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干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种累及全身外分泌腺体的慢性炎性结缔组织病，该病发作隐匿，主要表现以泪腺、唾液腺等外分泌腺进行性损害为主的眼干、口干等症状[1]。随着时间推移，可累及呼吸、血液等多器官、多系统，造成免疫异常。该病发病机制复杂，病因不明确，临床治疗主要以改善症状、减轻损害为主，尚无根本防治方法。西医临床治疗以糖皮质激素和免疫抑制药物为主，患者长期应用不良反应较高，药物治疗效果不理想。研究显示，中性粒细胞可在SS中被自身抗体诱导释放白细胞介素-8等炎症介质促进组织损伤，豆蔻酰佛波醇乙酯和白细胞介素-8能激活中性粒细胞发生剧烈形态变化，浓缩并释放染色质，与一些抗菌蛋白等物质到胞外空间结合形成网状结构，这种DNA-蛋白质结合体被称为中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）[2]。NETs与自身免疫性疾病关系密切，在SS、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等多种自身免疫性疾病的疾病严重程度及发生机制方面发现NETs的参与[3]。

中医古代文献中虽未记载与SS相关的病名，但并不乏其相关症状。刘完素《素问玄机原病式·六气为病》曰：“诸涩枯涸、干劲皴揭，皆属于燥。”现代SS的临床特征与燥邪的致病特点——干、枯、涩相符合，1989年全国中医痹病委员会将SS正式命名为“燥痹”[4]。该病的发病机制可概括为燥邪内侵化瘀，瘀久成毒，毒瘀互结。瘀毒胶结，互为因果，是SS缠绵难愈，愈演愈烈的原因之一。本文总结SS发展病程中NETs与“瘀毒互结”的相关性，NETs、“瘀毒互结”理论分别从微观和宏观层面反映SS的病理过程及病因病机，两者具有密切联系，对其综合探讨有助于将中医整体辨证与西医精准治疗进一步有机结合，以期为防治SS提供新的诊疗思路。

1 NETs的病理机制

中性粒细胞是免疫系统的第一道防线，是人体免疫系统中占比最高的效应细胞和最丰富的粒细胞类型[5]。NETs是中性粒细胞受到炎症或感染等刺激后释放的细胞外网状结构，主要由DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成。中性粒细胞受到病毒、细菌和真菌等刺激后，激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，生成活性氧，使胞内颗粒膜和核膜分解，随之中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶进入核内结合并降解组蛋白，然后活性氧诱导活化肽基精氨酸脱氨酶4把组蛋白精氨酸转化为瓜氨酸，导致DNA和组蛋白间的静电电荷关联被破坏，颗粒蛋白和染色质释放至胞外形成[6]。NETs这种“自杀式”防御机制最早被发现可形成一道物理屏障，能捕获并杀死病原体，但在某些情况下也可损伤机体正常组织[7-8]。近年来，NETs与多种自身免疫疾病相关，NETs的DNA骨架和组蛋白等成分可促凝致栓，NETs释放的炎症介质可损伤血管内皮和组织细胞，同时NETs的自身成分作为抗原暴露在胞外，招募激活更多免疫细胞，放大免疫反应，导致组织损伤和病理产物堆积进一步加剧，形成恶性循环，病情不断恶化，产生多种并发症[3，9-10]。NETs所呈现的促凝致栓、促炎损伤的病理特性，及其所引发的炎症加剧与病理产物累积的恶性循环，与中医理论中阐述的“瘀毒互结”病机内涵具有高度的相似性。

2 SS的“瘀毒互结”病机

2.1 因虚生瘀

SS的病机中“阴虚燥热”为根本，“瘀”则是病理发展的关键环节[11]。《灵枢·邪客》曰：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血。”津血同源。现代医家认为燥邪损耗津液，使脉道失于充润，津液亏少，血液沉涩重浊，运行不畅故而生瘀。同时燥邪日久耗伤气血，体内津液的生成输布全仰仗于气的运动，气乃化生及运行津液的动力；气为血之帅，气乃运行血液的动力。气虚则无力生津运血，津失输布，血行不利，故而生瘀。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治第六》曰：“患者胸满，唇痿舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，无寒热，脉微大来迟，腹不满，患者言我满，为有瘀血。”瘀血生成的本质是“因虚而滞”，既是SS的病理产物，又是致病因素，是病情严重程度进一步加剧的产物和重要标志，多产生于疾病后期，患者气阴不足时[12-13]。临床上SS患者多表现为关节肿痛、痛处固定不移，皮下紫癜瘀斑，目眶黧黑，肌肤甲错，皮下肿块，口渴但欲漱水不欲咽，舌质暗有瘀斑的血象。瘀血阻滞脉道，津液输布障碍，不能上行濡润脏腑，故而生燥。由燥致瘀、由瘀致燥，彼此形成恶性循环，可见瘀血是SS病机的关键，也是病情长期缠绵不愈的重要原因[14]。

