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抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-Daspartate receptor，抗NMDAR）脑炎是由抗NMDAR自身抗体介导的自身免疫性脑炎，好发于青年女性和儿童，以精神行为异常、癫痫发作、言语障碍、脑脊液和/或血清中检测到特异性抗NMDAR抗体为主要特征[1-3]。部分抗NMDAR脑炎患者常伴有其他自身免疫异常，但临床上抗NMDAR脑炎合并桥本甲状腺炎较为少见，截至目前，国内外公开文献中鲜见抗NMDAR脑炎合并桥本甲状腺炎的个案报道[4]。桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是一种自身免疫性甲状腺疾病，该病早期临床症状隐匿，或者仅超声显示甲状腺弥漫性病变、甲状腺自身免疫性抗体如甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）水平升高，早中期出现一过性甲状腺功能亢进，后期甲状腺功能减退等[5]。抗NMDAR脑炎与HT均为自身免疫异常介导疾病，共病时因免疫紊乱叠加，使得其诊疗难度明显增加。本文对1例抗NMDAR脑炎合并HT患者的复杂诊疗和转归过程进行系统的回顾性分析，为临床医师对此病的诊治提供参考。

1 病例资料

患者，女，41岁。因“发作性意识障碍、四肢抽搐1 h”，于2021年9月22日就诊并收住于贵州医科大学附属医院神经内科。患者入院10 d前起，出现“入睡困难、借助安眠药入睡1～2 h”的睡眠障碍，外院予“奥氮平、度洛西汀、右佐匹克隆”治疗，治疗效果不佳。入院当日前1 h，患者无明显诱因突发意识丧失，呼之不应，伴四肢抽搐、双眼上翻、牙关紧闭、口吐白沫、面色发青及小便失禁，持续3～5 min后患者意识逐渐恢复，醒后不能回忆整个发病过程，无发热，无心慌、黑曚，无口角歪斜、四肢无力。平素精神压力大，易失眠。否认其他系统疾病史，否认手术外伤史。否认家族类似遗传病史。体格检查：内科查体血压为110/78mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体温、脉搏、呼吸正常；发育正常，营养中等。心、肺、腹查体正常。神经系统专科检查为神清合作，言语清晰流利，无认知功能障碍；双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球活动可，双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，双侧咽反射正常；四肢肌张力适中，腱反射正常。感觉、共济检查正常。双下肢病理征、脑膜刺激征阴性。实验室检查：血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、人类免疫缺陷病毒、梅毒、肿瘤标志物全套均未见明显异常。9月22日甲状腺功能提示TPOAb显著升高（＞600.00 U/ml），促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）2.360 mIU/L、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）3.78 pmol/L、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）17.89 pmol/L、促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）＜0.8 IU/L、TGAb 35.76 U/ml正常。9月23日颅脑CT平扫未见异常，长程视频脑电图正常。期间行颅脑MRI平扫及增强检查，9月28日回报双侧海马区MRS均未见异常强化灶或特征性改变，排除脑出血占位。脑脊液常规和生化、病毒抗体（TORCH）、革兰染色、脑脊液墨汁染色、抗酸染色及脑脊液细菌培养及鉴定均阴性，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）27.93pg/ml↑。9月30日，脑脊液抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG[脑脊液（++），抗体滴度为1∶10（IIFT法），余抗体IgG阴性；血清（++），抗体滴度为1∶32（IIFT法），余抗体IgG阴性]。10月16日，完善检查淋巴细胞亚群CD19+B细胞绝对计数348个/μl、比例26.90%↑。胸部CT示甲状腺密度减低，甲状腺彩超提示甲状腺回声改变、右叶下部稍高回声结节（TI-RADS分类：3类）。诊疗经过：入院后，初步诊断患者为继发性癫痫（精神因素及睡眠剥夺诱发），予静脉泵入丙戊酸钠控制癫痫症状后，继续给予丙戊酸钠每次0.2 g，3次/d，但仍不能排除脑炎可能。请内分泌科会诊后诊断HT，动态监测甲状腺功能，不予特异性治疗。9月28日患者脑脊液检查回报IL-6升高，考虑病毒性脑炎、桥本脑病或自身免疫性脑炎等可能，经验性予阿昔洛韦抗病毒及甲泼尼龙琥珀酸钠0.25 g，1次/d，抗炎治疗，同日患者逐渐出现胡言乱语精神异常。9月30日，抗体结果回报确诊自身免疫性脑炎，故停用阿昔洛韦，加用左乙拉西坦口服片250 mg，2次/d联合抗癫痫。同时，患者精神异常加重，出现行为异常、意识障碍，请精神科会诊考虑抑郁发作、分离性昏厥、器质性精神障碍，予奥氮平5 mg，每晚1次，控制精神症状。10月1日因病情无改善，甲泼尼龙加量至0.5 g冲击治疗，1次/d，5 d后减半，病情无改善。10月4日常规脑电图示低波幅快波脑电图及脑地形图。10月11日至15日，予静脉滴注人免疫球蛋白20 mg进行免疫调节与B细胞耗竭治疗。10月15日再发癫痫，常规脑电图示弥漫性慢波活动，为强化抗癫痫效果，在原有丙戊酸钠、左乙拉西坦基础上，加用奥卡西平形成三联抗癫痫方案，初始剂量从每次0.15 g，2次/d至每次0.3 g，2次/d，效果仍不佳。同时间段，患者逐渐精神障碍加重，出现表情淡漠、反应迟钝、缄默状态、计算力差、尿失禁、精神行为异常（有自残倾向）、夜间不睡、多汗、四肢阵发性肌张力障碍等神经系统症状，奥氮平逐步加强剂量（5 mg，每晚1次至7.5 mg，每晚1次）。10月16日淋巴细胞亚群提示CD19+B细胞比例26.90%↑，绝对计数348个/μl，10月17日经家属同意后予利妥昔单抗500 mg微量泵泵入（按375 mg/m2 体表面积静脉滴注），次日复查CD19+B细胞计数骤降至32个/μl，比例降至5.01%。患者精神症状改善，胡言乱语减少、可部分对答。不良反应：考虑利妥昔单抗治疗有效，拟根据患者病情再决定是否择期再行治疗，但患者在利妥昔单抗输注过程中出现前胸及背部皮疹等过敏反应，予苯海拉明、葡萄糖酸钙等抗过敏治疗后消退；2 d后出现高热（41℃），考虑脓毒血症，停用利妥昔单抗，予抗感染、抗真菌及对症治疗。10月23日及30日患者因高热、癫痫发作转入ICU行高级生命支持治疗，同时重启甲泼尼龙250 mg开始激素冲击治疗，1次/d。当日复查CD19+B细胞计数降至0个/μl，比例降至0.06%。病情转归：抗癫痫治疗中，丙戊酸钠于10月28日改为静脉泵入维持，后逐步过渡为口服制剂，剂量依次调整为每次0.2 g，3次/d增至每次0.4 g，2次/d；左乙拉西坦于10月29日由每次250 mg，2次/d增至每次500 mg，2次/d；奥卡西平自10月15日以0.15 g、2次/d起始，11月18日增至0.3 g、2次/d。11月16日患者转普通病房，患者癫痫发作频率显著降低，意识清醒，对答切题，精神症状稳定（无胡言乱语及明显行为异常），日常生活能力部分恢复，予甲泼尼龙40 mg静脉滴注，1次/d。复查甲状腺功能全项正常（TPOAb降至16.32U/ml）；11月21日甲泼尼龙改为口服28 mg，1次/d。治疗2周后，患者于12月3日出院，医嘱继续口服丙戊酸钠（每次0.4 g，2次/d）、左乙拉西坦（每次500 mg，2次/d）、奥卡西平（每次0.3 g，2次/d）及甲泼尼龙（28 mg、1次/d，半月后减至24 mg、1次/d），计划半月后门诊复查。长期随访显示，1年后逐步减停所有药物；2025年6月电话随访患者未见病情复发，生活正常，无后遗症。

