重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种获得性自身免疫性神经肌肉接头疾病，近年来发病率呈上升趋势，尤其在老年群体中危害巨大[1]。目前临床所用治疗方案多针对其单一免疫层面，副作用大、效果有限，迫切需要探索新的治疗策略。MG主要临床特征是骨骼肌无力和易疲劳。研究显示，MG细胞线粒体结构损伤、质量控制体系失衡及能量代谢紊乱导致线粒体功能障碍，影响细胞正常能量代谢，引发肌无力症状[2]。线粒体功能障碍不仅是MG的重要病理机制，而且是MG治疗的新靶点，深入探究其作用机制具有重要意义。传统中医药具有多靶点、综合调控及毒副作用小等优势，在MG治疗中发挥重要作用。中药复方及活性成分通过调控MG线粒体功能障碍，恢复线粒体正常功能，改善MG症状[3]。本文以MG线粒体功能障碍为切入点，探究其病理生理机制，综述中医药通过线粒体功能调控治疗MG的机制。

1 MG线粒体功能障碍

MG线粒体结构破坏、质量控制失衡及能量代谢紊乱引发线粒体功能障碍。线粒体功能障碍导致三磷酸腺苷生成减少，细胞能量供应不足；活性氧过度积累，触发氧化应激，诱导骨骼肌细胞蛋白降解和肌纤维萎缩，甚至引发细胞凋亡，导致肌无力发生。

1.1 线粒体结构损伤

线粒体结构完整是其功能正常实现的前提和基础，其结构破坏导致能量代谢紊乱、氧化应激增加，参与MG病程进展。MG患者骨骼肌线粒体结构存在明显异常，表现为线粒体肿胀、嵴断裂及空泡化等现象，表明线粒体结构破坏可能是MG的关键病理机制之一。线粒体结构损伤可能影响神经肌肉接头结构稳定，进而影响神经肌肉信号传递[4]。线粒体通透性转换孔是一种位于线粒体内膜的非特异性通道。线粒体通透性转换孔异常开放可引发线粒体肿胀，甚至线粒体外膜破裂，导致细胞色素c释放，进而引发细胞凋亡[5]。此外，线粒体通透性转换孔持续开放，导致质子梯度丧失和内膜去极化，引发线粒体膜电位降低，影响线粒体三磷酸腺苷合成及能量代谢。线粒体肿胀可能引起嵴的解体或重构，干扰电子传递链的有序排列，导致细胞能量供应不足及活性氧大量生成，并促使细胞凋亡[6]。综上所述，线粒体通透性转换孔异常开放引发MG线粒体肿胀、嵴断裂及线粒体膜电位降低，使线粒体功能障碍，能量代谢紊乱，甚至细胞凋亡，最终导致肌无力的发生。

1.2 线粒体质量控制失衡

线粒体质量控制是细胞通过协调线粒体生物发生、动力学及选择性自噬等机制，以维持线粒体形态、功能和数量稳态的动态调节过程。在MG细胞中，线粒体动力学与生物发生相关基因的表达显著改变，并伴有线粒体自噬异常，表明线粒体质量控制失衡是MG病理机制的关键。

1.2.1 线粒体动力学 线粒体动力学是线粒体在细胞内通过融合与分裂的动态循环，维持与重塑线粒体大小、形态及分布的生理过程。研究显示，MG患者外周血单核细胞中线粒体动力学相关蛋白如线粒体融合（mitofusin1，Mfn）1、Mfn2、视神经萎缩1、动力相关蛋白1和分裂蛋白1的表达水平显著降低，提示线粒体动力学失衡是MG病理机制之一[7]。

Mfn1和Mfn2通过形成顺式或反式二聚体，以鸟苷三磷酸水解驱动线粒体外膜的勾连和融合。Mfn2基因的突变可引发腓骨肌萎缩症，表明Mfn2功能失调与外周神经及肌肉功能障碍密切相关[8]。视神经萎缩1则调控线粒体内膜融合及内膜曲率，并维护呼吸链复合物的稳定。Mfn支持其形态与功能的维持，有助于修复轻微受损的线粒体。线粒体分裂则有助于剥离受损伤的线粒体，并交由自噬系统清除，避免引发功能障碍。分裂蛋白1通过分子适配器蛋白协助动力相关蛋白1在线粒体外膜上的募集和聚集，驱动线粒体外膜和内膜的缢缩，从而导致分裂。动力相关蛋白1表达水平与神经肌肉功能密切相关，动力相关蛋白1基因敲除的模型小鼠出现严重肌肉萎缩、肌纤维化及运动能力障碍[9]。Mfn与分裂失衡，可引发线粒体碎片化及功能障碍，活性氧水平升高，并激活细胞凋亡信号通路，导致骨骼肌萎缩和功能退化[10]。综上所述，MG细胞Mfn与分裂过程均受到抑制，动力学平衡被打破，功能受损的线粒体不能及时被修复或剥离清除，引发线粒体功能障碍，导致肌无力发生。

