DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.20
中图分类号:R272
杨艳, 耿利娜, 薛征
| 【作者机构】 | 上海中医药大学附属市中医医院儿科 |
| 【分 类 号】 | R272 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金面上资助项目(82274576) 国家重点研发计划“中医药现代化”重点专项项目(2024YFC 3505900、2024YFC3505903) 国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目(K231249N) 上海市卫生健康委员会中医药科研项目(2022QN102)。 |
支气管哮喘(简称“哮喘”)是儿童常见的慢性炎症性疾病,临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷。哮喘影响患者全球超3亿人,儿童发病率更高[1-2]。2019年上海对3~7岁儿童的调查发现哮喘总患病率为14.6%,提示中国儿童哮喘的患病率呈上升趋势[3-4]。按照全球哮喘防治创议治疗能一定程度控制症状,尚不能全方位覆盖不同阶段的治疗需求,且停药后复发风险高[5]。实际上,中国哮喘患儿临床控制情况并不理想,尚有大量患儿存在肺功能的持续损害[4]。现代医学认为哮喘发病机制极复杂,涉及遗传、环境、免疫等多个环节,免疫起核心作用[6]。
哮喘归于中医学“哮病”“哮证”“喘病”等范畴。哮喘的发病,内因责之于肺、脾、肾不足,痰饮留伏,外因与感受外邪、接触异物、饮食不慎、情志失调等相关[7]。中医治疗儿童哮喘,通过调整阴阳平衡、气血运行和脏腑功能,不仅能控制症状,而且可通过调理免疫功能,达到预防复发的效果[5]。傅山,字青主,明清时期杰出的医学家、思想家、书法家,其“气生道成”思想蕴含深刻的医学智慧,深入研究“气生道成”思想与儿童哮喘免疫机制及中医药治疗的关联,能为儿童哮喘的治疗提供更坚实的理论基础,丰富儿童哮喘的方法和策略。
“气生道成”思想是在对前人哲学思想的继承与创新中逐渐形成,具有深厚的历史渊源。老子提出“道生一,一生二,二生三,三生万物”的观点,将“道”视为宇宙万物的本原和本体。庄子主张“通天下一气耳”,认为气是构成天地万物的共同物质基础。朱熹以理第一本原、气为第二本原,认为理是先于气而存在的客观精神实体,气则是理的物质载体。傅山身处明清时期,在前人思想基础上,提出“气生道成”的观点。其认为气是存在于宇宙中运行不息且无形可见的极细微物质,是构成宇宙万物的本原。气的自身运动变化,推动宇宙万物的发生和发展变化。道则是气运动变化所遵循的规律,存在于气的运动变化过程中。气是道的物质基础,道不能脱离气而独立存在。
“气生道成”思想与中医有紧密联系。中医认为气是构成和维持人体生命活动的基本物质,如脏腑的功能活动、经络的运行、精的化生和输布等。道体现为生命活动及疾病发生和发展规律。中医“阴阳平衡、相生相克”等规律,即道的体现。气的运动变化须遵循道的规范和指导,只有符合道的要求,气的运动才能有序进行,人体处于平衡状态,身体保持健康。在病因病机上,体现为人体正气和病邪之气的消长互动。正气指精、气、津、血等正面力量,在相对衡定正常范围内保持升降出入的往来流通和对外吸纳排泄的交换代谢,以维护人体各组分的生理功能[8]。邪气被视为破坏平衡的病理因素。疾病的发生是正气与邪气斗争的结果,即人体正气和病邪之气两种气的动态失衡,疾病发生和发展轨迹,即为道。
