神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）是由外周或中枢神经系统疾病或躯体感觉神经系统受损引起的疼痛，主要表现为自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏和继发性痛觉过敏，是临床上的常见病、多发病[1]。流行病学调查显示，一般群体中NP的患病率为7%～10%[2]。随着人口老龄化的增长，NP发病率持续增长。患者常合并焦虑、抑郁、失眠等情感障碍，给患者生活带来极大困扰[3]。NP病因复杂且发病机制目前尚未完全明确，针对其治疗是症状治疗而非病因治疗，因此NP仍是医学领域研究的重点。

人类基因组研究计划成果表明，在人类基因的序列中，仅有1.5%的核酸序列可用于蛋白质编码，其余的核酸序列不编码任何蛋白质[4]。随着研究深入，逐步认识到非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）对基因表达的广泛调控作用。某些ncRNA的异常表达与NP的发生相关，干预这些ncRNA能有效缓解NP，同时ncRNA在NP的发生和发展过程中发挥重要作用，并逐渐成为NP诊断、治疗及预后评价的标准之一。ncRNA由两大类组成：一类是小的ncRNA，包括微RNA（microRNA，miRNA）、PIWI相互作用RNA和其他非编码转录本＜200个核苷酸的RNA；另一类为长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA），是一种新的转录本＞200个核苷酸的ncRNA。lncRNA和mRNA的异常表达可能促进糖尿病NP的发生及发展[5]。

本文总结关于ncRNA（主要是miRNA和lncRNA）在不同类型神经损伤模型（如糖尿病NP模型、脊髓损伤模型和周围神经损伤模型）中调控作用的现状。鉴定的ncRNA可能作为一类新型的诊断生物标志物和神经病理学的治疗靶点，为NP治疗提供有价值的方向。

1 lncRNA与NP

lncRNA指长度＞200个核苷酸、不具备蛋白编码功能的一类RNA，占ncRNA的80%～90%。研究显示，lncRNA能通过调节DNA甲基化、组蛋白修饰等参与表观遗传调控，通过影响mRNA的处理参与转录后调控[5]。lncRNA可调控离子通道、兴奋神经元，调节炎症通路、氧化应激，调节神经递质释放或调节神经元凋亡等参与NP[6]。lncRNA已逐渐成为NP现阶段的研究热点。

Zhang[7]研究显示，在坐骨神经慢性压榨损伤诱导的NP小鼠模型中，脊髓转录的超保守区uc.153水平显著升高，同时敲除小鼠脊髓uc.153可预防并能逆转坐骨神经慢性压榨损伤引起的疼痛行为和脊髓神经元敏化，提示uc.153在疼痛调节中的重要作用。NP能诱导嘌呤能受体P2X4的表达上调[8]；在坐骨神经选择性损伤模型中，使用一种基于蛋白质的氨基酸和基因碱基对序列、二级结构倾向、氢键和范德华力预测及评估蛋白质与RNA的相互作用力在线算法评估lncRNA-LOC100911498和嘌呤能受体P2X4的相互作用力，发现lncRNA-LOC100911498与嘌呤能受体P2X4高度相关[9]。lncRNA在NP的发生和发展中发挥重要作用。