2.2 瘀久成毒

瘀血停滞于体内局部，血管脉络堵滞不畅，旧血难祛，新血不生，组织器官的代谢废物难以及时排出体内，交结汇聚诸邪而成毒；此外瘀血堵滞，气血运行不畅，脏腑经络失于濡养，功能失调，气血紊乱，日久超出机体代偿阈值，邪气暗中积聚亢盛，正败于邪，内生病邪猖狂聚集，超过常态而成积，继而成毒，乃所谓瘀久生变，病久顽恶。燥伤津血，因虚生瘀，瘀久成毒。《血证论》载：“瘀血在内，故气不得通，不能载水津上升。”[15]瘀血停聚导致体内燥热更甚，气机升降失常，日渐酝酿结局成毒，毒损于脉络中气滞、血瘀、痰凝日久，顽痰死血结聚，内伤脏腑，外损九窍。临床上可表现为皮下大片瘀斑，口燥舌糜，形体消瘦，关节肿痛变形，甚至喘促胸闷、神昏谵语等。然而临床上因瘀致毒，因毒复瘀，瘀与毒胶结转化、复合为患、久消不散，败坏机体而至SS病情不断进展。

2.3 “瘀毒互结”

“瘀毒互结”是SS病情深重的关键，也是出现一系列变证、坏证的重要原因。燥伤气阴，因虚致瘀，瘀久成毒，毒损脏腑。在SS疾病发展进程中，毒势愈加凶猛，病势逐渐加重。毒具有顽固性，毒蕴于邪但猛于邪，其深伏体内，与瘀痼结，难以驱除；毒具有从化性，根据患病体质和病情不同而从化为不同的性质，对血热体质，毒可从化为热毒，燔灼津血，炼血成瘀；对阳虚体质，毒可从化为寒毒，凝滞津血，血凝成瘀；毒具有损正性，亏耗气血，气血生成运行无力，血滞生瘀；毒具有损络性，损伤脉络，血溢脉外成瘀。瘀毒痼结，阻碍脏腑经络的气机升降出入，气滞则血凝；影响津液的生成及输布，津停则生痰，进一步加剧体内脏腑气机紊乱，损耗正气，为内生毒邪积聚提供合适的环境。随着瘀毒邪气的不断壮大，势头愈加迅猛，循经络、三焦、膜原、腠理、气街、脏腑及经络等通路到达周身各处，附着于机体至虚之处肆意滋生，同时留注于他处，扩大致病范围，导致全身多脏腑的损伤。《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”[16]随着疾病发展，瘀毒胶结更深，力量更强，恶性循环，以致耗竭正气。

