食管癌作为我国消化道高发恶性肿瘤，其术后营养不良发生率高达60%～80%，已成为制约患者康复的关键因素[1]。手术创伤引发的应激性代谢紊乱与中医“脾气虚证”叠加，形成恶性循环。手术耗伤中气，致“胃气伤而谷不得入”（《脾胃论》[2]）；脾气虚则运化失司，气血生化不足，进一步加重营养不良，此即“脾气虚为本、胃气伤为标”的核心病机[3]。

当前临床营养支持以肠内营养混悬液为主，其虽能补充能量，却难以改善肠道菌群失衡及脾胃运化功能，约40%患者仍存在营养吸收障碍[4]。研究显示，肠道菌群紊乱（如阿克曼菌属丰度下降）与术后营养代谢异常密切相关[5]；而PI3K通路及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）介导的合成代谢调控是营养恢复的关键环节[6]。

补中益气汤作为“健脾益气”经典方，其改善营养代谢的作用已被初步证实，但具体机制不明[7]。本研究创新性地构建“食管术后脾气虚证”模型，探索其是否通过调节阿克曼菌属、激活PI3K通路介导IGF-1上调，改善术后营养状态，为中西医结合干预提供新依据。

1 对象与方法

1.1 实验动物

SPF级雄性SD大鼠48只，约6周龄，体重190～210 g，购自北京维通利华实验动物研究中心，饲养于山西中医药大学SPF级屏障环境实验动物中心（温度21～23 ℃、湿度45%～55%，12 h光暗循环）。实验动物生产许可证：SCXK（京）2024-0001，实验动物使用许可证号：SYXK（晋）2020-0006，实验动物合格证号：110324241107102628。本研究经山西中医药大学动物实验伦理委员会审查并批准（AWE202411442）。

1.2 药物及制备

1.2.1 药物 补中益气合剂（批号：201030）购自鲁南厚普制药有限公司；益生菌制剂（批号：Q/GCT0001S-2023）购自国药药材健康科技（珲春）有限公司；短肽型肠内营养混悬液（批号：20230306011）购自纽迪希亚制药（无锡）有限公司。大黄、芒硝购自山西省中医院。

1.2.2 硝黄混合饲料制备 将常规饲料、大黄、芒硝过80目筛，按质量比60∶1∶1制备，60℃烘干至含水量＜8%。

1.3 主要试剂与仪器

IGF-1 ELISA试剂盒（货号：MM-0197R1）、转铁蛋白（transferrin，TRF）ELISA试剂盒（货号：MM-21270R1）均购自江苏酶免实业有限公司；生长激素（growth hormone，GH）ELISA试剂盒（货号：MK9EBS4BZS）购自武汉伊莱瑞特生物有限公司；白蛋白（albumin，Alb）ELISA试剂盒（货号：ab108790）购自上海艾博抗生物科技有限公司；PBS缓冲液（货号：G0002）、苏木精-伊红染液（货号：G1007）均购自武汉赛维尔生物科技有限公司。p-Akt抗体(兔抗大鼠，货号：6444-1-Ig)、p-mTOR抗体（兔抗大鼠，货号：9704-1-Ig）、GSK3β抗体（兔抗大鼠，货号：0183-2-Ig）、GAPDH抗体（货号：20536-1-AP）、HRP标记山羊抗大鼠抗体（货号：A00001-15）均购自武汉三鹰生物技术有限公司。

气体麻醉系统（型号：SAW-1000）购自武汉赛维尔生物科技有限公司；精密电子天平（型号：EL204，精密度0.1 mg）购自梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司。

1.4 实验分组及处理

48只大鼠适应性饲养1周后，分为空白组（8只）和造模组（40只）。空白组自由摄食常规饲料，造模组参照《脾胃论》“苦寒伤中”理论，使用“投喂硝黄混合饲料+力竭游泳”的复合因素造模方法建立脾气虚证模型。力竭游泳标准为大鼠鼻尖沉入水下10 s[8]；造模成功判定标准严格参照《脾虚证中医诊疗专家共识（2023）》[9]。造模成功的40只大鼠按照随机数字表法分为模型组、阳性药组、低剂量组、中剂量组、高剂量组，每组8只。6组大鼠均进行腹部剪毛；次日行食管手术。

