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肿瘤骨转移是恶性肿瘤患者常见的并发症，以肺癌为例，其骨转移发生率高达14%～30%，一旦发生骨转移，患者的中位生存期仅有6～10个月，预后情况差[1]。目前，临床研究已经证实乳腺癌、肺癌、骨肉瘤及垂体腺瘤等肿瘤骨转移患者伴随严重的并发症，其中包括骨折和高钙血症等，从而严重影响患者的生存质量，缩短总生存期[2-4]。因此，深入阐明肿瘤骨转移的机制对改善患者的生存和预后具有重大意义。研究表明，破骨细胞通过多种途径参与这一进程。首先，破骨细胞可通过骨基质降解释放促癌因子，重塑骨髓微环境，从而为肿瘤细胞的定植与扩散创造有利条件[5-6]。其次，破骨细胞能够通过破坏成骨生态位和造血干细胞生态位来激活休眠肿瘤细胞，并分泌基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP-9）等促血管生成因子，进而促进肿瘤的生长[7-8]。因此，靶向调控破骨细胞的活性可能是干预肿瘤骨转移的重要治疗方向。

雷公藤作为传统中药，具有“祛风除湿、通络止痛”的功效。现代研究表明，雷公藤及其活性成分雷公藤甲素（triptolide，TP）、雷公藤红素（celastrol，Cel）和雷公藤内酯酮等具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制和保护神经等作用，其中以抗肿瘤作用最为显著[9]。其不仅可以直接抑制肿瘤细胞的增殖与转移，还能够通过调节破骨细胞的功能影响肿瘤的发生、发展[10-11]。基于上述内容，本文通过对雷公藤及其活性成分调控破骨细胞以治疗肿瘤骨转移的作用机制进行系统性的综述，以期为其临床治疗肿瘤骨转移提供科学的理论基础。

1 破骨细胞概述

破骨细胞作为骨骼系统中高度特化的多核巨细胞，由髓系单核-巨噬细胞前体在特定微环境刺激下分化融合而形成，其直径可达100 μm，含有3～50个细胞核[12]。作为骨吸收的主要功能细胞，破骨细胞分布于骨质表面和骨内血管通道等部位，能够通过分泌酸性物质（如H-）或蛋白酶（如组织蛋白酶K、MMP-9）来降解骨基质。在生理状态下，破骨细胞与成骨细胞相互拮抗与协调，共同参与骨的生长发育、修复重建及骨稳态的维持等过程[13]。然而，在病理状态下，破骨细胞过度活化则会打破这种平衡，进而导致骨溶解、骨质疏松及肿瘤骨转移等疾病发生。尤其是在肿瘤微环境中，破骨细胞通过破坏骨稳态、激活休眠肿瘤细胞及促进血管生成等途径，促进了肿瘤骨转移的发生。由此，基于破骨细胞在骨代谢中的关键作用，雷公藤等天然药物通过靶向调控破骨细胞活性参与治疗肿瘤骨转移相关疾病，已然成为重要的研究方向。

2 破骨细胞在肿瘤骨转移中的作用

恶性肿瘤细胞通过血液循环或淋巴系统可迁移至骨骼组织，并在其中定植生长，最终形成骨转移[14-15]。恶性肿瘤骨转移是临床常见的并发症，其中，溶骨性转移占比70%以上[12]。从发育起源来看，破骨细胞在胚胎期起源于红髓系祖细胞，成年后则由造血干细胞衍生的单核细胞来维持其功能与更新[16]。在肿瘤骨转移的病理进程中，破骨细胞通过多种机制参与其中。首先，破骨细胞通过参与前转移生态位形成，分泌MMP-9等蛋白水解酶以降解骨基质，从而释放转化生长因子-β、胰岛素样生长因子-1等促瘤生长因子。其次，通过重塑骨髓微环境，破骨细胞可破坏成骨和造血干细胞的生态位，进而激活了休眠肿瘤细胞。最后，破骨细胞还可与肿瘤细胞形成“恶性循环”，如肿瘤源性甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormonerelated protein，PTHrP）等刺激破骨细胞活化，进而分泌C-C趋化因子配体3、趋化因子配体12，招募更多肿瘤细胞，从而加速了骨破坏的进程[5,8,17]。然而，发现在不同肿瘤类型中，破骨细胞的活化模式存在明显差异。例如，乳腺癌多表现为“破骨细胞优势型”的骨破坏，以溶骨性病变为特征[14]；非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）则引起“混合型”骨改变，溶骨和成骨性病变也同时存在[18]；骨肉瘤主要表现为破骨细胞分化和骨溶解破坏[19]；而垂体腺瘤则诱导破骨前体细胞分化，但其骨破坏程度较轻[11]。这些类型间的差异提示破骨细胞在各类肿瘤微环境中可能具备不同的调控特征与病理的参与价值。此外，临床研究发现，去势等方式所引起的骨吸收增强，显著增强了破骨细胞活化，并加速了肿瘤骨转移进程，而抗骨吸收的药物可有效阻断这一过程[20-21]。这一现象也侧面印证了破骨细胞作为治疗靶点的可行性与重要性，也为天然药物如雷公藤等在破骨细胞的调控和骨转移的干预中提供了临床研究方向。

