士，副教授，硕士生导师，主要从事针刺治疗神经系统疾病的临床与基础研究工作。潘攀（1987.9-），男，博士，主要从事针刺治疗神经系统疾病的临床与基础研究工作。

（收稿日期：2025-07-15）

（修回日期：2025-08-12）