1.2.2 线粒体自噬 线粒体自噬是通过选择性自噬方式识别并清除受损线粒体的过程。当线粒体膜电位降低时，PTEN诱导的假定激酶（PTEN-induced putative kinase，PINK）1在受损线粒体外膜积累并磷酸化激活，随后磷酸化泛素及Parkin，触发Parkin介导的外膜多底物多聚泛素化，再通过泛素结合蛋白与微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated proteins1 light chain 3，LC3）结合，促进自噬体与溶酶体融合，完成线粒体自噬降解。MG患者外周血单核细胞中，PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ的mRNA及蛋白表达水平显著降低，提示MG线粒体自噬异常[11]。Parkin表达下调可导致线粒体自噬障碍，活性氧逐渐积累，通过激活MuRF1/UPS信号通路促进肌纤维萎缩，进而加剧肌肉功能障碍[12]。

调节性T细胞作为具有独特发育谱系的T淋巴细胞亚群，是维持免疫稳态和抑制自身免疫反应的关键效应细胞。调节性T细胞不仅针对自身反应性T淋巴细胞发挥抑制作用，而且能直接抑制自身反应性B淋巴细胞的活化与抗体生成。MG患者调节性T细胞线粒体自噬相关蛋白LC3-Ⅱ表达显著下调，并伴有增殖抑制作用减弱，提示线粒体自噬异常与MG发生和发展密切相关[13]。线粒体自噬障碍可引发线粒体损伤和活性氧积累，导致调节性T细胞增殖受阻、功能缺陷及程序性死亡，进一步削弱其免疫抑制能力[14]。综上所述，MG线粒体自噬障碍，导致活性氧过度积累，可能通过泛素-蛋白酶体途径引发肌纤维萎缩，导致肌无力发生。调节性T细胞线粒体自噬障碍，导致其免疫抑制能力减弱，可能引发MG致病性抗体增多，加重MG症状。

1.2.3 线粒体生物发生 线粒体生物发生是细胞通过协调核基因与线粒体DNA表达，以生成新线粒体并维持其功能的自我更新过程。MG患者外周血单核细胞中，线粒体生物发生相关调控因子如AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α，PGC-1α）、核呼吸因子1、线粒体转录因子A的mRNA和蛋白表达水平显著降低，提示MG线粒体生物发生障碍[7]。PGC-1α 是线粒体生物发生过程的核心调节因子，通过与下游核受体相互作用，诱导核呼吸因子1和核呼吸因子2表达，进一步激活线粒体转录因子A，促进线粒体DNA的转录及线粒体生物发生。此外，PGC-1α 可通过与雌激素相关受体协同作用，增强酪氨酸激酶下游蛋白7的表达，促进神经肌肉接头的形成和功能维持，从而增强神经肌肉接头信号传导[15]。AMPK通过磷酸化激活PGC-1α，促进PGC-1α 及其下游核呼吸因子1/2与线粒体转录因子A的表达，协调线粒体基因表达与生物发生过程。AMPK表达下调可导致成肌细胞中乙酰辅酶A羧化酶磷酸化水平降低，以及促凋亡蛋白表达上调，引发肌肉萎缩[16]。沉默信息调节因子1通过去乙酰化激活PGC-1α，诱导核呼吸因子1/2和线粒体转录因子A的表达，从而促进线粒体生物发生。综上所述，MG线粒体生物发生减弱，不能产生足够数量的新线粒体以维持其功能及稳态，线粒体丰度降低，可能引发骨骼肌细胞能量供应不足，导致肌无力症状发生。