2 讨论

自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的以脑实质病变为主的弥漫性或多发性炎性疾病，以抗NMDAR脑炎最常见[6-7]。抗NMDAR脑炎发病机制由中枢神经系统内抗NMDAR抗体介导，诊断标准为以下6类核心症状至少1项：精神行为异常或认知障碍；语言障碍；癫痫发作；运动障碍或不自主运动；意识水平下降；自主神经功能障碍或中枢性低通气障碍）+脑脊液/血清抗NMDAR抗体检测阳性（血清需复合验证且滴度达标）+排除其他病因[6]。

本例患者前驱症状隐匿，以非特异性睡眠障碍（入睡困难、依赖安眠药）为前驱症状，与发热、上呼吸道症状等抗NMDAR脑炎常见前驱感染不同，入院前期，患者逐步出现精神障碍，发病初期精神行为异常易被归因于“精神因素诱发癫痫”，掩盖脑炎的器质性病因[8]。再加上HT的存在进一步干扰诊断思路。抗NMDAR脑炎的确诊和鉴别诊断根据2022年共识，存在抗神经元表面抗体（如本例抗NMDAR抗体），则确诊为自身免疫性脑炎而非桥本脑病。临床易因甲状腺抗体升高忽视其他特异性抗体检测，常规脑脊液检查多包括脑脊液压力测定、细胞计数、蛋白定量、葡萄糖和氯化物测定、病原学检测（如TORCH病毒抗体全套、革兰染色、墨汁染色、抗酸染色、细菌培养及鉴定等），这些检查对于抗NMDAR脑炎的特异性抗体诊断并不包括在内[9-10]。患者早期的生化和影像检查指标非特异，发病初期脑电图、颅脑MRI无异常，常规脑脊液检查正常，仅IL-6升高，在基层医院抗体检测条件有限时，难以快速指向自身免疫性病因。以上进一步提示，对于前驱症状隐匿性、存在其他免疫共病干扰性、早期指标非特异性的患者，即使无感染史，应尽早排查脑脊液抗体与动态免疫指标监测，避免延误诊断。