3 NETs与SS的内在联系

NETs中含有多种自身抗原，如DNA、组蛋白和髓过氧化物酶等，这些抗原可被免疫系统识别，引发自身免疫反应。SS患者中，抗核抗体、抗Ro/SSA、抗La/SSB等自身抗体的产生可能与NETs释放的自身抗原有关[17]。此外，NETs可促进T淋巴细胞、B淋巴细胞的活化和分化，其中髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等颗粒蛋白能激活补体系统，产生补体成分3a和补体成分5a等过敏毒素，使中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞等炎症细胞至炎症部位，促进炎症细胞的活化和炎症因子的释放[17]。研究显示，SS患者外周血中NETs水平高于健康对照组[18]。体外机制研究显示，Ⅰ型干扰素通过激活SS患者的中性粒细胞使线粒体损伤和相关活性氧产生，最终产生NETs，参与SS的发生和进展[19]。SS患者体内NETs形成标志物增多与疾病活动度和严重程度相关[17]。有研究检测出SS患者唇腺中的NETs形成标志物，其髓过氧化物酶和游离DNA水平显著高于健康对照组，NETs可在唾液腺和泪腺组织中积聚，影响外分泌腺的正常功能。NETs中的颗粒蛋白可损伤外分泌腺细胞，导致唾液和泪液分泌减少，从而引起口干、眼干等症状[20]。SS患者口干程度、吞咽程度、焦虑和抑郁情绪与髓过氧化物酶水平呈正相关，髓过氧化物酶水平越高，口干程度越重，吞咽越难。可见NETs在SS中通过释放自身抗原、激活免疫炎症反应、直接损伤腺体组织并影响功能，构成推动疾病发生、进展及临床症状加重的关键病理环节。同时，NETs与中医“瘀毒互结”理论阐述的病机内涵呈现出高度的相关性。因此，从NETs的微观病理机制与中医“瘀毒互结”宏观病机理论的综合视角进行探讨，有助于更加深入理解SS的本质。

4 SS中NETs与“瘀毒互结”病机的相关性

4.1 NETs与“瘀”的相似性

机体罹患SS时，NETs呈现病理性增多与异常聚集。NETs的DNA骨架作为物理骨架，高效吸附血小板、组织因子和纤维蛋白原[21]。NETs所含的多种活性成分，如组蛋白、颗粒蛋白等可活化血小板，促进凝血酶生成，诱导血管性血友病因子释放，强力驱动组织因子依赖性纤维蛋白和血栓的生成，从而显著提升机体高凝状态风险[22-23]。血液流经NETs聚集区时，红细胞、血小板等有形成分易与之发生黏附和聚集，导致局部乃至系统性血液流变学状态恶化。临床研究显示，SS患者普遍存在血液流变学指标的显著异常，表现为全血黏度、血浆黏度升高，以及红细胞聚集指数增高[24]。这种由NETs介导的血液“浓、黏、凝、聚”病理状态，高度契合中医理论中“瘀”的核心特征，即气血运行不畅，血液滞涩淤积。SS患者固有的微循环障碍，常表现为系统性硬化症样甲襞微循环模式，如管袢数目减少、清晰度下降、血流呈粒缓流或停滞状态等，在NETs异常增多的作用下进一步加剧[25-26]。微观层面，NETs释放的髓过氧化物酶等酶类物质，可直接损伤血管内皮细胞。内皮屏障完整性破坏可导致双重后果：一方面，导致血管舒张功能障碍，局部血流动力学紊乱；另一方面，受损的内皮细胞表面黏附分子表达上调，强力“捕获”并促进更多血细胞黏附与浸润，加速血栓前状态形成，显著阻碍“气血”在脉络中的正常运行[27]。同时，NETs自身即是强大的凝血激活剂，能直接激活凝血级联反应，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在微血管内形成微血栓[28-29]。这从微观病理层面清晰地揭示NETs是加重SS患者微循环障碍、推动病情进展的关键效应因子，这种以脉络内NETs-血栓复合物沉积、气血运行严重受阻为特征的病理学改变，与中医“瘀血阻络”理论具有一致性。

中医学认为久病入络、久病致瘀。SS长期病程中，NETs持续产生并沉积于脉络，如同有形之“瘀”阻滞脉道，不仅直接阻碍气血运行，而且瘀久可导致津液输布受阻，脏腑九窍失于润养故而生燥。故NETs诱导的血栓形成、血液流变异常及微循环障碍，可视为中医“瘀阻脉络”在现代微观层面的病理表现，其既是SS进展过程中的病理产物，又是病情进一步加剧的致病因素。

4.2 NETs与“毒”的相似性

NETs在SS中不仅是炎症的产物，而且是驱动免疫炎症微环境恶性循环的致病因素。当SS患者体内NETs病理性增多时，其富含的多种细胞因子如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素等被大量释放到病变局部。这些细胞因子强力招募免疫细胞迅速向唾液腺、泪腺等外分泌腺体聚集并浸润，浸润的单核细胞分化为巨噬细胞并被激活，释放更多炎症介质，形成自我放大的炎症级联反应[30]。同时，白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等细胞因子激活内皮细胞，上调内皮细胞黏附分子的表达，显著增强免疫细胞向病变组织的迁移和滞留[31]。此外，NETs中的中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等毒性颗粒蛋白还能直接攻击并破坏腺泡和导管上皮细胞的完整性，导致细胞内的炎症物质泄漏，进一步激发免疫反应，使局部炎症陷入难以自限的恶性循环，持续推动腺体破坏和功能丧失[32]。