糖尿病NP是糖尿病最严重的并发症之一，目前糖尿病NP的药物效果仍较低，因此探究糖尿病NP发生机制及治疗靶点具有重要的临床意义。糖尿病NP的发生机制与lncRNA相关，但具体机制仍不明确。Du等[10]通过腹腔注射链脲佐菌素制作糖尿病神经病理性疼痛模型，用lncRNA芯片技术检测两组脊髓背角lncRNA表达水平的变化，微阵列分析发现在糖尿病NP小鼠的脊髓中鉴定出1 481个差异表达的lncRNA（DELncRNA）和1 096个差异表达的mRNA（DEmRNA），提示lncRNA的异常表达可能有助于糖尿病NP的发生和发展。黄莉萍[11]在糖尿病NP模型中采用鞘内注射lncRNAuc.48+小干扰RNA 3 d后，观察小干扰RNA对糖尿病NP大鼠后爪机械撤退阈值和热撤退潜伏期阈值的影响，取腰椎第4～6段大鼠背根神经节和脊髓，反转录聚合酶链反应、免疫组织化学法、蛋白质印迹等观察背根神经节和脊髓中降钙素基因相关肽及嘌呤能受体P2X7的表达变化，发现lncRNAuc.48+涉及糖尿病NP大鼠疼痛传递，lncRNAuc.48+小干扰RNA可能通过降低糖尿病NP大鼠背根神经节和脊髓中降钙素基因相关肽及嘌呤能受体P2X7的表达，对糖尿病NP大鼠的痛觉过敏和痛觉异常有一定缓解作用，为糖尿病NP的治疗提供新靶点。Liu等[12]研究显示，糖尿病组大鼠背根神经节的lncRNA-NONRATT021972表达显著上调，用NONRATT021972小干扰RNA处理时，背根神经节中的NONRATT021972、P2X、胶质纤维酸性蛋白和肿瘤坏死因子-α 表达下调，同时增加大鼠后爪机械撤退阈值、热撤退潜伏期和感觉神经传导速度，提示NONRATT021972小干扰RNA处理可降低2型糖尿病大鼠背根神经节中P2X mRNA和蛋白的表达水平，抑制卫星胶质细胞的活化。此外，NONRATT021972小干扰RNA处理可减少肿瘤坏死因子-α 的释放，抑制背根神经节神经元的兴奋性，减少2型糖尿病大鼠的机械和热痛觉过敏。这些发现强调lncRNA-NONRATT021972作为糖尿病NP新治疗靶点的潜力。

综上所述，lncRNA在各种NP模型中异常表达，通过一系列分子机制影响神经元、离子通道或胶质细胞的功能，进而影响NP的发生和发展。

2 miRNA与NP

miRNA是ncRNA的一个子集，是长度为22 bp内源性启动的短RNA分子，并在真核生物中具有高度保守性遗传调控功能的小RNA，被认为可在转录后调节靶标mRNA的剪切或仅抑制其翻译[13]。miRNA通过调节炎症因子、调节离子通道、调控免疫平衡等方式参与NP的发生和发展[14]。Shi等[15]在接受第5腰椎脊神经结扎术大鼠中发现上调的miR-195，miR-195过表达有助于脂多糖诱导培养的小胶质细胞中促炎性细胞因子如白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 和诱导型一氧化氮合酶的表达，通过调节炎症反应对NP的发生产生重要影响。Lu等[16]研究通过培养星形胶质细胞发现，炎症因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 或脂多糖诱导肿瘤坏死因子受体相关因子6快速上调，以及延迟miRNA-146a-5p上调；在动物体内，鞘内注射肿瘤坏死因子-α 或脂多糖可上调脊柱肿瘤坏死因子受体相关因子6的表达，miR-146a-5p模拟物预处理可减轻肿瘤坏死因子-α 或脂多糖诱导的机械异常性疼痛，并下调肿瘤坏死因子受体相关因子6表达。miR-146a-5p可部分通过抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6及其下游JNK/CCL2信号传导减轻NP，因此，miR-146a-5p可能是治疗慢性NP的新型药物。

ncRNA尤其是miRNA，已被发现普遍存在于中枢神经系统的树突和突触中，并参与神经元可塑性，包括在学习和记忆期间[17-19]。Strickland等[20]使用微阵列方法分析坐骨神经横断后第4和5腰椎背根神经节中miRNA变化，发现神经横断后20个miRNA表达显著变化，其中8个miRNA表达变化超过1.5倍，特别是miRNA-21在背根神经节中上调7倍，通过促进神经突生长增强轴突再生；miR-21通过直接靶向Sprouty2蛋白下调其表达，这一点通过蛋白质印迹和萤光素酶报告基因实验得到验证，提示miR-21能促进轴突生长，并在周围神经损伤后的再生过程中发挥重要作用。一项miRNA可促进神经轴突再生研究显示，在大鼠坐骨神经第4～6腰椎横断后26个已知的miRNA损伤后0、1、4、7、14 d差异表达，并通过敲低实验证实，10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物是神经再生的主要抑制剂，也是背根神经节神经元中miR-222的直接靶标，提示miR-222可通过靶向磷酸酶和张力蛋白同源物调节背根神经节神经元的神经轴突生长[21]。于彬等[22]研究大鼠坐骨神经损伤模型发现，术后3、6 h损伤近端神经组织中miR-132的表达上调。

