阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种发病率高、预后差，为患者及家属带来极大痛苦的神经退行性疾病，其主要特征为痴呆的隐匿性发展，包含记忆力、判断力、注意力的严重衰退，导致严重失用症和认知能力的全面丧失，占所有痴呆的60%～80%。AD严重影响患者寿命，成人思维变化研究纳入3605例AD患者，其中男性与女性的平均生存期分别为4.2、5.7年[1]。世界卫生组织预测，到2040年，AD、帕金森病等神经退行性疾病可成为除心血管疾病外的第二大死亡原因[2]。AD的主要病理学特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化造成神经原纤维缠结。截至目前，美国食品药品监督管理局已批准7种治疗药物，包括多奈哌齐、美金刚等5种以控制症状为主的药物，以及阿杜那单抗、仑卡奈单抗能清除Aβ 的药物，但常伴随头痛、恶心，甚至脑出血等副作用[3]。此外，还有针灸治疗、运动康复、记忆和定向练习等非药物疗法[4]。但这些非药物疗法起到的作用较有限。因此，探索有效、副作用小的治疗药物改善AD具有重要意义。

含有芍药的传统中药方剂当归芍药散，能改善AD患者的认知功能[5]。芍药苷是芍药主要有效成分，在AD、帕金森病、缺血性脑卒中等多种神经系统疾病中发挥较好的抗炎作用。本文总结和分析芍药苷通过抑制神经炎症、保护神经元、抗氧化应激、调节神经免疫等途径，减缓AD进展的机制。

1 抑制炎症作用

炎症是AD进展过程中重要的机制之一，与小胶质细胞、星形胶质细胞及细胞因子、趋化因子等物质密切相关。炎症反应在tau蛋白所导致的突触丧失和神经退行性变过程中发挥重要作用。白细胞介素-6、白细胞介素-18等促炎性细胞因子在AD早期即出现明显升高。由此可见，炎症反应在AD的进展过程中发挥重要作用。

1.1 抑制与小胶质细胞相关的炎症

稳态的小胶质细胞具有支持、保护、诱导分化、吞噬等作用。研究显示，一种与疾病相关的小胶质细胞，能抑制AD转基因小鼠AD的进展[6]。当中枢神经系统出现感染、脑卒中、外伤或退行性变时，稳态的小胶质细胞可被激活。小胶质细胞具有神经毒性的M1表型和神经保护作用的M2表型，两种表型占比是神经退行性疾病发展的重要因素。在AD后期，小胶质细胞由具有神经保护作用的M2表型，转化为具有神经毒性的M1表型。同时，具有Aβ 清除缺陷的终末炎症小胶质细胞在AD患者大脑中大量沉积[7]。因此，小胶质细胞的过度激活及其Aβ 清除缺陷，是导致AD神经炎症的重要原因。

Aβ 诱导促炎性细胞因子产生，降低小胶质细胞对Aβ 的清除作用、Aβ 持续产生，进而导致Aβ 积累。Aβ 能与Toll样受体（Toll like receptor，TLR）4结合，激活小胶质细胞，诱导其产生更多的促炎性细胞因子，抑制其吞噬作用，进而增加斑块积累[8]。芍药苷通过调节SIRT1/NF-κB信号通路，抑制核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体的激活，减少小胶质细胞中炎症因子的分泌[9]。同时，芍药苷能通过调节HSP90AA1/HMGB1信号通路，抑制小胶质细胞-星形胶质细胞串扰，减轻炎症反应[10]。在脂多糖诱导的抑郁症小鼠模型中，芍药苷能抑制TLR4/ NF-κB/NLRP3信号传导，抑制海马中小胶质细胞的激活[11]。研究显示，芍药苷、阿魏酸和甘草酸Ⅲ联合用药，能通过增强自噬减弱脂多糖诱导BV2细胞中的神经炎症[12]。由此可见，芍药苷对AD的治疗作用，部分通过减少小胶质细胞的过度激活、抑制其介导的神经炎症实现。此外，芍药苷对AD患者抑郁的改善作用，部分可能是通过小胶质细胞实现。