1.3 线粒体代谢紊乱

能量代谢是维持肌肉组织功能的基础，通过分解底物释放能量，并转化为三磷酸腺苷，为肌肉收缩提供动力，同时产生少量活性氧。MG细胞线粒体氧化磷酸化效率下降使三磷酸腺苷合成减少，同时呼吸链电子泄漏增多，导致活性氧生成显著增多。过量活性氧可引发细胞氧化应激，氧化应激损伤呼吸链复合物，进一步削弱三磷酸腺苷生成，并增加活性氧产生，形成加剧能量代谢紊乱的恶性循环[17]。此外，活性氧可激活炎症相关转录因子和核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体，诱发并维持慢性炎症反应[18]。研究显示，炎症反应在MG患者神经肌肉接头处普遍存在，表现为炎症细胞浸润及促炎性细胞因子高表达[19]。过量活性氧还可通过直接氧化骨骼肌细胞膜脂质和蛋白质结构，导致肌细胞功能障碍和凋亡，引发肌肉萎缩和加重肌无力症状[20]。MG线粒体能量代谢紊乱，导致线粒体功能障碍，三磷酸腺苷合成减少，骨骼肌细胞能量供应不足；活性氧产生增加，引发氧化应激损伤及炎症反应，加重MG症状。

综上所述，MG线粒体功能障碍是一个复杂的病理生理过程，涉及多路径动态协同调控。线粒体结构损伤，不能支持其正常功能发挥；动力学失衡引发其形态与功能异常；自噬障碍则受损线粒体不能及时清除，活性氧累积；生物发生减弱，线粒体自我更新及功能维持受到抑制；能量代谢紊乱，三磷酸腺苷合成不足，活性氧生成增加。这些机制相互关联，共同引发MG线粒体功能障碍，参与MG病理进程。深入探究各机制在MG中的具体调控路径，对靶向干预线粒体功能障碍治疗MG具有重要意义。

2 中医药调节线粒体功能治疗MG

传统中医学并无MG的病名，现代医家根据其临床表现将其归属于“痿证”的范畴。针对MG患者中医证候特征进行分析，发现其临床多发为脾胃气虚和脾肾阳虚，提示脾胃虚损是其发病的关键[21]。脾虚则气血化生不足，筋肉失养而致痿。遵循“治痿独取阳明”原则，现代医家多以健脾益气为MG治疗的根本大法，临证多以补中益气汤为基础加减化裁进行辨证施治，临床效果确切。基于“脾-线粒体”学说和“脾主肌肉”理论，脾运化水谷精微以濡养肌肉，线粒体供能促进肌肉收缩，健脾益气类方药可通过调节MG细胞线粒体功能，增强线粒体能量代谢，减轻MG症状[22]。

2.1 修复MG线粒体结构损伤

中医药能靶向调控MG线粒体结构损伤，实现对MG的干预。强肌健力方干预后，自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体结构完整、肿胀减轻、嵴结构清晰，且正常线粒体数量明显增多[23]。线粒体通透性转换孔异常开放是导致线粒体肿胀及线粒体膜电位降低的重要原因之一。黄芪甲苷可抑制线粒体通透性转换孔的过度开放，并稳定线粒体膜电位，从而缓解线粒体结构损伤[24]。视神经萎缩1对线粒体嵴的维持与重塑至关重要。葛根复方显著上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体内膜蛋白Mitofilin与视神经萎缩1的表达，恢复嵴的结构，并减轻线粒体肿胀与空泡化[25]。葛根素被证明具有稳定线粒体膜电位、保护线粒体的作用[26]。综上所述，中医药干预可修复MG线粒体结构损伤，减轻线粒体功能障碍，从而缓解MG症状。其机制可能是通过抑制线粒体通透性转换孔异常开放，减轻线粒体肿胀、稳定线粒体膜电位以保护其结构完整；同时靶向调控线粒体内膜蛋白，恢复嵴结构，促进线粒体功能恢复。

2.2 恢复MG线粒体动力学平衡

中医药调节恢复线粒体动力学相关蛋白表达是MG治疗的可行策略。强肌健力汤通过上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体Mfn1、Mfn2、视神经萎缩1、动力相关蛋白1和分裂蛋白1等关键融合与分裂蛋白的表达，恢复线粒体动力学平衡，减轻肌无力症状[27]。健脾益气补髓方显著上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体动力学相关蛋白表达，恢复线粒体动力学平衡，同时抑制乙酰胆碱酯酶活性，改善神经肌肉接头的信号传递，从而缓解MG症状[28]。综上所述，中医药可通过恢复MG线粒体动力学平衡治疗MG。增强Mfn使线粒体内的蛋白、脂质及线粒体DNA得以混合，补偿局部缺陷，有助于修复轻微受损的线粒体。促进分裂则有助于将受损线粒体剥离并交由自噬系统清除，避免活性氧过度积累而引发细胞凋亡。