离子通道在神经元的兴奋性中起重要作用，可能是疼痛病理条件下作用的靶标。在现代医学实践中，针对涉及疼痛传导路径的电压门控通道已成为NP治疗策略的核心靶点。电压门控通道是一类允许钠离子迅速内流的离子通道，从而引发并传导动作电位。这些通道主要分布在轴突的朗飞氏节点及背根神经节中。钠离子通道Nav1.7是电压门控通道家族中的一个成员，能被特定的miRNA如miR-30b和miR-182所调控。在神经损伤后，这些miRNA在背根神经节中的表达下调，通过鞘内给药或直接在背根神经节中注射这些miRNA，可有效减轻机械性痛觉过敏[23-24]。白藜芦醇是一种具有抗氧化和抗炎作用的天然多酚化合物，通过提高miR-182的水平减轻坐骨神经慢性压榨损伤引起的疼痛，同时通过抑制Nav1.7降低神经元的兴奋性[25]。

钙通道是疼痛传递过程中另一类关键的离子通道，包含多个亚型，在兴奋性细胞中起重要作用。L型钙通道Cav1.2在调控基因表达的长期变化及诱导NP中的神经元敏化方面起重要作用。miR-103在脊髓神经元中对Cav1.2的3个亚基（Cav1.2-α1、α2δ1和β1）具有调节作用，能促进这些mRNA的降解。研究显示，神经损伤发生后，miR-103的表达下调，Cav1.2的表达上调；通过在脊神经结扎术模型中递送miR-103模拟物，可实现Cav1.2的下调，进而减轻疼痛敏化[26]。

Shi等[27]在背根神经节中的表达水平随着坐骨神经慢性压榨损伤诱导的NP发展而降低。鞘内注射miR-183-5p模拟物可有效改善NP并抑制表达。miR-183通过抑制双孔钾离子通道1而减轻NP。

综上所述，若干类离子通道受到miRNA的调控。因其特异性，应用miRNA作为体液生物学标志物评价疼痛具有很好的应用前景。鉴于miRNA的潜在靶点数量颇为庞大，基于miRNA开展的疗法可能面临挑战。但深入探究慢性疼痛时miRNA的失调状况，有益于明确那些能在药理学层面予靶向且副作用较小的全新途径。运用特异性抑制剂对离子通道予调控，已证实是研发镇痛药的有效策略。如当下用于治疗NP的普瑞巴林与加巴喷丁均属于钙通道调节剂。然而由于有限的效果，对更好的NP靶向治疗方法仍迫在眉睫。

3 lncRNA与miRNA共同调节NP

近年来报道大量lncRNA通过lncRNA-miRNAmRNA轴调节NP发生和发展的研究，总结为以下几种方式：①lncRNA吸附miRNA后抑制其与mRNA的结合；②miRNA降低lncRNA的稳定性，进而引起lncRNA降解；③lncRNA与miRNA竞争性结合mRNA，从而消除miRNA对mRNA的调控；④lncRNA可产生miRNA前体调节下游基因表达[6]。该过程于癌症中有所见，部分lncRNA即竞争性内源性RNA是RNA转录本，可通过降低miRNA的靶向水平相互通信，同时去抑制具有共同miRNA反应元件的其他mRNA，进而解除对mRNA靶标的抑制作用[28]。Wang等[29]研究显示，糖尿病周围神经病变大鼠培养的雪旺细胞中lncRNA、miRNA和mRNA存在相互作用网络。