根据《药理实验方法学》[10]中人与动物体表面积比值剂量表换算（成人每日推荐服用补中益气汤制剂剂量为15 g），最终确定低、中、高剂量组分别灌胃补中益气汤制剂5.57、11.13、22.26 g/（kg·d），1次/d，持续4周。阳性药组参照《益生菌儿科临床应用循证指南（2023）》[11]灌胃益生菌制剂2×109 CFU/（kg·d），制剂溶于0.5 ml无菌生理盐水，1次/d，持续4周。空白组及模型组灌胃短肽型肠内营养混悬液15 ml/（kg·d），分2次等量给予，持续4周。

1.5 样本处理

各组大鼠禁食24 h后，腹腔注射2%戊巴比妥钠（2 ml/kg）麻醉大鼠，常规消毒后腹主动脉取血，将血液移入无抗凝剂的离心管中，室温静置30 min待血液自然凝固后，4 ℃3 500×g离心15 min，离心半径为9 cm，小心吸取上层血清，分装至EP管中，-80 ℃保存；取血后立即取降结肠近端及食管吻合口近端全层组织，并用生理盐水冲洗，4%多聚甲醛4 ℃灌注固定24 h，-80 ℃保存；大鼠安乐死后30 min内，无菌条件下截取结肠中段内容物，-80 ℃保存。

1.6 观察指标

1.6.1 一般状况观察 观察大鼠自主活动频率、探究行为、竖毛/蜷缩反应、被毛蓬松度、黏膜色泽、肛周洁净度等。每日定时称量体重、进食量及饮水量。

1.6.2 食管吻合口组织愈合情况 组织经固定后，梯度乙醇脱水、二甲苯透明，65 ℃石蜡包埋；切4 μm切片，60℃烘烤2h；脱蜡2次各30min，无水乙醇及95%、85%、75%酒精依次处理5 min，自来水冲洗5 min；苏木精染色5～10 min，冲洗至无色，盐酸酒精分化3 s，弱碱性水溶液返蓝冲洗；伊红染色3 min，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封固，光镜观察食管吻合口组织愈合情况[12-13]。

1.6.3 肠道菌群变化 取结肠内容物0.2 g，提取粪便微生物总DNA，用引物对16S rRNA基因V4区进行PCR扩增。25 μl反应体系中包含Taq Mix 12.5 μl、正反向引物各1 μl、DNA 2 μl、无酶纯水8.5 μl，95 ℃预变性5 min，35个循环（95 ℃30 s、55 ℃30 s、72 ℃30 s），72 ℃延伸10 min[14]。产物纯化后测序，分析菌群丰度及门、属水平分布特征，记录各组肠道菌群变化。

1.6.4 血清GH、Alb、TRF、IGF-1表达水平按照ELISA试剂盒说明书方法检测血清GH、Alb、TRF、IGF-1表达水平。

1.6.5 结肠组织中PI3K、Akt、mTOR、GSK3β mRNA表达取各组大鼠结肠组织100 mg，加1 ml RNAisoPlus研磨，离心、洗涤，DEPC水溶解测纯度。冰上反转录为cDNA，避光配置20 μl反应体系（含SYBRGreenMix 10 μl、cDNA 2 μl、正反向引物各0.4 μl、ddH2O 7.2 μl），37 ℃15 min、85 ℃5 s，-20 ℃保存cDNA。扩增条件：95 ℃预变性5 min，95 ℃变性10 s、60 ℃退火/延伸30 s，循环40次，熔解曲线默认。以β-actin为内参基因，2-ΔΔCt 为分析法。引物由武汉科拜生物科技有限公司合成，引物序列参照GenBank数据库设计，见表1。

表1 引物序列

1.6.6 结肠组织p-Akt、p-mTOR、GSK3β蛋白表达 取结肠组织50 mg，加预冷RIPA裂解液，冰上匀浆后4 ℃12 000×g离心15 min，离心半径为9 cm，取上清液，BCA法定量。等量蛋白经10%SDS-PAGE分离后转PVDF膜，5%脱脂奶粉室温封闭2 h。一抗（1∶1 000）4℃孵育过夜；二抗（1∶5 000）室温孵育1 h。洗膜后显影，凝胶成像系统采集图像，以GAPDH为内参，Image J分析目标蛋白相对表达量[15]。