3 雷公藤及其活性成分调控破骨细胞功能治疗肿瘤骨转移的作用机制

中药作为中医学的重要组成部分，在抗肿瘤领域展现出独特优势。其不仅能够直接抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，还可通过调控破骨细胞活性和功能来干预骨微环境，从而抑制肿瘤骨转移的发生[22]。雷公藤及其活性成分具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用，通过与破骨细胞的相互作用来参与肿瘤骨转移等病理进程[9]。此外，从中医理论角度总结，发现雷公藤发挥作用的模式与中医传统理论高度契合。例如，雷公藤诱导破骨细胞凋亡的作用机制契合《黄帝内经》中“去菀陈莝”的治疗原则，即通过清除病理性细胞以达到“祛邪”的目的[23]；同时，其整体调节作用也符合《伤寒论》的“扶正祛邪”治疗理念，体现出标本兼治的中医特色[24]。

3.1 雷公藤与破骨细胞的关系

研究表明，雷公藤及其活性成分如TP、Cel和雷公藤内酯酮等，均广泛参与调控破骨细胞的过程[9]。首先，通过调控破骨细胞分化的源头，即调控核因子-κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factorκB ligand，RANKL）/骨保护素（osteoprotegerin，OPG）信号轴，雷公藤及其活性成分显著抑制RANKL的表达并上调OPG水平，并降低RANKL/OPG的比值[25]。其次，通过双重抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）核转位和丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化，雷公藤及其活性成分阻断了破骨细胞分化的核心信号传导。此外，雷公藤及其活性成分还可通过激活胱天蛋白酶3/9（cysteinyl aspartate specific protease，Caspase-3/9）及调节B淋巴细胞瘤基因-2蛋白（B-lymphoblastoma gene-2 protein，Bcl-2）、淋巴细胞瘤基因-2相关X蛋白（B-lymphoblastoma gene-2-related X protein，Bax）的比值，进而促进破骨细胞凋亡，并诱导细胞周期阻滞于G0/G1 期[26]。而在微环境调控方面，雷公藤可显著降低白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等促炎因子的水平，并间接抑制破骨细胞的分化和活性，进而减轻骨质破坏[11,18,27-28]。