Shi等[30]在脊髓损伤小鼠模型中发现，lncRNA分化拮抗非蛋白编码RNA通过介导miR-146a-5p/MAPK6轴影响脊髓神经元凋亡，下调分化拮抗非蛋白编码RNA表达或上调miR-146a-5p表达，可改善脊髓损伤小鼠的炎症、脊髓组织结构破坏和细胞凋亡。lncRNAMALAT1已被证明是NP的关键介质，但机制尚不清楚。Ma等[31]在坐骨神经慢性压榨损伤大鼠模型中，利用双萤光素酶活性方法测定lncRNA-MALAT1或高迁移率组蛋白质B1与miR-129-5p的结合作用，发现MALAT1 mRNA和高迁移率组蛋白质B1水平升高，miR-129-5p水平降低，高迁移率组蛋白质B1和miR-129-5p均可通过抑制MALAT1纠正。MALAT1可能通过靶向miR-129-5p/高迁移率组蛋白质B1轴调节NP，为NP的治疗提供新方向。Li等[32]用脂多糖刺激SD大鼠原代小胶质细胞发现，lncRNA-MALAT1过表达抑制脂多糖处理下小胶质细胞M1极化、神经炎症因子（前列腺素内过氧化物合成酶2、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β 和白细胞介素-6）水平降低和小胶质细胞诱导的神经细胞凋亡，脂多糖治疗后miR-125b-5p模拟物可促进小胶质细胞M1极化、神经炎症和小胶质细胞诱导的神经凋亡；其可减弱lncRNA-MALAT1的作用。提示lncRNA-MALAT1可通过miR-125b-5p影响NP的发生和发展。lncRNA可通过影响miRNA或其表达物参与NP发生机制，为NP提供新治疗靶点。

然而，本文获得的临床标本和案例数量有限，因此难以进一步探索lncRNA-miRNA-mRNA轴的网络机制。未来需深入研究验证临床诊断和治疗方案，并利用lncRNA-miRNA-mRNA轴作为NP的治疗靶点。

4 讨论与小结

NP中ncRNA的研究越来越广泛。ncRNA在NP的发生和发展过程中发挥重要作用，如离子通道状态改变、调节疼痛相关炎症介质、神经传递失衡、细胞的增殖过程及细胞凋亡等。其能通过全面调控与疼痛、镇痛紧密相关的各类基因，进而对NP的发生及发展态势产生影响。提示ncRNA作为NP生物标志物和潜在治疗靶点潜在用途的重要性。若能研究清楚NP与目标ncRNA间存在的内在联系，精准锁定特异性的靶基因，有望成为攻克NP的有效治疗靶点。其他有待研究包括ncRNA在细胞凋亡层面对NP的影响，lncRNA与miRNA如何共同影响NP的发生和发展等。未来还需研究ncRNA在NP过程中有价值的功能。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on regulatory role of non-coding RNA in neural injury models

XIE Qiuyi1 CHU Yunchao2

1.School of Anesthesiology,Shandong Second Medical University,Shandong Province,Weifang 261053,China;2.Department of Pain,Shengli Oilfield Central Hospital,Shandong Province,Dongying 257034,China

[Abstract] Neuropathic pain (NP)is a refractory chronic pain syndrome,its pathogenesis is complex,and clinical treatment faces major challenges.In recent years,non-coding RNA (ncRNA) has played an important regulatory role in occurrence and development of NP.ncRNA is mainly divided into long non-coding RNA (lncRNA) and microRNA (miRNA).lncRNA can participate in NP process through pathological processes such as epigenetic regulation,changes in ion channel status,and activation of glial cells;miRNA participates in NP process by precisely regulating expression of pain related genes,affecting ion channel function,inflammation response regulation,and neuronal plasticity changes.The discovery of lncRNA miRNA mRNA regulatory network provides a new perspective for understanding NP mechanism.These research results not only deepen understanding of NP molecular mechanisms,but also provide important theoretical basis for the development of novel biomarkers and targeted therapy strategies.

[Key words] Non-coding RNA;Neuropathic pain;Long non-coding RNA;MicroRNA

[中图分类号] R741.02

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）10（c）-0175-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.30.32

[基金项目] 山东省医药卫生科技项目（202318000742）。

[作者简介] 谢秋懿（1999.10-），女，山东第二医科大学麻醉学院2024级麻醉专业在读硕士研究生；研究方向：神经病理性疼痛。

[通讯作者] 楚云超（1982.9-），男，硕士，副主任医师，硕士生导师，主要从事基于生信系统的神经病理性疼痛研究工作。

（收稿日期：2025-07-09）

（修回日期：2025-08-15）