中医认为,正气失常涵盖量少、行阻、位离3个方面。量少即正气亏虚,因先天禀赋不足,或后天饮食失调、过劳、久病损耗所致,如肺气虚者卫外不固,易反复感冒。行阻指血瘀、痰湿等阻碍正气运行,如痰湿困脾引发腹胀便溏。位离表现为正气无法固守本位,出现上越、下陷或旁逸,像脾气下陷致腹泻。三者常相互影响,正气过少可致行阻或位离,行阻、位离又可加重正气耗损。邪分为原生邪与继生邪。原生邪为直接致病的原始因素,包括外感六淫、疠气及内生七情等,如风寒致感冒。继生邪由病理过程产生,如痰饮、瘀血等病理产物。原生邪可生继生邪,继生邪又诱原生邪入侵,从而可能在单一的原发疾病后,叠加1个或多个疾病。
祖国医学认为哮喘是由外邪触动伏痰,痰随气升,气因痰阻,相互搏结,阻塞气道,宣肃失常,气逆而上,从而出现相关症状[7]。邪气与正气的消长关系决定哮喘病势深浅。发作期以邪实为主,迁延期邪实正虚,缓解期以正虚为主[7]。
小儿“肺常不足,脾常虚”,先天禀赋不足或后天失调,导致正气亏虚,此为正气之量少。肺气虚弱则卫外不固,脾气不足则痰湿内生,破坏气机的正常道,为伏痰形成创造条件。伏痰内蕴于肺,气运行受阻,使肺气宣降失司,此为正气之行阻。当外感六淫、饮食不节或接触过敏原时,邪气乘虚而入,引动伏痰,形成痰气交阻。此时,正气与邪气激烈相争,正气奋起抗邪,但因邪气亢盛,小儿正气本虚,难以迅速驱邪,导致邪胜正衰,痰随气升,气因痰阻,气道狭窄,出现喘息、喉间哮鸣等症状。痰热或寒痰与邪气相互胶结,进一步阻碍气机,加重肺气壅滞,使正气之位离,出现呼吸急促、气机上逆。气的升降出入规律被打破,此为“道”之失序。
发作期大量耗伤正气,使原本“肺常不足、脾常虚、肾常弱”的小儿正气更显亏虚,气的生成与运行功能受损,形成气之量少与行阻。脾虚则清气不升,痰湿内生;肺虚则卫气不固,余邪留恋;肾虚则纳气无权,气短难续。迁延期虽邪气渐衰,但痰浊、余热、外邪等未尽之邪盘踞体内,而正气已虚,无力彻底祛邪,形成虚实夹杂。正气虚弱,无力推动痰瘀等病理产物排出,导致痰浊留恋气道,阻碍气机,此为邪实。肺、脾、肾三脏功能未复,气血津液生成不足,卫外抗邪能力低下,此为正虚。正气与邪气处于相持状态,正气稍有不足,余邪便伺机而动,导致症状反复。气的升降出入规律失衡,此为“道”之受阻。
疾病过程中正气持续耗损,加之小儿特殊的生理特点,使气的生成与运行机制失衡。肺主气,肺气虚弱则卫外功能不足,无力抵御外邪;脾为气血生化之源,脾虚则水谷精微运化失常,气之化生无源,形成气之量少;肾为气之根,肾虚则摄纳无权,气机升降失序,导致气之位离。这种正气亏虚打破人体气运行的道,使机体处于不稳定状态。缓解期邪气虽暂退,但痰浊、瘀血等病理产物仍有残留,形成伏邪。正气虚弱无力驱邪外出,正气与邪气处于相对静止却暗流涌动的状态。此时若正气持续亏虚,无力维持体内平衡,呼吸功能薄弱,伏邪便可能乘虚而发,引发哮喘复发。气的升降出入失衡未被逆转,此为“道”之未复。
哮喘被认为是一种复杂的异质性疾病,不同表型具有不同的病理机制,但免疫机制在各类表型均起核心作用。固有免疫、适应性免疫等在免疫调节机制中发挥作用。
气道上皮作为固有免疫第一道防线,其物理屏障、黏液纤毛清除及免疫调节功能直接参与气道炎症,影响哮喘发生和发展[9]。上皮细胞识别过敏原后激活,并释放警报素细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-25、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素,诱导辅助性T细胞(T helper cell,Th)2细胞因子产生[10]。