1.7 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Tukey法；两组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组大鼠一般体征比较

空白组大鼠活动频繁、探究活跃、被毛润泽、黏膜红润、粪便成形、肛周洁净无异常。造模组第3天粪便稀、活动减少；第5天进食减少、体重降低、偶震颤；第7天肛周红肿、体温略降；第10天被毛枯槁、弓背蜷缩、惊跳强、爪甲淡白、舌有齿痕。阳性药组第3天活动略增、被毛改善，第7天粪便成形。低剂量组第5天活动增多、粪便好转，后期蜷缩少；中剂量组第3天活动增多、粪便趋成形，第7天探究活跃、肛周洁净；高剂量组第2天状态近空白组，体重回升。

2.2 各组大鼠进食量与饮水量比较

与空白组比较，模型组进食量与饮水量降低（P＜0.05）。与模型组比较，低、中、高剂量组进食量与饮水量升高（P＜0.05）。与低剂量组比较，中剂量组进食量升高；高剂量组进食量、饮水量均升高（P＜0.05）。见图1。

图1 各组大鼠进食量与饮水量比较（n=8）

与空白组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与低剂量组比较，cP＜0.05。

2.3 各组大鼠食管吻合口组织愈合情况

空白组食管黏膜完整，偶见局灶性炎症，上皮结构清晰，基底细胞排列整齐。模型组上皮异常增生，棘层增厚，伴淋巴细胞聚集、中性粒细胞渗出及黏膜损伤。阳性药组小面积增厚，少量成纤维细胞活化，中等炎症，结构尚清。低剂量组黏膜见局灶性炎症反应；中剂量组成纤维细胞增生伴散在炎症浸润；高剂量组纤维细胞及结缔组织增生，毛细血管增多，结构清晰，切口基本愈合。见图2。

图2 各组大鼠食管上皮组织病理变化（苏木精-伊红染色，400×）

2.4 各组大鼠肠道菌群物种组成丰度比较

与空白组比较，模型组拟杆菌门降低、变形菌门升高；与模型组比较，低、中、高剂量组拟杆菌门升高，变形菌门降低；与低剂量组比较，中、高剂量组拟杆菌门升高，变形菌门降低；与中剂量组比较，高剂量组拟杆菌门升高，变形菌门降低。见图3。

图3 各组大鼠肠道菌群门水平

与空白组比较，模型组乳酸杆菌属、宿主关联乳杆菌属降低；与模型组比较，低、中、高剂量组乳酸杆菌属、宿主关联乳杆菌属、阿克曼菌属升高；与低剂量组比较，中、高剂量组乳酸杆菌属、宿主关联乳杆菌属、阿克曼菌属升高；与中剂量组比较，高剂量组乳酸杆菌属、宿主关联乳杆菌属、阿克曼菌属升高。见图4。

图4 各组大鼠肠道菌群属水平相对丰度

2.5 各组大鼠血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平比较

与空白组比较，模型组血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平降低（P＜0.05）。与模型组比较，低、中、高剂量组血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平升高（P＜0.05）。与低剂量组比较，中剂量组血清GH、IGF-1、Alb水平升高；高剂量组血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平升高（P＜0.05）。与中剂量组比较，高剂量组血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平升高（P＜0.05）。见图5。

图5 各组大鼠血清GH、IGF-1、Alb、TRF水平比较（n=8）

与空白组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与低剂量组比较，cP＜0.05；与中剂量组比较，dP＜0.05。GH：生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子-1；Alb：白蛋白；TRF：转铁蛋白。

2.6 各组大鼠结肠组织PI3K、Akt、mTOR、GSK3β mRNA表达比较

与空白组比较，模型组PI3K、Akt、mTOR mRNA表达降低，GSK3β mRNA表达升高（P＜0.05）。与模型组比较，低、中、高剂量组PI3K、Akt、mTOR mRNA表达升高，GSK3β mRNA表达降低（P＜0.05）。与低剂量组比较，中、高剂量组PI3K、Akt、mTOR mRNA表达升高，GSK3β mRNA表达降低（P＜0.05）；与中剂量组比较，高剂量组Akt、mTOR mRNA表达升高（P＜0.05）。见图6。