2.3 促进MG受损线粒体自噬清除

中医药在调控MG线粒体自噬并减轻MG症状方面取得积极进展。黄芪甲苷显著上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌PINK1、Parkin和LC3-Ⅱ的mRNA及蛋白表达，激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，提高线粒体功能，同时抑制线粒体相关凋亡蛋白表达，减轻骨骼肌病理损伤[29]。MG患者调节性T细胞LC3-Ⅱ蛋白表达下调，且增殖抑制功能减弱。提示黄芪甲苷可能通过调节调节性T细胞线粒体自噬，促进其分化，并增强其免疫抑制功能，缓解MG免疫失衡。在自身免疫性MG小鼠模型中，黄芪甲苷干预显著提高调节性T细胞比例与转化生长因子-β 水平，降低γ 干扰素和白细胞介素-17水平，显著上调自身免疫性MG小鼠肠道梭状芽孢杆菌丰度[30]。转化生长因子-β 水平升高，可通过磷酸化激活经典的Smad3信号通路，诱导CD4+T淋巴细胞FOXP3基因表达，促进CD4+T淋巴细胞分化为调节性T细胞[31]。γ 干扰素和白细胞介素-17水平下降，为调节性T细胞创造更利于生存和功能发挥的免疫微环境。梭状芽孢杆菌作为肠道中重要的产短链脂肪酸菌群，其丰度上调可提高肠道丁酸水平。丁酸通过抑制mTOR信号通路，激活调节性T细胞线粒体自噬，从而增强调节性T细胞免疫抑制功能和分化[32]。调节性T细胞水平及功能提高，可恢复MG免疫平衡，减少B淋巴细胞分泌致病性抗体。综上所述，中医药靶向调控MG线粒体自噬障碍恢复线粒体功能，从而治疗MG。一方面，直接调控MG骨骼肌线粒体自噬，增强受损线粒体自噬清除，减轻骨骼肌病理损伤；另一方面，通过调控调节性T细胞线粒体自噬，增强调节性T细胞功能，抑制致病性自身抗体产生，减轻神经肌肉接头传递障碍，缓解MG症状。

2.4 增强MG线粒体生物发生

线粒体生物发生信号通路在能量代谢和肌肉功能维持中发挥重要作用，通过中医药增强线粒体生物发生是MG治疗的有效策略。研究显示，强肌健力汤显著上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌AMPK、PGC-1α、核呼吸因子1、线粒体转录因子A的mRNA及蛋白表达，促进线粒体生物发生，减轻MG症状[33]。葛根复方则上调自身免疫性MG大鼠骨骼肌AMPK、沉默信息调节因子1和PGC-1α 蛋白表达，促进线粒体生物发生，并恢复线粒体膜电位，显著改善线粒体功能，同时降低乙酰胆碱受体抗体水平，从而缓解MG症状[34]。木犀草素和对香豆酸通过激活PGC-1α 信号通路，促进自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体生物发生，增强线粒体功能，改善MG症状[35-36]。综上所述，中医药靶向调控促进MG线粒体生物发生，可能通过增加骨骼肌线粒体丰度，增强肌肉收缩能力，减轻MG症状。

2.5 调节MG线粒体代谢

中医“脾虚”学说与线粒体功能障碍在能量代谢调控层面有诸多相通处，益气健脾法能从整体层面优化机体能量代谢，减少活性氧生成。四君子汤能显著增强自身免疫性MG大鼠骨骼肌线粒体呼吸链复合物活性，提高线粒体三磷酸腺苷水平，改善线粒体能量代谢[37]。补中益气汤则显著降低获得性肌无力小鼠活性氧积累和线粒体活性氧产生率，同时提高三磷酸腺苷水平和线粒体膜电位，增强线粒体代谢，并下调MuRF1表达[38]。黄芪作为该方的君药，用量最大。黄芪多糖能增强抗氧化酶活性，抑制线粒体活性氧积累，减轻细胞氧化应激[39]。黄芪甲苷通过下调MuRF1表达，抑制泛素-蛋白酶体途径激活，减轻骨骼肌萎缩[40]。中医药通过靶向调控MG线粒体代谢，增强三磷酸腺苷合成，为肌肉收缩供能；同时减少线粒体活性氧产生，减轻骨骼肌氧化应激损伤和肌肉萎缩。

综上所述，中医药通过多靶点、多通路综合调控MG线粒体功能障碍。通过修复线粒体结构损伤、恢复动力学平衡、促进自噬与生物发生，调节能量代谢，增加骨骼肌三磷酸腺苷合成，并减轻氧化应激损伤，改善MG病理状态。其深入分子机制及不同通路协同调控机制有待进一步研究。