IL-25可独立启动哮喘患者气道炎症、高反应性及重塑[11-12]。研究显示,靶向IL-25单克隆抗体可降低动物模型气道高反应性[13];孟鲁司特钠联合糖皮质激素治疗中、重度哮喘的机制可能与抑制IL-25表达相关[14]。IL-33水平可预警哮喘和严重程度。哮喘患者抗IL-33抗体水平高于健康者,重度患者血清IL-33水平高于中度患者[15]。敲除IL-33的哮喘小鼠模型气道炎症减轻[16]。哮喘患者胸腺基质淋巴细胞生成素水平升高,且其与病情严重程度呈正相关[17-18]。肺泡巨噬细胞表面胸腺基质淋巴细胞生成素受体表达上调与病程延长、肺功能降低相关[19]。
树突状细胞连接固有免疫和适应性免疫,在免疫应答的诱导、调节及维持中起核心作用[20]。肥大细胞位接触过敏原,与过敏原结合脱颗粒,释放组胺、前列腺素、白三烯等介质,引起支气管收缩、黏液分泌过多,导致喘息、气道水肿等症状[21]。嗜酸性粒细胞是哮喘的主要效应细胞[6]。IL-5介导骨髓中嗜酸性粒细胞成熟,参与其分化、增殖、生存、激活、黏附、外渗和脱颗粒[10]。嗜酸性粒细胞通过脱颗粒释IL-4、IL-5、肿瘤坏死因子-α、趋化因子、半胱氨白三烯,与气道神经周围释放颗粒内容物改变副交感神经和感觉神经紧张度,促进高反应性[22-23]。
Th1和Th2细胞均由初始T细胞(CD4+T淋巴细胞)分化而来,通过分泌不同细胞因子,维持免疫功能的动态平衡。在哮喘中,表现为Th2细胞过度活化、Th1细胞功能受抑的Th2极化状态。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13。IL-4作为Th2型炎症“启动因子”,诱导B淋巴细胞分化产生免疫球蛋白E抗体,免疫球蛋白E与肥大细胞结合使机体致敏,再次接触过敏原时触发肥大细胞脱颗粒,诱发哮喘发作。IL-5是嗜酸性粒细胞“存活与募集因子”,促进其成熟活化,损伤气道上皮。IL-13作用于气道平滑肌、上皮及内皮细胞,引发平滑肌收缩敏感、黏液过度分泌及炎症细胞浸润,形成慢性炎症循环。Th1细胞分泌γ 干扰素、转化生长因子-β 等细胞因子,抑制过度的变态反应,增强气道上皮的抗感染能力。但在非过敏性哮喘中Th2细胞和免疫球蛋白E水平均无相应增高,可见Th1/Th2失衡理论不能完全解释所有哮喘的发病机制[24]。
Th17与调节性T细胞失衡是免疫机制紊乱的重要补充,通过调控免疫平衡,参与慢性炎症及重塑过程。Th17细胞分泌IL-17、IL-22等,参与组织修复。调节性T细胞通过分泌IL-10、转化生长因子-β 维持免疫耐受。正常情况下,调节性T细胞可抑制Th17过度分化,Th17则通过适度炎症信号反馈调节调节性T细胞活性,维持免疫稳态。哮喘中常表现为Th17细胞过度活化、调节性T细胞功能缺陷[25]。调节性T细胞分泌的TGF-β、IL-10可显著抑制哮喘患者气道炎症和气道高反应性,阻断转化生长因子-β 或IL-10可加剧气道炎症和气道高反应性[26]。将调节性T细胞注射到过敏原敏感小鼠体内可下调哮喘症状,这些细胞的耗竭可加剧实验性哮喘[27]。
儿童哮喘是“本虚标实”之证,强调“夙根”与诱因的关联。在现代免疫学说中,固有免疫屏障缺陷、适应性免疫失衡及炎症因子网络紊乱,是“气生道成”理论在微观层面的具象化表现。