图6 各组大鼠结肠组织PI3K、Akt、mTOR、GSK3 mRNA表达比较（n=8）

与空白组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与低剂量组比较，cP＜0.05；与中剂量组比较，dP＜0.05。

2.7 各组大鼠结肠组织p-Akt、p-mTOR、GSK3β 蛋白表达比较

与空白组比较，模型组p-Akt、p-mTOR蛋白表达降低，GSK3β 蛋白表达升高（P＜0.05）。与模型组比较，低、中、高剂量组p-Akt、p-mTOR蛋白表达升高，GSK3β 蛋白表达降低（P＜0.05）。与低剂量组比较，中、高剂量组p-Akt、p-mTOR蛋白表达升高，GSK3β蛋白表达降低（P＜0.05）；与中剂量组比较，高剂量组p-Akt蛋白表达升高（P＜0.05）。见图7。

图7 各组大鼠结肠组织p-Akt、p-mTOR、GSK3β 蛋白表达比较

A：蛋白条带图；B：各组大鼠p-Akt蛋白表达量（n=8）；C：各组大鼠p-mTOR蛋白表达量（n=8）；D：各组大鼠GSK3β 蛋白表达量（n=8）。与空白组比较，aP＜0.05；与模型组比较，bP＜0.05；与低剂量组比较，cP＜0.05；与中剂量比较，dP＜0.05。

3 讨论

《脾胃论》强调“脾主运化，为气血生化之源”，其核心是脾胃通过升清降浊实现水谷精微吸收输布。而现代研究显示，肠道菌群是其重要物质基础，菌群失衡可致“运化失司”，表现为脾气虚证特征[16]。

本研究结果显示，补中益气汤可特异性提升脾气虚大鼠肠道阿克曼菌属丰度，其丰度升高与PI3K通路剂量依赖性激活直接相关。这一“菌群-通路”调控轴恰是“脾主运化”的现代生物学体现。阿克曼菌属改善肠道屏障、促进营养吸收，配合PI3K通路调控合成代谢、促进组织修复，共同实现“脾化精微、气血充盈”效应，印证了“脾旺则食化、气血生”理论。组方成分上，补中益气汤中黄芪多糖促进阿克曼菌属等益生菌增殖、抑制致病菌[17]；白术内酯增强肠道蠕动[18]；党参多糖刺激黏蛋白分泌，为菌群提供定植环境[19]；甘草甜素为菌群供能[20]。多成分协同作用使中、高剂量组菌群多样性优于阳性药组，体现“君臣佐使”配伍效应。分子机制上，中、高剂量组阿克曼菌属升高，伴随结肠PI3K、Akt、mTOR mRNA及p-Akt、p-mTOR蛋白表达升高，血清IGF-1浓度增加，支持了该菌属及其代谢产物介导PI3K通路激活的核心作用。其代谢产物丁酸作为GPR43配体，触发信号级联，促进PI3K p110催化亚基活化[21-23]；活化的PI3K进一步募集并磷酸化Akt[24]。激活的Akt一方面抑制GSK3β，解除合成代谢抑制；另一方面激活mTOR，mTOR驱动IGF-1转录合成，加速蛋白质合成与创伤修复[25]。这一“菌群代谢物-通路-效应分子”级联，清晰阐述了作用机制。

综上所述，本研究从“脾主运化”理论出发，结合菌群-宿主相互作用，证实补中益气汤通过黄芪多糖等成分富集阿克曼菌属，其代谢产物丁酸激活PI3K通路，介导IGF-1含量增加，促进营养恢复，为“脾-肠”轴现代诠释及中医药干预术后营养不良提供实验依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Explore the mechanism of Buzhong Yiqi Decoction via Akkermansia in nutritional recovery of spleen qi deficiency rats after esophageal surgery based on “spleen-intestine” axis

XU Xiaoying1 SHI Qi2 WANG Yonghui3

1.Institute of Traditional Chinese Medicine of Shanxi Province,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China;2.Shanxi Traditional Chinese Medicine Hospital,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China;3.Shanxi University of Chinese Medicine，Shanxi Province,Jinzhong 030619,China