1.2 抑制与星形胶质细胞相关的炎症

在正常生理条件下，星形胶质细胞为神经元提供代谢支持，在突触的形成、维持和消除中发挥重要作用。在AD进展过程中，星形胶质细胞通过多条通路参与神经炎症，导致Aβ 的积累。Habib等[13]研究显示，一种与AD相关的星形胶质细胞出现在衰老人脑与衰老野生型小鼠中，随着疾病的进展和年龄的增长逐渐增加。研究显示，星形胶质细胞产生的白细胞介素-3能激活小胶质细胞中的特异性受体白细胞介素-3Rα，诱导小胶质细胞清除Aβ 和tau，延缓AD的进展[14]。提示星形胶质细胞在AD中可能具有双重作用。

芍药苷能抑制5XFAD小鼠皮质和海马中星形胶质细胞的活化，下调其标志物胶质纤维酸性蛋白的表达，发挥抗炎作用。A1R抑制剂能逆转这种作用[15]。18 kD转运蛋白是靶向体内分子成像的神经炎症经典标志物之一。研究显示，18 kD转运蛋白的过表达主要由星形胶质细胞介导[16]；芍药苷能降低细胞中18 kD转运蛋白水平[17]。因此，芍药苷在星形胶质细胞中的抗炎作用，部分通过抑制18 kD转运蛋白的激活实现。由此可见，芍药苷能通过多条途径抑制与星形胶质细胞相关的神经炎症，起到延缓AD进展的作用。

2 保护神经元

2.1 抑制神经元细胞凋亡

细胞凋亡在AD的进展过程中广泛存在。Aβ 具有神经毒性，导致神经元细胞的凋亡，进而影响患者的认知功能。在帕金森病小鼠模型中，芍药苷通过抑制JNK信号通路，缓解海马CA1和CA3区神经元的凋亡，控制线粒体通透性转换孔所诱导的神经损伤，改善帕金森病小鼠的认知功能[18]。同时，芍药苷可通过激活Nrf2/HO-1信号通路抑制神经元的凋亡[19]。一项体外实验采用三丁基氯化锡处理下丘脑神经元，神经元细胞凋亡水平升高，芍药苷进行预处理后，凋亡相关因子胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-3水平显著降低，TBCB所诱导的下丘脑神经元凋亡得到抑制[20]。提示芍药苷对AD中神经元凋亡所引起的认知功能障碍具有改善作用。芍药苷能激活神经元FGF2/FGFR1信号传导，发挥抗抑郁作用[11]。FGF2/Akt信号通路能促进抗凋亡基因的转录，进而发挥减少神经元细胞凋亡的作用[21]。因此，芍药苷能激活FGF2/Akt信号通路，抑制神经元凋亡。逍遥散是《太平惠民和剂局方》中记载的经典名方，具有疏肝解郁、养血健脾的功效。现代研究显示，逍遥散对改善AD患者的抑郁症状具有较好的效果[22]。逍遥散能通过miR-29b信号通路抑制海马CA3区神经元细胞的凋亡，芍药苷作为逍遥散主要成分之一，在这个过程中起重要作用[23]。

2.2 抑制神经元细胞焦亡

神经元的焦亡在AD发病过程中具有重要意义。NLRP1和NLRP3通过神经元的焦亡诱导神经炎症[24]。研究显示，Aβ1-42可通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路介导神经元细胞焦亡[25]。注射小干扰RNA降低APPswe/PS1dE9转基因小鼠脑中NLRP1和Caspase-1水平，小鼠海马中神经元焦亡明显减少，认知障碍得到逆转[26]。芍药苷能激活Nrf2信号通路，抑制NLRP3介导的焦亡[27]。在神经系统中，芍药苷预给药能显著减少急性脑梗死大鼠模型缺血区NLRP3和Caspase-1的生成，抑制神经元的焦亡[28]。因此，芍药苷可通过抑制NLRP3和Caspase-1的生成改善AD患者认知障碍。

2.3 调节脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）

BDNF是神经生长因子家族的成员，在大脑中，BDNF对胆碱能和多巴胺能神经元具有营养作用。研究显示，BDNF在AD进展中具有保护神经元、减少Aβ 产生、抑制tau磷酸化等作用[29]。利用载脂蛋白E模拟肽COG1410提高小鼠体内BDNF水平，小鼠体内Aβ 沉积显著减少，小鼠认知功能显著改善[30]。BDNF可能直接通过抑制淀粉样蛋白的生成，延缓AD进展。在产后抑郁大鼠中，芍药苷能激活BDNF/mTOR信号通路，改善大鼠的抑郁样行为[31]。同时，芍药苷能提高肠易激综合征小鼠体内BDNF水平，缓解其焦虑症状[32]。由此可见，芍药苷对AD晚期患者的精神症状具有改善作用。因此，芍药苷可能参与BDNF的调控，延缓AD进展。

