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自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一类由自身免疫反应介导的中枢神经系统炎性疾病，近年来在神经免疫领域备受关注。其病因涉及复杂的免疫机制，尤其是自身抗体对神经元表面抗原的识别和攻击。在AE的发病机制中，B细胞介导的体液免疫反应被认为发挥核心作用。虽然临床上已有如糖皮质激素、免疫球蛋白和利妥昔单抗等免疫治疗手段取得一定疗效，但仍存在治疗个体化差、复发率高、副作用明显等挑战。近年来，随着嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）技术的发展，针对B细胞的精准治疗手段逐步进入AE治疗视野。本文将围绕B细胞在AE中的作用机制，系统回顾相关免疫治疗策略，重点分析嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody receptor T cell，CAAR-T）新兴技术的临床前进展与未来应用前景。

1 AE治疗现状

AE是一种由自身免疫机制介导的疾病，其核心临床特征包括癫痫发作、认知功能损害、精神行为异常及运动功能障碍，该病通常呈急性或亚急性起病[1]。据统计，每年每10万人中有5～10人患病，实际发病率可能更高，且具有较高的致死率及致残率[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是最常见的AE，约占AE病例的54%～80%[2]。目前，AE的治疗常以专家共识为参考，包括一线治疗（如静脉注射免疫球蛋白、糖皮质激素、血浆置换）、二线治疗（如利妥昔单抗、环磷酰胺）、长程（维持）治疗（如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤）、添加免疫治疗（如达雷妥尤单抗、托珠单抗、硼替佐米、小剂量白细胞介素-2）及对症支持治疗等[3-4]。尽管这些方案在多数病例中可显著改善急性期症状，但对部分难治性患者疗效有限，且长期使用可能增加感染和代谢并发症的风险，这提示治疗策略需进一步个体化和精准化。

对于AE，维持正常的免疫功能是治疗的关键目标之一，同时需有效清除病理性自身反应性细胞与致病性抗体。在自身免疫性疾病的发生与进展过程中，B细胞发挥重要作用。其致病机制主要包括：分泌过量细胞因子、发挥抗原递呈功能及生成自身抗体[5]。因此，实现深度B细胞耗竭被视作控制病情乃至促进免疫系统重建的核心策略。然而，这一思路的可持续性和安全性仍存在争议，尤其是在如何平衡病情控制与免疫防御之间，尚缺乏高质量前瞻性研究。传统疗法（如糖皮质激素和免疫抑制剂）对免疫系统的抑制作用缺乏特异性，可能引发全身性免疫抑制状态，从而显著提高感染易感性。与此不同，靶向作用于B细胞的药物（例如利妥昔单抗），则能够通过诱导B细胞程序性死亡及介导抗体依赖性细胞毒性来选择性清除B细胞[5]。综合现有回顾性分析结果与临床应用实践，以B细胞为靶标的单克隆抗体在治疗自身免疫性疾病领域已展现出明确的治疗效果[6]；然而，仍存在相当数量的患者，其疾病活动度未见明显改善，部分对此治疗方法有响应的患者，在停药后仍频繁出现病情反复，还有部分患者则可能因产生抗药抗体或经历严重输注不良反应导致治疗被迫中断[7]。当前，靶向B细胞的核心治疗药物是第一代抗分化簇20（cluster of differentiation 20，CD20）单克隆抗体，但CD20分子的表达仅存在于前体B细胞、效应性与记忆性B细胞时期，然而负责产生致病性抗体的浆母细胞及参与疾病复发的长寿浆细胞均缺乏CD20表达。因此，作用于CD20的单抗难以有效清除这两类细胞群体[8]。此外，位于骨髓与淋巴器官中的B淋巴细胞常因其隐蔽性而难以实现彻底清除。Gomez mendez等[9]对LUNAR研究进行的回顾性分析显示，与仅部分清除外周B细胞的患者相比，外周B细胞被完全清除的个体表现出更为显著的治疗效果。因此，当前治疗自身免疫性疾病所面临的重要难题之一，是在最大程度减少B细胞总量的基础上，有效清除包括浆母细胞在内的多个B细胞亚群。