儿童“肺常不足、脾常虚、肾常弱”的生理特点,决定其免疫功能的先天脆弱性。“肺主气,司呼吸”与固有免疫气道上皮屏障对应,儿童“肺常不足”致气道上皮发育未成熟,遇过敏原或病毒,上皮细胞因气虚难抵御,屏障破坏释放胸腺基质淋巴细胞生成素、IL-33,诱导Th2极化,形成“肺气虚弱-卫外不固-邪气内侵-气道失序”病理链。“脾主运化水湿”,脾虚致痰湿内生,对应免疫代谢紊乱与调节性T细胞功能缺陷。哮喘患儿常伴肠道菌群失调,脾虚证与肠道产短链脂肪酸菌减少相关,短链脂肪酸可促进调节性T细胞分化、抑制Th17细胞活化维持免疫稳态,形成“脾虚-痰湿-调节性T细胞抑制-免疫紊乱”[28]。“肾主纳气”,肾虚则摄纳无权,对应免疫细胞的异常活化和气道重塑。肾虚哮喘患儿气道转化生长因子-β信号过度激活使平滑肌增生,转化生长因子-β 参与Th17细胞分化,形成“肾虚-Th17活化-气道重塑”的恶性循环,肾虚患儿免疫球蛋白E半衰期延长,机体长期致敏,与“肾不纳气、伏痰难消”呼应[29]。
外邪侵袭通过固有免疫受体触发炎症,与中医“伏痰”形成协同致病机制。风邪(如尘螨、花粉)经树突状细胞模式识别受体识别,诱导胸腺基质淋巴细胞生成素分泌,启动Th2应答,类似“风邪引动伏痰”引发气道炎症[30]。释放IL-1β、IL-18加剧上皮损伤,并募集中性粒细胞,对应“痰热互结”。中医“伏痰”通过双重机制放大炎症:组胺、白三烯增强气道高反应性,诱导嗜酸性粒细胞的募集,形成“痰阻→嗜酸性粒细胞浸润→痰盛”循环;气道微血管渗漏致血红素激活模式识别受体促进Th17分泌IL-17,募集中性粒细胞,诱导平滑肌增生,形成“瘀滞化热→Th17极化→气道损伤”链条,体现“久病入络”与适应性免疫病理的关联。
气道失序是“气生道成”理论在哮喘病理中的核心体现,既包含“气机升降出入失常”的病机,又涉及Th1/Th2、Th17/调节性T细胞等免疫细胞失衡。肺之宣发不足可类比Th1细胞功能受抑制,气道抗病毒能力下降,形成“正虚邪恋-Th2优势”的炎症偏向;肃降失常则对应Th2细胞过度活化,气道平滑肌痉挛、黏液高分泌,形成“气逆于上-痰随气升-气道阻塞”的病理过程。在微观层面,痰瘀作为病理产物,通过上调钙黏蛋白促进Th2细胞等向气道募集,形成“痰浊黏滞-炎症加重”的正反馈[31]。同时,嗜酸性粒细胞释放的神经毒素损伤气道感觉神经末梢,导致神经肽释放增加,进一步扩张血管、增强炎症细胞浸润,形成“气道损伤-神经敏感-炎症放大”的恶性循环。
“气生道成”思想以气的生成与运行为核心,强调通过调理气的平衡恢复道的正常秩序。基于这一理论,儿童哮喘的中医药治疗需紧扣“补气以固本、祛邪以通滞”,针对不同病程实现精准干预。
补气以固本是中医治疗儿童哮喘的“基石”,核心是通过补益肺、脾、肾三脏之气,纠正免疫功能缺陷,恢复机体免疫稳态。这一治法与现代免疫学中调节免疫平衡的理念高度吻合,尤其适用于哮喘缓解期及反复发作的虚证患儿。
玉屏风散由黄芪、白术、防风3味药组成,是中医“补肺气、固表卫”的经典方剂,为“固本之良剂”。在儿童哮喘治疗中,其核心作用在于通过强化气道屏障、调节固有免疫与适应性免疫平衡,从根本上改善“肺气虚”导致的哮喘易感性与反复发作,体现“正气存内,邪不可干”的理念。临床研究显示,玉屏风颗粒辅治小儿哮喘的总有效率为95.45%,CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+降低,环氧合酶-2、趋化素样因子-1、免疫球蛋白E、肿瘤坏死因子-α 水平显著降低,通过改善临床效果及提高免疫功能发挥作用[32]。
六君子汤由党参、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏组成,是中医“健脾益气“的经典方剂,通过补益脾气、调节中焦运化,从根本上改善儿童哮喘“脾虚生痰、痰阻气道”的病理基础,实现“补脾气以固肺气”的固本治疗目标。在哮喘防治中,其核心价值在于纠正免疫调节紊乱、阻断痰湿-炎症恶性循环。临床上,六君子汤加减联合布地奈德/福莫特罗吸入剂组的免疫球蛋白E、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善程度优于福莫特罗吸入剂组,提示加味六君子汤可能具有增强和调节细胞免疫功能的药理作用[33]。