这种由NETs驱动、自我维持的剧烈炎症反应及其导致的进行性组织损伤，与中医“毒”的病机特征具有高度相似性。毒邪深入潜伏，耗损正气。SS初期症状不显，毒邪隐匿潜伏，暗中积聚，毒势逐渐壮大，不断蚕食消耗正气，如NETs持续生成和释放，不断损伤正常组织的结构和功能，临床症状随之渐显，此时即使肝与，但毒邪深入，难以根绝。此外，毒邪胶结流窜，破坏渐增。毒邪日渐积聚势力，顽劣胶结，流窜全身，于人体至虚之处发展新的病灶，加重症状的同时扩大治病范围。如NETs及其释放的毒性物质在局部腺体堆积，破坏腺体细胞，同时作为自身抗原，可干扰机体的免疫调节网络，使免疫复合物的清除机制受阻，病理产物流窜全身，沉积于血管壁、腺体组织等至虚之处，导致病情逐渐深重。NETs作为持续存在的致病因子，通过介导剧烈炎症、直接损伤组织、激活适应性免疫及形成恶性循环，深刻体现中医“毒”深伏耗正、胶结流窜的核心病机特征。

4.3 NETs与“瘀毒互结”病机的相似性

在SS发病进程中，中医“瘀毒互结”病机与NETs形成相互促进的恶性循环，是推动病情持续恶化、深重难愈的核心病理枢纽。一方面，NETs是“瘀毒”形成的关键驱动因素。NETs异常增多，于血管内形成网状结构，机械性地阻碍血液流动，使气血凝滞，此为“瘀”之始。血瘀进一步阻碍津液输布，津血同源，津液亏损则血中津少，血液黏度增加，瘀血状态加剧。NETs释放毒性颗粒蛋白和促炎性细胞因子，直接损伤内皮细胞和腺体实质细胞，诱导活性氧产生，引发氧化应激反应，加剧细胞损伤和死亡。同时作为自身抗原持续暴露，激活B淋巴细胞产生自身抗体，形成免疫复合物。这些病理产物不断在体内堆积，形成持续性的炎症刺激和组织损伤源，此即为“毒”生。另一方面，“瘀毒”环境强力反哺NETs生成。瘀血阻滞，气血失于运行，脏腑功能失调，导致机体免疫调节紊乱。机体易受外邪侵袭或内生邪气扰动，创造中性粒细胞活化的微环境，诱导NETs形成。毒邪内蕴，自身抗体和免疫复合物可作为持续性刺激物，激活中性粒细胞，促使其释放NETs。此外，毒邪损伤机体组织细胞，引发炎症反应，释放多种炎症因子如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等，构成持续的炎症信号风暴，维持中性粒细胞的活化状态，促使NETs产生，持续加重“瘀毒”病理状态，推动SS病情向纵深发展，愈加深重。

NETs可被看作SS病程中宏观角度的“瘀毒互结”病机在微观层面的核心物质和效应器，其既是“瘀”和“毒”的病理产物，又是促进“瘀毒互结”的驱动因子，NETs的持续存在和释放，是导致SS从单纯外分泌腺干燥向多系统损害进展，病情深重难愈的关键因素。

5 小结

本文深入探讨NETs在SS中的作用机制，基于中医“瘀毒互结”理论进行剖析，将现代医学对NETs的研究与中医“瘀毒”理论有机结合，揭示SS发病过程中微观与宏观层面的内在联系，为深入阐释SS的发病机制开辟新路径，以期为中西医结合防治SS提供思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	中国中医科学院广安门医院风湿免疫科；北京中医药大学研究生院
【分类号】	R593
【基金】	国家自然科学基金青年科学基金资助项目（82305224）中央高水平中医医院临床研究和成果转化能力提升项目——传承名老中医药专家学术经验专项项目（HLCMHPP2023022）。

基于“瘀毒互结”理论探析中性粒细胞胞外诱捕网在干燥综合征中作用研究进展

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