原发性肝癌是常见癌症疾病，其危险因素包括长期饮酒、由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的慢性病毒性肝炎、代谢功能障碍相关的脂肪性肝病及其他疾病[1]。准确区分肝转移瘤和原发性肝癌，对患者治疗和预后至关重要。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有较高的软组织对比度和功能成像能力，是肝脏病变特征描述的首选成像模式[2]。肝脏的弥散加权（diffusion-weighted imaging，DWI）MRI具有重要的临床应用价值，尽管肝脏磁共振弥数加权成像（magnetic resonance diffusion-weighted imaging，MRDWI）具有巨大的肝癌诊断潜力，但其复杂性在于存在大量的技术挑战[3]。因此寻找辅助MRDWI进行诊断的生物标志物具有重要意义。

生长停滞特异性基因6（growth arrest specific gene 6，Gas6）是一种维生素K依赖性分泌蛋白，参与细胞活力、免疫调节、血管完整性等多种生物学过程[4]。研究发现，高水平Gas6与门静脉肿瘤血栓形成的高发生率相关，并且影响患者预后[5]。纤维凝胶蛋白（fibrinogen，FCN）作为补体系统的主要成分，可抑制不同癌症的进展。FCN3通过促进细胞凋亡来抑制肺癌和肝癌的进展[6]。FCN3的表达与肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的生存率有关，恢复FCN3的表达可明显抑制HCC细胞系的增殖、迁移[7]。前人研究已证实Gas6、FCN3在肝细胞癌中差异化表达，因此，本研究分析在Gas6、FCN3辅助下，MRDWI对原发性肝癌的诊断效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据样本量计算公式：N=Z2×[P×（1-P）]）/E2，其中N为样本量，Z为统计值，E为误差值，P为概率。取置信区间为95%，则Z=1.96；E取10%；P取0.5；经计算得N=96，设失访率为10%，故取本研究样本量N为106。

选取2023年5月至2025年5月在首都医科大学附属北京友谊医院诊断的疑似原发性肝癌患者106例，根据病理检测结果分为肝癌组（78例）和良性组（28例）。肝癌组中HCC 64例，胆管型14例；临床分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期46例。良性组中肝硬化12例，肝血管瘤9例，肝囊肿7例。纳入标准：①符合原发性肝癌诊断标准[8]；②进行病理学诊断。排除标准：①临床资料不全；②合并其他肿瘤疾病；③严重心、肺功能障碍；④精神疾病；⑤接受放疗、化疗等。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院医学伦理委员会批准[2013-01-126（号）]，所有研究对象及家属均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集年龄、性别、是否吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病等基线资料。采用全自动生化检测仪检测丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平。

1.2.2 ELISA检测Gas6、FCN3水平 于患者入组检查时采血5 ml，离心取上清液，采用ELISA检测试剂盒检测Gas6（TD711938，武汉百意欣科技有限公司）、FCN3（SY-H01453，上海双赢生物科技有限公司）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）（AF237T，武汉青木生物科技有限公司）水平。

1.2.3 MRDWI检测 采用GE3.0核磁共振成像仪对患者进行MRDWI检查，扫描序列包括T2WI、T1WI等常规轴位。DWI序列扫描采用呼吸触发单次激发回波平面成像：扩散系数b值（0和800 s/mm2）、层间距（1 mm）、扫描层厚（8 mm）、层数（30）、TR/TE（2 800 ms/86 ms）、矩阵尺寸（128×128）。采用双盲法，由2名影像科医师进行图像分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.00统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2 检验。通过Kappa一致性检验分析MRDWI，血清Gas6、FCN3单独及联合与病理检测结果的一致性；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析MRDWI、血清Gas6、FCN3对原发性肝癌的诊断价值，曲线下面积（area under the curve，AUC）比较采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌组与良性组一般资料比较

良性组与肝癌组的年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压病、糖尿病比较，差异无统计学意义（P＞0.05），肝癌组的AFP、ALT及GGT水平高于良性组（P＜0.05）。见表1。

表1 肝癌组与良性组一般资料比较[例（%）]

注AFP：甲胎蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶。

2.2 肝癌组与良性组血清Gas6、FCN3水平比较

肝癌组的血清Gas6水平高于良性组，FCN3水平低于良性组（P＜0.05）。见表2。

表2 肝癌组与良性组血清Gas6、FCN3水平比较（±s）

注Gas6：生长停滞特异性基因6；FCN3：纤维凝胶蛋白3。

2.3 三指标单独与病理检测诊断一致性

经Kappa一致性检验分析，MRDWI，血清Gas6、FCN3与病理检测之间的Kappa值分别为0.644、0.606、0.606（P＜0.05），具有中度一致性。见表3。