2.4 抗氧化应激

活性氧的过度产生可导致氧化应激的出现，进一步影响神经元线粒体和突触的正常功能，在AD进展中起重要作用。研究显示，在AD的进展中，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶所介导的氧化应激，是活性氧的主要来源之一[33-34]。芍药苷在脑缺血、蛛网膜下腔出血、AD等多种神经系统疾病中表现出抗氧化应激的作用。芍药苷能抑制Keap1的表达，避免其对抗氧化因子Nrf2的降解，确保Nrf2/OH-1信号通路的正常表达[35]。在脂多糖诱导的巨噬细胞中加入活性氧清除剂N-乙酰半胱氨酸，巨噬细胞中相关炎症信号通路的激活显著降低，与芍药苷预处理的结果相似。同时芍药苷的抗氧化作用可能部分通过抑制巨噬细胞炎症实现[36]。芍药苷还可下调氧化损伤的内皮细胞中还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4的表达，减少活性氧的过度生成[37]。这可能改善AD中胶质细胞的死亡。

3 神经免疫

研究显示，在AD患者外周血和脑脊液中，T淋巴细胞数量显著增多，增加的T淋巴细胞主要为CD8+Temra、CD8+Tem和CD4+Temra细胞[38]。Sirkis等[39]研究显示，在早发性AD患者外周血和脑脊液中，抗病毒样ISAGhi T细胞和抗病毒CD4 T淋巴细胞数量分别出现增多。研究显示，向APP/PS1小鼠体内注射Aβ-Th1和Aβ-Th17细胞，小鼠体内Aβ 水平升高，活化的小胶质细胞数量增多，同时神经炎症加重[40]。研究显示，AD患者外周血中CD4+T淋巴细胞减少，可能与胸腺退化有关[41]。芍药苷能通过抑制IRAK1/NF-κB信号通路，抑制CD4+T淋巴细胞活化，减轻炎症反应[42]。此外，芍药苷能通过抑制信号转导及转录活化因子3的磷酸化，下调Th17细胞活化，以减轻神经炎症[43]。芍药苷对Th17细胞的这种影响，可能是通过抑制IKK/NF-κB和JNK信号通路，减少树突状细胞中白细胞介素-6的生成和下调其共刺激分子实现[44]。芍药苷在调节神经免疫方面的作用，主要通过对T淋巴细胞，尤其是辅助性T细胞的调节，并抑制其神经炎症实现。见图1。

图1 芍药苷在调节神经免疫方面的作用

Sirt：沉默信息调节因子；IRAK：白细胞介素-1受体相关激酶；NF-κB：核因子κB；NLRP：核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白；IL：白细胞介素；TLR：Toll样受体；HMGB1：高迁移率组蛋白质B1；Caspase-1：胱天蛋白酶-1；HIF：缺氧诱导因子；JNK：c-Jun氨基端激酶；ROS：活性氧；Nrf2：核转录因子红系2相关因子2；HO：血红素加氧酶；FGF：成纤维细胞生长因子；FGFR：成纤维细胞生长因子受体；NOX：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶；STAT：信号转导及转录活化因子。

4 中医辨证论治

AD属于中医“呆病”范畴，病位在脑，基本病机为脑消髓减、神机失用。AD在临床上常表现为本虚标实、虚实夹杂，常与痰浊、血瘀、肝郁、脾肾亏虚等致病因素相关。早期AD多因脾气亏虚，气血生化乏源，元神失养起病[45]。或因肾精不足、脑窍不充，又或气滞痰凝、情志失调所致。随着病程进展，痰浊、血瘀等病理因素进一步损伤脑络，导致病情进展。关于AD的中药治疗，早期多以疏肝解郁、补益脾肾为主。如《石室秘录》所载“救呆至神汤”，以及国医大师朱良春经验方“益肾化瘀方”。晚期多以化痰祛瘀为原则，如《医林改错》所载“通窍活血汤”[46]。芍药苦、酸，微寒，主入肝、脾经。故芍药既擅长清热养血，又长于疏肝理脾。其中白芍长于养血敛阴，赤芍长于凉血散瘀。白芍常用于早期AD的治疗，如“救呆至神汤”重用白芍四两，兼顾养血柔肝与解郁疏肝。赤芍则更适用于中晚期AD的治疗，如“通窍活血汤”中以赤芍活血散瘀、通窍醒脑。因此，芍药苷可用于早期及中晚期AD的治疗。