3.2 雷公藤及其活性成分调控破骨细胞参与治疗多种肿瘤骨转移

研究证实，TP能够显著降低骨吸收标志物水平并减少破骨细胞的数量，改善骨质疏松大鼠的骨密度和骨小梁结构，提示其具有抑制骨吸收的作用[10]。此外，TP通过抑制NF-κB信号通路调控辅助性T细胞1增殖，并下调CXC基序趋化因子配体10（CXC motif chemokine ligand 10，CXCL10）和CXC趋化因子受体3（CXC chemokine receptor 3，CXCR3）的表达，促使破骨前体细胞早期凋亡，抑制骨细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖和炎症反应，从而减轻骨破坏[10,29]。具体来说，在乳腺癌骨转移研究中，TP不仅能够通过直接抑制恶性肿瘤细胞的增殖、迁移，并诱导其凋亡和自噬，还能够调控骨微环境，通过抑制破骨细胞分化与骨吸收、促进成骨细胞分化及骨髓间充质干细胞成骨向分化，进而阻断肿瘤激活破骨细胞以促进骨溶解释放促瘤因子，支持肿瘤生长的恶性循环[14,30]。另一项研究则发现，TP靶向结合PTHrP蛋白，抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）/细胞外信号调节激酶信号通路，并降低RANKL、活化T细胞核因子c1（nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1，NFATc1）、组织蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）等关键因子表达，进而阻断乳腺癌细胞诱导的破骨细胞分化，同时打破肿瘤细胞激活破骨细胞以促进骨溶解释放促瘤因子的恶性循环，从而有效抑制乳腺癌骨转移进程[31]。Cui等[32]报道，在卵巢切除动物模型中，TP通过抑制RANKL介导的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NFATc1通路有效阻断破骨细胞的分化，并通过激活双微粒体蛋白2（murine double minute 2，MDM2）/ 肿瘤蛋白p53（tumor protein 53，p53）通路促进破骨细胞的凋亡。而这种双重调控机制不仅有效缓解炎症相关的骨质流失，还通过抑制破骨细胞分化和促进其凋亡，阻断“肿瘤细胞-破骨细胞-骨基质”的恶性循环，从而抑制肿瘤骨转移。此外，肺癌骨转移的研究显示，TP靶向Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路抑制NSCLC及其骨转移。在体外实验中，TP显著抑制H1299和H460细胞的增殖、迁移，并诱导线粒体功能障碍的发生。在荷瘤小鼠模型中，TP有效抑制皮下移植瘤生长。同时，代谢组学研究揭示，TP通过干扰丙酮酸代谢和谷胱甘肽代谢破坏了肿瘤的能量供应，下调己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）、p-AKT、p-mTOR等糖酵解关键蛋白的表达，进而干预肿瘤骨转移[18]。Zhou等[33]研究发现，通过突变型p53（mutant tumor protein p53，mutp53）和肿瘤蛋白p53过表达，显著促进NCI-H1299细胞的增殖和转移。TP还可通过提高HSP70转录活性，选择性降解折叠mutp53蛋白，并特异性降解未折叠mutp53蛋白，最终阻碍NSCLC的发展与骨转移进程。此外，吉非替尼联合TP或将TP制备成纳米粒作用于耐药的MCF-7/MDA-MB-231细胞，可明显下调Bcl-2、Ki-67、MMP-9和血小板-内皮细胞黏附分子的表达，并上调Caspase-3和E-钙黏蛋白（E-cadherin）的表达[34]。其中，MMP-9作为依赖Zn的内肽酶，可降解肿瘤外基质削弱天然屏障，并促进肿瘤细胞扩散、转移[35]。E-cadherin是上皮间质转化的相关蛋白，其缺失增加了癌细胞侵袭和转移的发生概率[36]。由此，能够得出TP通过调控MMP-9/E-cadherin等关键因子的表达水平，发挥抑制肺癌细胞的侵袭及向骨骼组织迁移的作用[37]。