3 小结与讨论

MG是一种获得性自身免疫疾病，其发病机制已不限于神经肌肉接头抗体损伤，线粒体功能障碍是MG的重要病理机制之一。中医药可通过多靶点干预线粒体功能障碍，从多个层面协同改善MG病理状态。一方面，修复受损的线粒体超微结构，恢复线粒体动力学平衡；另一方面，激活自噬途径清除受损线粒体，促进线粒体生物发生以增加功能性线粒体数量，并优化细胞能量代谢。

基于多途径协同调控线粒体的核心理念，本文提出一种创新的中西医结合MG诊疗模型，包括结构化的“诊断-干预-评估”3个阶段。诊断阶段结合西医学线粒体功能检测与中医辨证体系：通过检测线粒体膜电位、线粒体通透性转换孔状态、三磷酸腺苷及活性氧水平等线粒体功能指标，并结合中医证候辨识，全面评估患者能量代谢紊乱程度及其证候类型。干预阶段基于辨证论治，强调通过线粒体结构修复、功能维持与代谢重建3条路径协同作用：稳定线粒体膜电位、抑制线粒体通透性转换孔异常开放和恢复嵴是结构修复的关键；通过平衡融合-分裂、自噬清除受损线粒体和增强生物发生实现功能维持；通过调节呼吸链功能、提高三磷酸腺苷生成与抑制活性氧过度产生重建代谢稳态。充分利用中医药多组分、多靶点、多通路的综合调节优势，在分子-细胞-机体水平上同步改善MG病理状态。评估阶段则通过监测线粒体形态学变化、相关生化指标及中医证候评分评估效果。

尽管近年来基于线粒体调控的中医药治疗MG研究取得积极进展，但仍存在一定局限性。当前研究多基于动物模型和细胞实验，缺乏更多来自MG患者样本的机制验证；多数研究仅关注单一指标，缺乏多维度、多组学的系统评价手段；MG个体差异性大，动物模型结果外推到临床的适用性仍有待检验。未来可从以下方面深入探索：用高通量筛选技术和系统药理学方法，从线粒体功能相关通路中筛选精准干预靶点；利用多组学整合策略动态评估MG患者及动物模型的线粒体状态变化，构建线粒体功能与疾病表型的关联网络；解码中药复方的作用网络，采用网络药理学和系统生物学工具阐明复方中各活性成分协同调控线粒体功能的机制；基于MG临床异质性开展群体分层研究，提出分型治疗策略，将线粒体功能调控纳入个性化综合干预方案。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on traditional Chinese medicine and pharmacy in the treatment of myasthenia gravis based on mitochondrial regulation

WANG Xingbing WEN Yingjuan TONG Wuning HE Yihan

School of Basic Medicine,Shaanxi University of Chinese Medicine,Shaanxi Province,Xianyang 712046,China

[Abstract] Myasthenia gravis (MG) is an autoimmune neuromuscular junction disease mediated by autoantibodies,and incidence rate is increasing year by year.Existing therapies targeting its immune response have limitations such as significant side effects,and poor efficacy in some patients,and there is an urgent need to explore new treatment strategies.Mitochondrial dysfunction is considered an important pathological mechanism of MG,manifested as mitochondrial structural damage,quality control imbalance,and energy metabolism disorder.Traditional Chinese medicine and pharmacy can comprehensively regulate mitochondrial function of MG through multiple targets,alleviating MG symptoms.Chinese materia medica compound prescription and active ingredients can repair mitochondrial structural damage,regulate dynamic balance,promote autophagy,enhance biogenesis,and regulate energy metabolism in MG.Based on the concept of mitochondrial functional regulation,this article deeply explores its pathophysiological mechanism and traditional Chinese medicine and pharmacy intervention mechanism,and proposes a new integration of traditional and western medicine model in diagnosis and treatment of MG,in order to provide new ideas for personalized diagnosis and treatment of MG.

[Key words] Myasthenia gravis;Mitochondrion;Mitochondrial dysfunction;Traditional Chinese medicine and pharmacy;Regulation

[中图分类号] R746.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（c）-0164-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.30

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（81202642）；陕西省重点研发计划一般项目（2023-YBSF-005）。

[作者简介] 王兴兵（1999.10-），男，陕西中医药大学基础医学院2023级方剂学专业在读硕士研究生，主要从事脾胃病证的方药研究工作。

[通讯作者] 文颖娟（1973.1-），女，博士，教授，硕士生导师，主要从事脾胃病证的方药研究与复方配伍规律研究工作。

（收稿日期：2025-07-30）

（修回日期：2025-08-19）