肺癌（lung cancer，LC）是全球癌症致死的主要原因，对人类生命健康构成重大威胁[1]。依据组织学特征及起源的异同，肺癌主要分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）这两大类，其中NSCLC发生率约占所有肺癌病例的85%[2]。NSCLC常见治疗方法包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗及免疫治疗。对于早期NSCLC，手术切除被当作实现临床治愈的首选方法，然而多数肺癌患者在确诊时已处于无法手术的晚期阶段[2]。因此综合治疗成为治疗策略的关键要点，其中以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）为代表，对有敏感EGFR突变的NSCLC患者有益。亚洲人群中，有30%～40%（腺癌患者中高达50%）的NSCLC患者发生EGFR突变，并且其生存获益可在EGFR-TKIs的治疗下得到延长[3-4]。一线EGFR-TKIs使无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）延长9～19个月，第三代TKIs可进一步改善总生存期（overall survival，OS），最终中位OS可达38.6个月[5-6]。虽然EGFR-TKIs给晚期NSCLC患者的疾病控制带来了希望，但耐药性这一难题却无法避开，成为治疗过程中的关键障碍。

环状RNA（circular RNA，circRNA）是一类经反向拼接而生成的内源性非编码RNA，呈现出独特的3’-5’共价闭合链结构，构成单链圆形转录物，这种结构特性致使circRNA与传统线性mRNA存在明显差异，赋予它潜在的蛋白质编码能力。此外，这种结构特性还具有不易被RNA外切核酸酶或者核糖核酸酶降解的能力，并呈现独特的稳定性[7]。另外，circRNA可直接参与EGFR-MAPK-ERK信号传递，例如circRNA C190作为EGFR-MAPK/ERK通路的关键介质，借助激活CDK和翻译相关激酶推动NSCLC进展[8]。而应用CRISPR/Cas13a靶向降解致癌circRNA C190，为NSCLC治疗提供了新策略。然而关于NSCLC中EGFR-TKIs耐药性背景下circRNA的表达模式与功能，机制复杂多样[9]。本综述通过总结国内外文献，分析circRNA在NSCLC EGFR-TKIs治疗耐药机制研究的最新进展与发现，旨在为临床实践与科研工作提供指导价值。

1 circRNA的生物学特性

circRNA与其他已知的RNA存在差异，RNA最初有的是根据功能来命名（如mRNA）、有的是根据核仁定位，如小核仁RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）或者尺寸如长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）命名，而circRNA则因其独特的共价闭合环状结构而被专门界定[10]。由于过去技术的限制，circRNA曾长时间被当作无生物学意义的RNA或者转录产物的异常衍生物，这种误解致使其生物学功能的关键性被忽略，如今借助前沿的RNA测序技术及生物信息学手段，circRNA在临床诊断与治疗领域的应用呈现出优势，还识别出额外的病毒环形RNA基因组。许多蛋白质编码基因可经历反向拼接过程，在真核细胞中广泛产生特定类型的circRNA，这些分子展现出在自然界中的高度稳定性、多样功能及进化保守性，数量比传统RNA多不少，显示出其在生物体功能调控中的关键地位。

2 circRNA在NSCLC中的生物学作用

2.1 circRNA竞争miRNA结合位点

circRNA作为非编码RNA里的新成员，它独特的环状结构赋予了它独特的生物学功能，成为癌症耐药研究的热点内容。它主要是借助竞争性结合微RNA（microRNA，miRNA）来发挥“海绵”作用，抑制miRNA对下游mRNA的调控能力，形成竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）网络[11]。当miRNA被circRNA “捕获”后，就无法结合靶mRNA的3’-UTR区域，比如miRNA应答元件（microRNA response elements，MREs），这样就能解除对mRNA翻译的抑制作用。例如，circCdr1as含73个miR-7结合位点，借助吸附miR-7上调EGFR和RAF1等促癌基因表达[12]。circFGFR1直接结合miR-381-3p，上调趋化因子受体CXCR4的表达，促进了NSCLC的增殖、迁移及侵袭[13]。上文提到的circRNAC190也同样有特殊作用，在NSCLC中其与miR-142-5p相互作用，减轻后者对CDK1和CDK6的抑制效果，激活EGFR-MAPK-ERK信号通路，加速NSCLC的发病与进展，这些调控网络被称为ceRNA机制[8]。

2.2 调控信号通路

circRNA还可以通过miRNA依赖或者非依赖的方式激活或抑制关键通路，影响肿瘤生长、侵袭及耐药。如circ0006427通过吸附miR-6783-3p，解除其对靶基因DKK1的抑制作用。DKK1是Wnt/β-catenin通路的抑制剂。circ0006427通过抑制miR-6783-3p，增加DKK1的表达，DKK1的升高导致Wnt通路核心因子（如β-catenin）的核内水平下降，通路活性被抑制，从而抑制NSCLC进展[14]。此外，circRNA还可直接与信号通路蛋白结合，调控细胞凋亡或周期进程。如circFOXO3与MDM2/p53形成复合物，促进p53泛素化降解，抑制凋亡通路，降低化疗敏感性[15]。