[Abstract] Objective To explore the potential mechanism of action of Buzhong Yiqi Decoction via Akkermansia in nutritional recovery of spleen qi deficiency rats after esophageal surgery based on “spleen-intestine” axis.Methods Forty-eight SPF-grade male SD rats were divided into blank group (8 rats) and model group (40 rats).The model of spleen qi deficiency syndrome was established by referring to the theory of Spleen and Stomach Theory and using the compound factor modeling method of “free consumption of nitroyellow mixed feed+swimming at exhaustion”.Forty rats that were successfully modeled were divided into model group,positive drug group,low-dose group,medium-dose group,and high-dose group according to random number table method,with 8 rats in each group.All rats of six groups underwent abdominal hair trimming,esophageal surgery was performed the next day.Positive drug group gavaged with Probiotics at a dose of 2×109 CFU/(kg·d);low-,medium-,high-dose groups respectively administered gastric Buzhong Yiqi Decoction preparations at doses of 5.57,11.13,22.26 g/(kg·d);blank group and model group were administered 15 ml/(kg·d) of short peptide enteral nutrition suspension by gavage for 4 weeks.The general condition and the healing of esophageal anastomotic tissues of rats were observed;the levels of serum growth hormone(GH),albumin(Alb),transferrin(TRF),and insulin-like growth factor-1(IGF-1)in rats of each group were compared;the mRNA expressions of PI3K,Akt,mTOR,and GSK3β in colon tissues of rats in each group were detected by RT-qPCR;the protein expressions of p-Akt,p-mTOR,and GSK3β in colon tissues of rats in each group were detected by Western blot;and the structure of intestinal flora in rats of each group was analyzed by 16S rRNA high-throughput sequencing technology.Results Compared with blank group,the food intake,water intake,and the levels of serum GH,IGF-1,Alb,and TRF in model group decreased (P＜0.05).Compared with model group,the food intake,water intake,and the levels of serum GH,IGF-1,Alb,and TRF in low-,medium-,and high-dose groups increased(P＜0.05).Compared with blank group,Bacteroidetes phylum decreased,while Proteobacteria phylum increased in model group;compared with model group,Bacteroidetes phylum increased,while Proteobacteria phylum decreased in low-,medium-,and high-dose groups.Compared with blank group,Lactobacillus genus and host-associated Lactobacillus genus in model group decreased;compared with model group,Lactobacillus genus and host-associated Lactobacillus genus,and Akkermansia increased in low-,medium-,and high-dose groups.Compared with blank group,the expressions of PI3K,Akt,and mTOR mRNA and p-Akt and p-mTOR proteins in model group decreased,while the expressions of GSK3β mRNA and protein increased (P＜0.05).Compared with model group,the expressions of PI3K,Akt,and mTOR mRNA and p-Akt and p-mTOR proteins in low-,medium-,and high-dose groups increased,while the expressions of GSK3β mRNA and protein decreased(P＜0.05).The esophageal mucosa in blank group was intact,and focal inflammation was occasionally observed;abnormal epithelial hyperplasia and thickening of the spinous layer occurred in model group;focal inflammatory responses were observed in mucosa of low-dose group;in medium-dose group,there was fibroblast hyperplasia accompanied by scattered inflammatory infiltration;and in high-dose group,the number of capillaries increased,the structure was relatively complete and clear,and the wounds basically healed.Conclusion The nutritional recovery of spleen qi deficiency syndrome rats may be related to the fact that Buzhong Yiqi Decoction specifically activates the PI3K signaling pathway through butyric acid,a metabolic product of Acermansia,mediating an increase in IGF-1 content.

[Key words] Nutritional recovery;Buzhong Yiqi Decoction;PI3K pathway;Insulin-like growth factor-1;Akkermansia;“Spleen-intestine” axis

[中图分类号] R-332

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（c）-0001-08

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.01

[基金项目] 山西省中医药管理局科研课题计划项目（2022ZYYC003）。

[作者简介] 徐晓颖（2000.4-），女，山西省中医药研究院2024级中西医结合临床专业在读硕士研究生，主要从事中西医结合胸外科疾病的临床研究工作。

[通讯作者] 石琦（1985.4-），男，硕士，副主任医师，主要从事心胸外科疾病的临床研究工作。

（收稿日期：2025-06-24）

（修回日期：2025-08-21）