5 小结与展望

AD是一种发病率高且预后较差的神经退行性疾病。目前常见治疗方法多以控制症状为主，常伴随多种副作用。芍药苷作为中药单体，具有成分明确、副作用小等优点，有望作用于新药研发领域，应用于AD的治疗。本文综述芍药苷在抑制神经炎症、保护神经元、调节神经免疫等方面的作用，在改善AD患者认知障碍、缓解其抑郁情绪等症状方面发挥重要作用。芍药苷还具有镇痛、促进非快速眼动睡眠等作用，对提高AD患者生活质量发挥一定的作用。同时芍药苷具有保肝作用，可与造成肝损害的西药联合应用，增强疗效的同时降低肝损伤的风险。但对将芍药苷应用于临床，还存在一定的问题：①缺乏临床研究。目前关于芍药苷治疗AD的研究主要集中在细胞实验和动物实验上，而在临床上应用较少，范围较局限，缺乏临床研究资料。应着眼于临床试验，以观察其临床效果，并探究芍药苷作用于不同时期AD的效果差异。②机制研究有限。当前对芍药苷治疗AD的具体作用机制及相关靶点的报道较少，亟待进一步研究。应明确其具体作用机制，是否存在多靶点作用。③生物利用度低。芍药苷作为单萜苷，受高温、强碱环境影响较大，且口服生物利用度低，因此如何提高其稳定性和生物利用度，也是亟须解决的问题。可结合其古今功用，挖掘其在复方制剂中的配伍应用，探究提高其稳定性和生物利用度的配伍及给药方式。此外，还可探索芍药苷与西药及针灸等非药物疗法联合应用的具体方案。目前市面上的药物很难逆转AD进展，未来芍药苷能否应用于临床以延缓AD进展，仍需进一步研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on paeoniflorin in the treatment of Alzheimer’s disease

LIU Jiazheng1 SHANG Yifang1 MIN Xiaoman1 JIA Qingyue1 TAO Yi1 CUI Wenqiang2 WU Hongyun2

1.The First School of Clinical Medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Jinan 250355,China;2.the Third Department of Neurology,Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Jinan 250014,China

[Abstract] Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder caused by deposition of amyloid β-protein and hyperphosphorylation of tau protein,accounting for 60%to 80%of dementia cases,has characteristic of high incidence rate,and poor prognosis.At present,drug therapy mainly includes Donepezil and Memantine,while non drug therapy includes exercise rehabilitation,memory,and orientation exercises.Existing treatment methods often have side effects,and limited effectiveness.Paeoniflorin is the main active ingredient in Paeoniae Radix Alba,has various pharmacological effects such as anti-inflammatory and analgesic,antidepressant,anti-tumor,hepatoprotective,and nerve-protective.This article analyzes effect of paeoniflorin in the treatment of AD from the perspectives of inhibiting neuroinflammation,regulating neuroimmunity,protecting neurons,regulating brain-derived neurotrophic factors,and antioxidant stress,explains its potential as a new drug for clinical treatment of AD.

[Key words] Alzheimer’s disease;Paeoniflorin;Neuroinflammation;Neurons;Neuroglial cell

[中图分类号] R741

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（c）-0170-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.31

[基金项目] 山东省自然科学基金面上资助项目（ZR2020MH 348）。

[作者简介] 刘家正（2000.5-），男，山东中医药大学第一临床医学院2023级中医内科学专业在读硕士研究生，主要从事中西医结合临床脑病研究工作。

[通讯作者] 吴宏赟（1982.10-），男，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事中医药治疗脑病的临床及机制研究工作。

（收稿日期：2025-07-03）

（修回日期：2025-08-11）