2.3 表观遗传调控

circRNA还可以通过表观遗传调控基因表达。如在NSCLC中，circSCAP可以通过结合SF3A3并促进其降解，破坏了SF3A3-PRMT5复合物的功能，从而影响PRMT5介导的表观遗传修饰（如组蛋白甲基化），并调控RNA剪接。最终，这一过程激活p53信号通路，抑制肿瘤进展，体现了circRNA在表观遗传和转录后调控中的桥梁作用[16]。circNDUFB2通过双重表观遗传调控机制，调控蛋白稳定性及免疫信号通路，在NSCLC中发挥抑癌作用[16]。circNDUFB2作为支架，增强E3 泛素连接酶TRIM25与癌蛋白IGF2BPs（IGF2BP1/2/3）的相互作用，通过泛素-蛋白酶体途径降低IGF2BPs的稳定性。circNDUFB2的N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）修饰通过METTL3/14复合物，进而强化其促降解作用。此外，circNDUFB2过表达还可显著增加肿瘤微环境中CD8+T细胞和树突状细胞的浸润，形成抗肿瘤免疫应答。

2.4 调控肿瘤微环境

缺氧是肿瘤微环境的重要特征之一，其中circCCDC66可通过与上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关联，影响EGFR控制的SAE2表达，从而介导对TKIs的抵抗[17]。circZNF707作为miR-668-3p的ceRNA，可以解除miR-668-3p对肌肉型磷酸果糖激酶（phosphofructokinase muscle type，PFKM）的抑制作用，PFKM上调驱动糖酵解，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，同时通过代谢产物改变微环境[18]。

2.5 circRNA编码蛋白质/肽

大多数circRNA起源于蛋白质编码基因，这些基因含有启动翻译的内源性核糖体进入位点序列和m6A修饰，这表明circRNA可以翻译成蛋白质/肽。Zhao等[19]研究发现circβ-catenin参与NSCLC的增殖、迁移和侵袭。circβ-catenin通过编码circβ-catenin-370aa肽段，竞争性结合GSK3β，阻止β-catenin的磷酸化，导致β-catenin蛋白稳定和Wnt通路激活，而βcatenin是NSCLC和其他癌症的促进癌转录因子，表明circβ-catenin通过编码功能性肽段调控NSCLC恶性表型。

本节系统梳理了circRNA在NSCLC中发挥生物学功能的五大核心机制，从经典的ceRNA作用一直到前沿的蛋白编码功能，全面呈现出circRNA作为一类有多种功能的分子在肿瘤发生及发展过程中的关键地位，这些机制并非彼此孤立，而是共同构建成一个复杂、相互作用且动态变化的调控网络。一方面，circRNA的高稳定性及组织特异性让其成为理想的生物标志物，然而其在外周血中的丰度情况、不同癌种之间的特异性及标准化检测技术的缺乏，成为其迈向液体活检所面临的实际阻碍；另一方面，其功能机制的多样特性也提供了独特的治疗契机，可针对其自身进行靶向，也可针对其编码的功能多肽开展靶向，甚至可以借助其稳定结构作为治疗性RNA或者肽类的递送载体。对circRNA生物学作用的探索已经从“发现”阶段进入“功能解析”及“临床转化”的深入领域，未来的研究要秉持更为整合、动态及精准的视角，要把circRNA当作新的标志物，更要将其视作可进行干预的治疗靶点，最终为实现NSCLC的精准诊疗提供新模式。

3.1 海绵吸附miRNA调控耐药性

3.1.1 第一代TKIs耐药 circRNA在NSCLC中主要是发挥“海绵”作用，调节靶基因的表达，进而影响细胞对EGFR-TKIs的敏感性。为了深入理解此机制，Yang[20]及其团队进行了研究，通过Arraystar高通量circRNA筛选耐药前后患者血清外泌体中的差异表达，以及RT-qPCR等实验发现，circ 102481通过吸附miR-30a-5p调控ROR1表达，进而促进EGFR-TKIs耐药。这一机制不仅揭示了circRNA在耐药中的直接作用，也提示外泌体circRNA可能作为非侵入性生物标志物用于耐药监测。然而，其在不同EGFR突变亚型中的表达差异及调控特异性仍有待进一步探究。