肾气丸源自《金匮要略》,由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、附子、肉桂组成,是中医“温补肾阳”的经典方剂。在儿童哮喘治疗中,其核心价值在于通过补肾气、益精髓,纠正“肾不纳气”导致的免疫记忆异常和气道重塑。该方以“阴中求阳”为配伍原则,既补先天之本,又调免疫稳态。临床上使用补肾温阳法治疗,其发作次数、呼吸道感染次数均显著减少,免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M水平均升高,免疫球蛋白E水平降低[34]。
祛邪以通滞是中医治疗儿童哮喘的核心策略。针对外邪侵袭、伏痰瘀滞等致病因素,通过祛除病邪、畅通气道,快速缓解哮喘急性发作期的症状。该治法结合现代免疫学机制,聚焦于抑制固有免疫过度激活、阻断适应性免疫,适用于哮喘发作期及迁延期的邪实证候。
小青龙汤出自《伤寒论》,由麻黄、桂枝、白芍、干姜、细辛、半夏、五味子、炙甘草组成,是中医治疗哮喘急性发作期的经典方剂。该方通过多成分、多靶点调节固有免疫与适应性免疫,阻断“外邪-伏痰-炎症”的病理链条。临床上使用该方治疗哮喘急性发作期发现,小青龙汤组IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α 水平低于对照组,通过减轻炎症反应发挥作用[35]。
平喘方为上海海派徐氏儿科治疗儿童哮喘经验方。平喘方的基础方炙麻黄、苦杏仁、炙甘草,加化痰药花椒目、莱菔子、紫苏子,祛瘀药桃仁、地龙。全方共奏宣肺降气、化痰祛瘀之功。通过大量临床及基础研究验证其治疗儿童哮喘的作用机制,发现平喘方可下调哮喘小鼠IL-4、IL-17表达,上调γ 干扰素、IL-10表达,改善Th1/Th2免疫失衡[36]。
本文基于“气生道成”思想,探讨儿童哮喘的病因病机及中医药治疗策略,提出哮喘的核心病机为气本虚、邪气实、气道失序,与免疫中的固有免疫屏障缺陷、Th1/Th2、Th17/调节性T细胞失衡高度契合。中医药治疗以“补气固本、祛邪通滞”为原则,玉屏风散、六君子汤、肾气丸等通过调节免疫稳态、抑制炎症反应,展现多靶点、整体调控的优势。中医药在改善症状、减少复发及调节免疫指标方面具有显著效果,为儿童哮喘的防治提供新思路。
未来研究需进一步结合现代技术如代谢组学等,深入解析“气生道成”理论的科学内涵及方剂的作用机制;同时开展多中心、大样本量的临床研究,优化辨证分型及治疗方案,推动中医药在儿童哮喘精准治疗中的应用。此外,探索中西医结合模式,整合激素、生物制剂等现代疗法与中医药的协同作用,以期为儿童哮喘提供更安全、有效的综合防治策略。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Exploration on immune mechanism and traditional Chinese medicine and pharmacy treatment of childhood bronchial asthma based on the concept of “qi generates dao”
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