动物实验研究表明，CAAR-T可精准消除抗NMDAR B细胞和致病自身抗体，保留正常免疫功能[10]；相较于传统的单克隆抗体治疗，CAAR-T疗法在结合了靶抗原识别与效应功能，克服了传统单抗清除不彻底的缺陷，无需依赖补体系统或其他效应细胞即可实现对B细胞的靶向清除[11]。同时，T细胞具备主动迁移能力，能够到达全身各个组织和器官，发挥治疗作用[12]。然而，现有证据大多来源于回顾性研究或早期临床试验，存在样本量小、随访时间短等局限；部分患者对B细胞清除策略仍无反应，提示病理机制可能比目前认知更复杂。此外，新型疗法的长期安全性、成本及生产标准化问题仍待解决。未来研究应在机制探索的同时，加强多中心、随机对照的临床验证，并结合生物标志物筛选适用人群，以实现个体化治疗。

2 AE的病理机制

AE是一类由免疫系统异常攻击中枢神经系统抗原引起的炎症性疾病，其核心病理机制涉及自身抗体介导的神经细胞功能障碍、B/T细胞异常活化及血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏导致的免疫细胞浸润[13]。

2.1 自身抗体的关键作用

AE的核心特征在于患者体内存在针对神经元表面或突触蛋白的自身抗体，这些抗体源于免疫系统误将自身组织或细胞分子识别为外来物质，从而触发攻击。在AE中，特定的自身抗体（如NMDAR抗体）通过靶向神经元上的关键受体或离子通道，直接引起神经元功能障碍并促发脑炎[14]。

NMDAR抗体：最常见的与AE相关的抗体之一，是神经元上重要的离子通道，可参与调控突触可塑性和神经传导，其被自身抗体结合后，会阻断正常的信号传递，并导致神经元兴奋性异常，从而引发精神症状、癫痫发作及运动障碍[15]。

电压门控钾通道复合体抗体：这些抗体靶向电压依赖性钾通道复合体，对于维持神经细胞的电生理稳定性至关重要。当这些抗体与神经细胞表面结合时，可能干扰钾通道功能，导致神经元兴奋性增高，进而引发低钾血症、癫痫及边缘系统炎症，如海马萎缩和记忆障碍等临床症状[16]。

尽管抗体靶向作用是AE的核心机制之一，但部分患者抗体滴度与症状严重程度并不完全一致，提示抗体可能只是疾病发生的一个环节，而非唯一驱动因素。另外，大多数现有研究基于体外或动物模型，无法完全模拟人类中枢神经系统的微环境。此外，抗体如何跨越BBB并在脑内持续存在的精确动力学机制仍不清楚，未来需要结合单细胞组学与空间转录组学技术进一步解析。

2.2 B细胞与浆细胞的异常活化

致病性自身抗体的产生依赖于B细胞的异常激活及浆细胞的长期存活。首先，B细胞活化的触发因素主要包括两方面：①分子模拟。某些感染（如单纯疱疹病毒）或肿瘤（如畸胎瘤）可能表达与神经元抗原相似的蛋白（例如NMDAR的病毒同源物），从而诱导交叉反应性抗体的产生[17]。②表位扩散。在初始免疫反应（如抗肿瘤免疫）过程中，神经元损伤释放的细胞内蛋白等抗原暴露后，可激发针对新抗原的继发性抗体反应。其次，浆细胞的长期存活是持续自身抗体分泌的关键，其机制主要体现在两方面：①生存信号。浆细胞依赖于B细胞成熟抗原与增殖诱导配体的相互作用来维持存活，进而实现持续的自身抗体分泌。②生发中心异常。滤泡辅助T淋巴细胞（T lymphocyte，T细胞）通过CD40配体和白细胞介素-21等信号促进B细胞向浆细胞分化，导致自身反应性B细胞克隆的扩增，进一步加剧了自身抗体的产生[18]。目前B细胞与浆细胞异常活化具体的时序关系尚未明确。例如，部分患者在免疫抑制治疗后仍可出现抗体持续阳性，提示存在免疫“记忆库”难以彻底清除。此外，不同B细胞亚群（如记忆B细胞、边缘区B细胞）在疾病复发中的作用仍缺乏直接证据。