雷公藤中的另一活性成分Cel也被多项研究证实具有调控破骨细胞并参与抑制肿瘤骨转移的作用。例如，李帆[38]的研究表明，Cel通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，从而参与下调破骨细胞关键转录因子c-fos原癌基因（c-fos proto-oncogene，c-fos）与c-jun原癌基因（c-jun proto-oncogene，c-jun）和NFATc1的表达，并抑制抗酒石酸酸性磷酸酶、CTSK等骨吸收相关基因，最终抑制破骨细胞分化以减轻骨破坏。在骨肉瘤转移研究中，Cel经抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路诱导骨肉瘤细胞发生自噬、促进其凋亡，并显著抑制143B细胞在裸鼠体内的恶性进展。具体表现为，在骨肉瘤裸鼠肺部转移模型中，Cel治疗组肺部转移结节明显减少，Ki-67、MMP-9等促转移蛋白表达显著下调。此外，通过尾静脉注射建立肺癌骨转移模型，Cel能有效阻断肿瘤细胞向骨骼侵袭，自噬抑制剂3-MA可减弱其抗肿瘤作用，这也进一步证实了自噬增强是Cel抑制骨肉瘤生长和向骨骼转移的关键机制[19]。Wu等[39]研究发现，Cel能够通过将肿瘤细胞阻滞在G2/M期以发挥抗癌效应，提示其可能是一种靶向细胞周期的特异性药。其中，Cel靶向抑制蛋白磷酸酶2A癌性抑制蛋白（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A）/ 髓细胞增生原癌基因蛋白（myelocytomatosis proto-oncogene protein，c-MYC）信号通路，不仅能够抑制软骨肉瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，还可通过调控Bax、Caspase-8和Bcl-2等凋亡相关蛋白的表达，进而诱导肿瘤细胞死亡并抑制骨转移。Cel还可通过下调c-MYC表达抑制破骨细胞分化，减少肿瘤相关的骨溶解破坏，从而阻断“肿瘤细胞-破骨细胞”的恶性循环[39-40]。而在垂体腺瘤骨转移研究中，王全基[11]的研究表明，Cel靶向抑制θ 型蛋白激酶C介导的IκB激酶磷酸化，阻断NF-κB信号通路的活化，并且显著下调IL-1β 的分泌和表达，从而有效抑制破骨前体细胞的分化，最终发挥减轻垂体腺瘤骨侵袭的治疗作用。

此外，雷公藤内酯酮作为雷公藤的活性成分，可通过促进碱性螺旋-环-螺旋转录因子的溶酶体降解并抑制Notch1/p-NF-κB信号通路，从而有效抑制了三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNB）的生长及其骨转移。同时，体外实验结果显示，雷公藤内酯酮显著抑制了TNB的细胞的增殖，并降低了其迁移和侵袭能力。而且，在荷瘤小鼠模型中，雷公藤内酯酮也表示出显著的抑瘤作用，并可阻断肿瘤向肋骨的局部侵袭及远端肺转移[41]。

4 小结

依据既往研究，发现肿瘤骨转移的治疗主要聚焦于抑制破骨细胞的活性，如应用药物或抑制剂来阻断骨破坏进程，以及靶向干预肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用，以延缓骨转移的进程。然而，现有疗法仍存在药物耐受、长期使用不良反应等问题，并且对不同类型的肿瘤骨转移的治疗效果存在显著差异。基于此，本文系统性梳理中药雷公藤及其活性成分TP、Cel和雷公藤内酯酮的多靶点作用后发现，雷公藤及其活性成分能够通过调控破骨细胞参与肿瘤骨转移的作用机制，包括干预RANKL/RANK/OPG等信号通路、下调NF-κB等关键转录因子的表达，进而阻断破骨细胞与肿瘤细胞之间的恶性循环，并下调CXCL10/CXCR3、IL-1β 等炎症介质，从而减弱肿瘤细胞在骨微环境中的定植与溶骨损伤。

此外，通过分析发现雷公藤的主要活性成分具有瘤种选择倾向性的现象，例如，TP在乳腺癌和肺癌骨转移中疗效较好，Cel主要参与骨肉瘤及垂体腺瘤骨转移的治疗过程，雷公藤内酯酮则主要用于乳腺癌骨转移的治疗。雷公藤这种“同药异效”的特征提示，各活性成分对不同类型肿瘤骨转移具有独特的调控优势，这也为后续精准地定位适应证、开展分型论治等研究提供了明确方向。另外，雷公藤及其活性成分不仅能直接抑制破骨细胞介导的骨吸收，还能干预肿瘤细胞在骨微环境中的定植与增殖，这也充分体现了中药“多成分-多靶点”的治疗优势。未来研究仍需进一步明确雷公藤及其活性成分的具体作用靶点，同时研究需要进一步结合中医“壮骨”“解毒”等理论，共同探索中药复方配伍的协同效应，并加强临床的转化研究，这也将为肿瘤骨转移提供更安全有效的治疗策略。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹湖北中医药大学第一临床学院； ²湖北中医药大学附属医院骨伤科
【分类号】	R285
【基金】	湖北省自然科学基金项目（2022CFD146）湖北省中医药管理局项目（ZY2023M004）。

雷公藤及其活性成分通过调节破骨细胞治疗肿瘤骨转移的研究进展

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