表3 三指标单独与病理检测诊断一致性（例）

注MRDWI：磁共振成像扩散加权；Gas6：生长停滞特异性基因6；FCN3：纤维凝胶蛋白3。

2.4 MRDWI、血清Gas6、FCN3联合与病理检测诊断 一致性

经Kappa一致性检验分析，MRDWI、血清Gas6、FCN3联合与病理检测之间的Kappa值分别为0.806（P＜0.05），具有高度一致性。见表4。

表4 MRDWI、血清Gas6、FCN3联合与病理检测诊断一致性（例）

注Gas6：生长停滞特异性基因6；FCN3：纤维凝胶蛋白3。

2.5 MRDWI，AFP，血清Gas6、FCN3诊断肝癌的ROC曲线分析

经ROC曲线分析，MRDWI，血清Gas6、FCN3联合诊断原发性肝癌的AUC为0.980，高于MRDWI（Z=3.348，P=0.001）、Gas6（Z=2.907，P=0.004）、FCN3（Z=3.374，P=0.001）单独诊断，并且也高于AFP（Z=2.364，P=0.018）诊断原发性肝癌的AUC。见表5、图1。

图1 MRDWI，AFP，血清Gas6、FCN3诊断肝癌的ROC曲线

MRDWI：磁共振成像扩散加权；Gas6：生长停滞特异性基因6；FCN3：纤维凝胶蛋白3；AFP：甲胎蛋白。ROC：受试者操作特征。

表5 MRDWI，AFP，血清Gas6、FCN3诊断肝癌的ROC曲线分析

注MRDWI：磁共振成像扩散加权；Gas6：生长停滞特异性基因6；FCN3：纤维凝胶蛋白3；AFP：甲胎蛋白；AUC：曲线下面积。

3 讨论

原发性肝癌主要包括HCC和肝内胆管癌，均为侵袭性恶性肿瘤，预后极差，缺乏有效的治疗方法[9]。临床研究表明，原发性肝癌的早期发病相对隐匿，无明显临床症状，甚至无症状，导致大部分患者就诊时已经发病到中晚期，失去手术治疗的机会。并且原发性肝癌的诊断依赖于病理活检，具有一定有创感染风险[10-11]。MRI可以检测肿瘤组织，能在不产生电离辐射的情况下提供高软组织对比度，用于诊断、监测治疗反应和肿瘤复发或辐射损伤的鉴别，DWI可以表征细胞结构和独特的微结构，评估渗透模式和血管分布，对水分子的布朗运动有很高的灵敏度，可以区分坏死和残留的活肿瘤细胞[12-14]。在本研究106例患者中，经MRDWI诊断的灵敏度和特异度分别为84.62%、85.71%，准确度为84.91%，并且与病理检测的Kappa值为0.644，显示MRDWI对原发性肝癌的诊断价值较高。DWI可以检测生物组织中水分子的运动状态，水分子的运动状态与组织结构、生化性质、细胞内和细胞外体积变化、细胞外空间形态变化密切相关，不仅可以观察组织的形态变化，还可以对组织进行定量分析，实现形态和功能的双重成像，在临床实践中，需将DWI的信号特征与动态增强扫描的强化模式、T1WI/T2WI的信号特点等多模态信息整合分析。因此，将DWI技术引入原发性肝癌的诊断中，或许能够实现对原发性肝癌的准确定性分析[13]。但MRDWI对原发性肝癌仍存在漏诊、误诊情况，因此添加生物标志物以期辅助MRDWI进行诊断尤为重要。

Gas6参与调节细胞增殖、黏附、迁移、排出和凋亡等许多生物过程，与血小板活化、炎症反应和修复/纤维化过程的调节有关[15]。Gas6是Axl的高亲和力配体，Axl的过表达和激活在各种癌症类型中被广泛观察到，并且与癌症发病机制、癌症患者的不良预后、结果和对治疗的抵抗有关[16]。在本研究中，肝癌患者Gas6水平升高，经Kappa一致性检验分析，血清Gas6与病理检测的诊断效能的Kappa值为0.606，具有中度一致性，提示Gas6可能参与原发性肝癌发生、发展，经分析Gas6与其受体Axl结合后，可激活一系列下游信号通路，促进癌细胞存活和增殖，抑制细胞凋亡，此外Gas6/Axl途径通过形成外周皱褶和圆形背侧皱褶来介导肌动蛋白细胞骨架重塑，从而促进细胞迁移和侵袭，从而利于肿瘤细胞的存活和生长，Gas6/Axl信号通路也调节肿瘤微环境影响癌症发展[16-18]。Apostolo等[17]研究发现，在HCC中，Axl参与调节磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B、丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶和肿瘤坏死因子-β 信号通路，促进肿瘤生长和转移。Hedrich等[18]研究也表明，Gas6激活受体酪氨酸激酶Axl在HCC中促进致癌作用，与患者死亡率增加相关。