本例患者病程较长，症状反复，诊疗过程较复杂，可能原因在于抗NMDAR脑炎免疫病理机制与初始治疗靶点的不匹配相关。抗NMDAR脑炎致病机制为B细胞过度活化导致的抗NMDAR抗体持续产生。而初始治疗中，甲泼尼龙虽然能抑制T细胞及细胞因子发挥作用，对B细胞克隆增殖的抑制有限；人免疫球蛋白可诱导B细胞凋亡或被免疫系统清除，减少抗体生成但作用有限，导致抗体持续损伤神经元[11-12]。Titulaer等[12]的多中心研究也证实，仅40%的重症抗NMDAR脑炎患者对单纯激素联合丙种球蛋白应答，尤其当CD19+B细胞比例＞20%（本例达26.90%）时，一线治疗失败率显著升高。这与临床指南推荐一致，一线治疗（糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换，单用或联用）适用于多数患者，二线药物有利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者，成人建议二者联用[6,13-18]。本例患者经一线免疫治疗数日后仍效果欠佳，遂启动利妥昔单抗治疗，尽管用药时间较短，但精神行为异常逐步改善，CD19+B细胞计数及比例显著下降，提示病情短期得到有效控制。然而，患者伴随出现了皮疹过敏、高热及感染脓毒血症等不良反应，需暂停利妥昔单抗并重启激素冲击治疗。利妥昔单抗作为二线治疗可有效清除B细胞，但其免疫抑制作用可能增加感染风险[6]。该治疗过程提示利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎有很好的疗效，但同时需注意不良反应，早期及时治疗不良反应有利于患者病情转归。

本例患者合并HT，HT是一种以甲状腺组织慢性淋巴细胞浸润和自身抗体产生为特征的自身免疫性疾病[19-20]。本例患者TPOAb＞600 U/ml且甲状腺彩超异常，符合HT诊断，同时脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性，根据2022年中国共识中“抗神经元表面蛋白抗体阳性优先诊断自身免疫性脑炎”原则，排除桥本脑病，确诊为抗NMDAR脑炎合并HT[21]。既往报道，抗NMDAR脑炎患者甲状腺自身抗体阳性率达10%～15%，显著高于普通人群，且33.3%的边缘性脑炎患者可检测到甲状腺自身抗体，提示两者存在密切免疫关联[22]。本例患者抗NMDAR抗体与TPOAb异常同时出现，再次提示这两种自身免疫性疾病跨系统可能存在共病机制[21]。二者共病可能与共同B细胞活化及免疫网络失衡相关，本例患者中CD19+B细胞比例曾高至26.90%，过度活化的B细胞可能为共同克隆，通过抗原表位交叉反应。既往研究发现，肠道耶尔森菌与甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）的蛋白结构相似性可能引发交叉免疫反应，导致抗NMDAR抗体与TPO抗体共现[21,23]。此外，BAFF/APRIL通路的过度激活在两种疾病中均显著升高，通过促进B细胞存活和抗体分泌，形成跨系统免疫失衡[24]。本例患者缺乏甲状腺组织病理及B细胞亚群动态数据，无法明确具体机制，有待进一步研究验证。此外，临床诊断中需严格区分抗NMDAR脑炎与桥本脑炎。根据2022年中国共识，抗神经元表面蛋白抗体阳性者优先诊断自身免疫性脑炎，本例脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性，故排除桥本脑炎。此类病例提示，自身免疫性脑炎诊疗中应常规筛查甲状腺抗体，以助于早期识别共病及优化治疗。本次治疗中利妥昔单抗仅使用一次，无法评估其长期疗效及与其他免疫药物的协同作用。

综上所述，部分抗NMDAR脑炎患者可合并HT等自身免疫性疾病，临床确诊抗NMDAR脑炎后，需常规筛查其他自身免疫指标以排除共病可能。当抗NMDAR脑炎患者合并其他自身免疫性疾病，使用一线免疫治疗如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换效果不佳时，尽早启动二线免疫治疗如利妥昔单抗、环磷酰胺等可能更有利于病情转归。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	贵州医科大学临床医学院；贵州医科大学附属医院神经内科
【分类号】	R741;R581
【基金】	贵州省科技计划项目（课题）（黔科合基础-ZK[2024]一般191）贵州省科技计划项目（黔科合成果LC〔2025〕一般123）。

利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎合并桥本甲状腺炎1例

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