2.3 T细胞介导的炎症损伤

尽管AE的主要病理机制以体液免疫为主，但T细胞在部分亚型中同样发挥关键的协同作用。首先，CD4阳性T细胞的激活不仅通过直接识别并攻击表达自体抗原的神经细胞或B细胞，从而引发局部炎症反应，还通过释放大量促炎性细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-17和白细胞介素-22等）来调节炎症微环境。这些细胞因子不仅能够增加BBB的通透性，促进其他免疫细胞的浸润，还能直接损伤神经细胞并加重炎症反应。其次，T细胞与B细胞之间存在密切的相互作用，多层次的协同效应。T细胞通过提供必要的辅助信号，促进B细胞向浆细胞分化，进一步加速自身抗体的产生，并形成一个正反馈的炎症循环[14]。目前不同T细胞亚型的精确贡献尚不清楚，且尚不明确T细胞介导的损伤是疾病早期的触发事件，还是继发于抗体介导的炎症。针对T细胞的免疫调节疗法在AE中的潜在价值仍需在前瞻性临床试验中验证。

2.4 BBB的破坏

BBB的完整性丧失是AE病理进展的关键环节。首先，自身抗体直接作用于BBB是破坏过程的重要起点。例如，抗NMDAR抗体可以结合BBB内皮细胞表面的NMDAR，诱导血管内皮生长因子的释放，从而增加BBB的通透性[19]。此外，这些抗体还可能通过胞吞作用或旁细胞途径穿过BBB，直接进入脑实质，加剧局部免疫反应。其次，细胞因子风暴进一步削弱了BBB的屏障功能。活化的小胶质细胞和其他免疫细胞释放大量促炎细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β），这些因子不仅破坏BBB的结构，还促进外周免疫细胞（如中性粒细胞和单核细胞）的浸润，形成正反馈炎症环路，最终加剧神经炎症和神经元损伤[19]。尽管BBB破坏被认为是抗体进入中枢的重要前提，但部分患者的脑脊液抗体水平高于血清，提示可能存在独立的抗体产生途径（如脑内浆细胞局部分泌）。此外，现有影像学手段对BBB功能变化的检测仍不够敏感，难以在临床上实时监控这一过程。未来需要结合影像与循环生物标志物，明确BBB损伤在AE发生和发展中的精确时间窗。

2.5 遗传与环境因素

遗传易感性和环境触发因素共同影响AE的发生。从遗传易感性角度看，某些人类白细胞抗原Ⅱ类分子基因与抗亮氨酸富集胶质瘤失活蛋白1脑炎的发病密切相关，提示抗原呈递异常可能在疾病发生中发挥重要作用[20]。同时，环境因素如病毒感染（例如单纯疱疹病毒1型）可通过激活Toll样受体并诱导肿瘤坏死因子-α 的分泌，进一步促进自身反应性B细胞的活化[21]。

综上所述，AE的病理机制是多因素、多环节相互作用的结果。然而，现有研究仍存在多方面不足：大多数机制研究基于动物模型或小样本量观察，临床可推广性有限；部分患者未检测到已知自身抗体，提示可能存在尚未鉴定的病理靶点；不同机制之间的先后顺序和因果关系缺乏高质量验证；环境因素与遗传易感性在发病中的相互作用机制仍不清晰。未来应通过多组学整合、纵向随访和多中心合作研究，完善病理机制网络，并探索可预测疾病风险及治疗反应的生物标志物，为精准诊疗奠定基础。