FCN3还是一种寡聚结构凝集素，在凝集素补体途径中具有重要作用[19]。此外，在卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓性白血病、头颈癌和肺癌患者的组织或血清中，FCN3的表达降低[20]。在本研究中，肝癌患者FCN3水平降低，经Kappa一致性检验分析，血清FCN3与病理检测的诊断效能的Kappa值为0.606，具有中度一致性，提示FCN3与原发性肝癌的发生、发展密切相关，经分析FCN3可以与多种免疫细胞表面的受体结合，调节免疫细胞向肿瘤组织的募集，并且还可能参与调节T细胞的分化和细胞因子分泌，影响适应性免疫反应对肝癌的作用，进而影响肿瘤微环境中的免疫细胞组成和分布。并且FCN3还可能通过影响肝癌细胞内的信号转导通路，调控细胞的增殖和凋亡。Ma等[21]研究发现，FCN3的血清表达水平与丙型肝炎病毒肝硬化进展为HCC相关，是HCC预后的生物标志物。肝癌细胞和HCC组织中FCN3mRNA和蛋白水平表达均显著下调，并且FCN3具有肿瘤抑制因子的功能，FCN3的低表达与预后不良明显相关。Lai等[22]研究也发现，FCN3是与HCC患者肿瘤预后相关的关键基因之一，在HCC中表达失调，并可能被用作一种新的生物标志物。

当MRDWI、血清Gas6、FCN3联合诊断原发性肝癌时，联合诊断的敏感度、特异度优于MRDWI、血清Gas6、FCN3单独诊断，Kappa值分别为0.806，具有高度一致性。提示血清Gas6、FCN3可以辅助增加MRDWI诊断准确性，提高临床诊断价值。李恒等[23]研究也发现，IP-10、GPC3联合MRDWI可明显提高原发性肝癌诊断的灵敏度和准确度。虽然三者单独诊断原发性肝癌的AUC低于AFP诊断，但联合诊断高于AFP，显示三者联合对原发性肝癌诊断具有较高的诊断价值。Gas6与肝癌细胞侵袭转移相关，FCN3参与补体激活与肿瘤微环境调控，而MRDWI反映肿瘤细胞密度，三者联合可从分子病理到影像表型形成互补，在临床MRDWI诊断基础上，添加血清标志物，进一步向医师提供了机体生物信息，使之更加准确地进行判断，以便及时治疗。

综上所述，MRDWI对原发性肝癌具有一定诊断价值，并且与血清Gas6、FCN3联合，诊断效能更高，可能存在潜在临床应用价值，但本研究仍存在样本量小，样本选取中心单一等局限性，仍需进一步开展大样本量、多中心研究予以进一步验证。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Diagnostic value analysis of MR diffusion-weighted imaging combined with serum Gas6 and FCN3 in primary liver cancer

YUAN Xing1 ZHANG Xiaohui1 LIU Peiyao2

1.Department of Radiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China;2.Department of Hematology,Beijing Ludaopei Hematology Hospital,Beijing 101318,China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic value of magnetic resonance diffusion-weighted imaging (MRDWI）combined with serum growth arrest specific gene 6(Gas6）and fibrinogen-3(FCN3）in the diagnosis of primary liver cancer.Methods From May 2023 to May 2025,106 suspected primary liver cancer patients diagnosed in Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University were included and divided into a liver cancer group (78 cases)and a benign group(28 cases) based on pathological examination results.All patients underwent MRDWI examination and serum Gas6 and FCN3 detection,and general clinical data were collected and analyzed.Kappa consistency test was used to analyze the consistency between MRDWI,serum Gas6,FCN3 alone and their combination with pathological examination results.The receiver operating characteristic (ROC）curve was used to analyze the diagnostic value of MRDWI,serum Gas6,and FCN3 for primary liver cancer.Results The liver cancer group had higher serum Gas6,alpha fetoprotein (AFP）,alanine aminotransferase,and gamma-glutamyltransferase,and lower FCN3 than the benign group (P＜0.05）.The Kappa values between MRDWI,serum Gas6,FCN3 alone or their combination with pathological detection were 0.644,0.606,0.606,and 0.806,respectively(P＜0.05）.The area under the curve(AUC)of 0.980 for the combined diagnosis of primary liver-cancer by MRDWI,serum Gas6,and FCN3 was higher than that of MRDWI (Z=3.348,P=0.001）,Gas6 (Z=2.907,P=0.004）,and FCN3 (Z=3.374,P=0.001）alone,and also higher than that of AFP (Z=2.364,P=0.018）AUC for diagnosing primary liver cancer.Conclusion MRDWI has certain diagnostic value for primary liver cancer,and its combination with serum Gas6 and FCN3 has higher diagnostic efficacy.

[Key words] Magnetic resonance diffusion-weighted imaging;Growth arrest specific gene 6;Fibrinogen-3;Primary liver cancer

[中图分类号] R446.1；R735.7

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（c）-0044-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.08

[基金项目] 国家中医药管理局监测统计中心中医药监测统计研究课题（ZFG230188）。

（收稿日期：2025-07-15）

（修回日期：2025-09-04）