3 CAAR-T技术原理与设计

CAAR-T主要由以下3个部分组成：①胞外抗原结合域。通常由单链可变片段（scFv）构成，负责识别并结合特定的自身抗原。例如，针对抗肌肉特异性激酶抗体相关重症肌无力（muscle-specific kinase antibody-associated myasthenia gravis，MuSK MG）的治疗中，设计了包含MuSK自身抗原的CAAR，连接到串联的CD137-CD3ζ 信号域上，以特异性清除致病性B细胞。②跨膜区。负责将胞外抗原结合域锚定于T细胞膜上，确保受体的稳定性。常用的跨膜结构包括CD8α 或CD28的跨膜结构域。③胞内信号域。由共刺激结构域和激活信号域组成，决定T细胞的活化和功能。共刺激结构域通常采用CD28或4-1BB，以增强T细胞的活化和持久性。激活信号域则由CD3ζ链组成，提供T细胞激活信号，触发细胞毒性颗粒（如穿孔素、颗粒酶）的释放[11]。

CAAR-T疗法是一种基于CAR-T技术改良的细胞疗法，其核心在于通过基因工程手段改造T细胞，使其表达含有自身抗原片段（如MuSK受体胞外域、PLA2R蛋白等）作为受体，从而精准识别并清除产生致病性自身抗体的B细胞或浆细胞，同时保留正常B细胞功能，减少感染风险[22]。与CAR-T不同，CAAR-T的抗原识别域并非针对肿瘤或病原体抗原，而是利用患者体内致病性B细胞表面的B细胞受体特异性结合并识别自身抗原片段（如抗NMDA受体），信号传递至胞内信号域，激活T细胞，使其发挥效应功能，特异性地清除致病性B细胞，实现“以自身抗原为诱饵”的靶向杀伤[22]。

尽管CAAR-T技术设计理念新颖且具有高度特异性，但其复杂的构建过程及对靶点选择的严格依赖，可能限制其广泛应用。目前多基于体外或小规模动物模型的验证，缺乏长期安全性和有效性数据，临床转化仍面临诸多挑战。

4 CAAR-T治疗AE的机制

CAAR-T治疗AE的机制与传统CAR-T治疗相似，但其关键改进在于将抗原识别域替换为目标自身抗原，从而使CAAR-T能够专门识别并清除产生致病性自身抗体的B细胞，同时保护其他正常B细胞，显著降低脱靶细胞毒性。

以NMDAR脑炎为例，这种最常见的AE主要由针对NMDAR的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体1亚基的致病性自身抗体介导，这些抗体会引发受体内化、功能障碍及深刻的突触变化[23-26]。这些NMDAR自身抗体主要由短寿命的浆母细胞产生，而记忆B细胞则不断分化补充这一浆母细胞库[27]。因此，消除NMDAR特异性记忆B细胞可有效减少抗体的持续产生。Reincke等[10]开发的NMDAR特异性CAAR-T，将NMDAR自身抗原片段与CD8铰链及41BB/CD3ζ胞内信号结构域融合，利用自身抗原与抗NMDAR B细胞受体结合的机制，仅针对产生NMDAR自身抗体的B细胞发挥杀伤作用，而保护性B细胞不受影响[10]。

体外实验中，研究者采用共表达人源单克隆抗体和萤光素酶的K562及Nalm 6细胞系作为靶细胞，成功激活并扩增了NMDAR CAAR-T，这些细胞分泌γ-干扰素和颗粒酶B，以特异性裂解靶细胞，其杀伤效能经流式细胞术证实。

体内实验中，将NMDAR抗体与人急性淋巴细胞白血病细胞系Nalm 6（Nalm-6 human acute lymphoblastic leukemia cell line，Nalm-6）细胞共同注射入免疫缺陷小鼠（缺乏自然杀伤细胞和淋巴细胞），随后注射NMDAR CAAR-T，结果显示Nalm 6细胞显著减少且抗体被清除，同时未观察到脱靶毒性或其他不良反应。然而，Nalm 6细胞代表的是B细胞前体，而CAAR-T的真正目标是分泌抗体的成熟B细胞[10]。此外，本研究未建立AE动物模型，体内实验仅监测了20 d内的疗效及脱靶效应，尚未评估其长期持久性。总体而言，预临床模型中的NMDAR-CAAR-T展示了高效且安全的杀伤作用，支持其作为诱导NMDAR脑炎完全且持久缓解的精准细胞免疫疗法的潜力，并为NMDAR及其他AE的Ⅰ、Ⅱ期临床试验奠定了坚实基础。

目前短期随访及模型的非特异性限制了疗效的外推性，临床应用仍需关注可能的抗原逃逸、免疫系统复杂调控及治疗费用等实际问题。

5 CAAR-T疗法的临床研究与应用

在一些由单一致病性抗体引起的自身免疫性疾病中，例如由MuSK自身抗体导致神经肌肉接头信号传导障碍的肌肉特异性酪氨酸激酶重症肌无力、由桥粒芯蛋白3引起皮肤损害的寻常性天疱疮、由糖蛋白Ⅰbα 引起的原发性免疫性血小板减少症，以及由抗NMDA受体抗体引起的慢性AE，均已有相应的临床前（动物）试验并取得了较好治疗效果[11,22,28-29]。相较于传统CAR-T疗法，CAAR-NK/T疗法通过替换抗原识别域，实现了对分泌致病性自身抗体的B细胞的精准清除，同时保护正常B细胞，从而达到高特异性、低副作用的即用型治疗，并有效降低长期并发症、减轻患者负担和降低治疗成本。

随着细胞免疫治疗技术的迅速发展，早期CAAR-T疗法在少量自身免疫性疾病临床研究中已显示出广阔的应用前景；但目前针对清除特定抗体分泌B细胞的CAAR-T技术仍主要停留在动物实验阶段，亟待更多研究成果推动其临床转化。就AE而言，CAAR-T疗法的临床应用尚处于探索阶段，尽管已有初步研究开展，但相关数据仍较为有限。此外，疗效持续性、免疫系统动态调控及潜在副作用的风险仍未完全厘清，需在更大规模临床试验中验证。

针对抗NMDA受体脑炎的研究表明，体内外实验均显示抗NMDAR CAAR-T具有良好的活化、增殖和细胞毒性能力，能特异性杀伤分泌抗NMDAR自身抗体的B细胞，并且未见明显脱靶毒性。实验中在脑膜中检测到抗NMDAR CAAR-T，暗示其可能通过软脑膜进入大脑[10]。目前，部分临床试验已开始招募患者进行初步治疗，初步数据表明该疗法能有效清除特定自身抗体产生细胞，并改善部分患者的精神症状和认知功能；但未来需进一步优化治疗方案和明确适应证，综合评估长期风险与益处，解决治疗持续性和避免免疫系统过度激活[30-31]，以促进该疗法的安全临床应用。

6 CAAR-T疗法治疗AE的挑战与前景

基于CAR结构的细胞免疫治疗可根据不同自身免疫病的特异性抗原或自身抗体设计相应的CAAR，展现出较大的治疗前景[32]。然而，该策略仍面临诸多挑战和限制。

在某些疾病背景下，难以筛选出合适的特异性抗原用于构建有效的CAAR[33]；此外，该疗法还存在安全性、有效性、疗效持续性、生产效率等方面的问题[34]。其中安全性问题尤为突出，临床前研究显示，AAR-T激活后可导致细胞因子释放综合征和神经系统毒性等副作用，白细胞介素-6峰值升高幅度高达8～10倍，显著高于传统CAR-T在肿瘤中的应用；在CAAR-T制备阶段，自身反应性T细胞也可能被意外扩增，回输后有可能加剧自身免疫疾病的病情[35]；这提示有必要引入CD20或表皮生长因子受体截短型等双重“自杀开关”系统以增强安全控制[10]。同时，CAAR-T所识别的抗原表位与海马区的生理性受体结构高度相似，存在脱靶毒性风险，如抗NMDAR抗体可与谷氨酸NMDAR1亚基交叉结合，需通过表位精细映射优化单链可变片段亲和力以提升特异性[23]；且可参考CAR-T疗法通过敲除T细胞的CD11a、CD49d和P-选择素糖蛋白配体-1差异化调控T细胞迁移路径，在CAR-T中实现了脱靶毒性降低与抗瘤活性保留的双重目标[36]。疗效持久性不足亦为限制因素，刺激结构域是调节CAR-T在体内外的功能性和持久性的关键，实验发现约40%患者复发与CD34造血干细胞介导的B细胞再生有关，结合Bruton酪氨酸激酶抑制剂（如伊布替尼）或可延缓复发[27,37]。此外，滤泡辅助性T细胞通过CXCL13维持自身反应性B细胞存活，提示阻断趋化因子配体13-趋化因子受体5信号轴有望增强疗效[38]；但该策略可能影响正常生发中心反应，长期免疫监测必不可少。相较于血液肿瘤中已明确的靶点（如CD19、CD20、B细胞成熟抗原等），自身免疫性疾病多由自身抗体介导，而这些抗体对应的特异性抗原往往尚未完全明确。靶向位点的筛选仍是该领域未来研究的核心问题，基于单细胞测序的B细胞受体谱系分析可实现患者特异性靶点筛选，避免抗原漂移导致的治疗失败；而根据基线CD19 B细胞数量调整剂量，有助于降低低丙种球蛋白血症风险；联合应用达雷妥尤单抗等靶向浆细胞药物，也有望覆盖抗体产生的全生命周期。

鉴于CAAR-T生产的高成本，应开发可以快速生产的CAAR-T、通用型CAAR-T，以减少治疗时间和成本；此类通用型CAAR-T技术仍面临一些关键障碍，例如移植物抗宿主病的风险，以及CAAR-T在体内可能因宿主免疫排斥而迅速被清除，从而导致持续效应有限；未来通用型CAAR-T技术可通过成簇规律间隔短回文重复序列敲除T细胞受体α 链基因和β2-微球蛋白基因显著缩短制备周期至72 h，而脂质纳米粒介导的mRNA体内递送策略则可绕过体外培养环节，避免T细胞功能耗竭[29,38-42]；这些前沿策略虽然加快了生产，但也对体内持久性和免疫逃逸风险提出了新的挑战。

综合现有研究，CAAR-T在AE中的应用前景虽广阔，但技术瓶颈主要集中在靶点精准性与免疫调控的平衡上。安全性提升需要从设计源头优化激活强度、亲和力及脱靶风险控制，而不仅依赖于“自杀开关”等事后措施。疗效持久性改善应在联合用药的基础上，探索可持续的免疫微环境重塑方案。生产效率提升不能仅依靠制备周期缩短，还需兼顾长期存活与功能保持。展望未来，跨学科结合蛋白质工程、免疫学与纳米递送技术，有望在安全性、效能和可及性之间找到最佳平衡点。

7 结论

CAAR-T治疗AE为一种新兴且精准的免疫治疗策略，其核心在于特异性清除产生致病性自身抗体的B细胞，从根源上阻断病理免疫反应，从而有望实现“一次性治愈”。尽管该理论路径具有吸引力，但目前临床证据仍主要停留在动物模型与个案报道阶段，其长期疗效与安全性验证不足，这意味着“根治”目标尚需更多数据支持。此疗法不仅能够精准识别致病细胞，降低脱靶效应，改善患者免疫功能，同时也为打破传统长期免疫抑制治疗的局限提供了新思路。然而，现有scFv亲和力调控、免疫微环境干预等优化策略仍未完全解决抗原漂移及免疫逃逸问题，提示后续研究需将分子设计与患者免疫背景结合。因此，未来应进一步加强基础科学研究，持续优化CAAR-T的设计与构建策略，并推动更多临床前实验的开展，为后续多中心、大样本量的临床试验奠定坚实的理论与技术基础。但在试验设计中，应考虑患者亚型差异、伴随用药及免疫状态对疗效的影响，以避免单一人群数据外推失真。同时，还需探索和建立更加完善的疗效预测模型与安全性评估体系，未来可引入多维生物标志物与影像学指标，从而推动CAAR-T疗法向更精准化与个体化方向发展，最大限度提升患者的治疗获益。总之，CAAR-T治疗AE展现出巨大潜力，期待更多跨学科研究和临床转化，共同推动这一前沿技术走向成熟与广泛应用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广东医科大学附属医院神经病学教研室
【分类号】	R392.12;R741.05
【基金】	广东医科大学附属医院院内资助类临床研究项目立项资助项目（LCYJ2021A003）。

嵌合自身抗体受体T细胞疗法治疗自身免疫性脑炎的前景

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