另有研究发现，在TKIs耐药细胞中显著上调的hsa-circ0004015，可通过吸附miR-1183解除其对PDPK1基因的抑制[21]。PDPK1作为PI3K-Akt/mTOR信号通路的关键激酶，其表达上调会显著促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及耐药性。在TKIs耐药细胞中，hsacirc-0004015通过miR-1183-PDPK1轴上调PDPK1，导致Gefitinib的半数抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）显著升高，调控TKIs耐药性，并为克服EGFR-TKIs耐药提供了潜在靶点。Qu等[22]的团队研究发现，circ0091537可作为miR-520h的海绵，通过吸附miR-520h，解除其对YAP1的抑制作用，导致YAP1表达上调。而YAP1是Hippo信号通路的关键效应分子，其高表达增强Gefitinib耐药性，过表达可逆转miR-520h对耐药细胞恶性表型的抑制作用。表明circ0091537-miR520h-YAP1轴的失调与NSCLC患者对Gefitinib的耐药性密切相关，且circ0091537的靶向干预可能成为逆转耐药的治疗策略。Wen等[23]的团队利用高通量测序筛选出在Gefitinib耐药细胞（HCC827/GR、PC9/GR）的NSCLC细胞中差异表达的circRNA，其中hsa-circ-0000567上调和hsa-circ-0006867下调在NSCLC中对Gefitinib的后天耐药性发展中发挥重要作用。Hsa-circ-0000567上调后可吸附miRNA，使促耐药基因，如MET、AKT1、IGF1R增多，导致Gefitinib耐药。Hsa-circ-0006867下调后可释放miRNA，使耐药抑制基因ABCB1、CDKN2A减少，导致Gefitinib耐药。CCDC66circRNA在NSCLC中被发现可作为多个miRNA的海绵，可以通过吸附miR-145等来间接激活EGFR信号通路，促进肿瘤细胞增殖和转移，从而上调EGFR表达[24]。这种机制导致EGFR信号增强，引起对Gefitinib的耐药性，降低EGFR-TKIs的敏感性。

3.1.2 第三代TKIs耐药 为证实circRNA可构建复杂调控网络，涉及多基因协同作用，对TKIs耐药性中发挥作用。Ma等[25]研究发现hsa-circ-0002130通过海绵作用吸附miR-498，抑制其功能。而miR-498的抑制可导致其靶基因葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）、己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）和乳酸脱氢酶A（lactate dehydrogenase A，LDHA）表达上调，导致葡萄糖摄取、乳酸生成及细胞外酸化率（extracellular acidification rate，ECAR）水平升高，增强糖酵解。而恢复miR-498表达可逆转hsa-circ-0002130敲低对耐药性的抑制作用。该研究揭示了hsa-circ-0002130通过miR498-GLUT1-HK2-LDHA轴调控糖酵解，进而驱动奥希替尼（Osimertinib）耐药的分子机制，为克服NSCLC耐药提供了理论依据和潜在干预靶点。Tang等[26]及其团队揭示，circ-PPAPDC1A通过吸附miR-30a-3p解除其对胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1，IGF-1R）的抑制作用，进而激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，增强肿瘤细胞存活能力，从而驱动Osimertinib耐药。circ-PPAPDC1A可作为耐药诊断标志物，靶向该通路circ-PPAPDC1A或恢复miR-30a-3p通路可能逆转耐药性。

综上所述，ceRNA机制是circRNA介导EGFRTKIs耐药最为经典且普遍的范式，circRNA依靠充当“分子海绵”，对第一代和第三代TKIs耐药过程中多条关键信号通路的活性进行精细调控，构成一个复杂且协同的转录后调控网络，然而其临床转化面临着诸多挑战与机遇。多数研究在特定细胞系中验证了单一的“circRNA-miRNA-mRNA”轴，然而该轴在不同EGFR突变亚型、不同组织学类型及不同人种NSCLC患者中的普适性，仍需要大规模临床队列给予验证，未来要利用多中心临床样本，结合生物信息学分析，绘制出更具普适性的circRNA-ceRNA调控图谱。circRNA因其环形结构在外周血外泌体中异常稳定，成为无创动态监测耐药发生、发展的理想生物标志物，上文提到的外泌体circRNA_102481和circ-PPAPDC1A等分子已呈现出巨大的诊断潜力，未来研究重点应转向开发标准化、高灵敏度的检测技术，并开展前瞻性临床试验，评估其指导临床用药的实时价值。ceRNA机制奠定了circRNA在EGFR-TKIs耐药中的核心地位，未来研究应超越对单一调控轴的描述，揭示其网络性、动态性和异质性特点，并加速推动其在液体活检和靶向治疗中的临床应用，最终为克服NSCLC耐药这一临床难题提供新策略。

3.2 编码功能性蛋白调控耐药性

CircASKI属于该领域有代表性的分子，Wang等[27]研究显示，circASKI可编码一种由272个氨基酸构成的新型蛋白，即ASKI-272a.a，此蛋白借助竞争性结合Akt1，抑制其对ASK1蛋白的磷酸化抑制作用，激活ASK1-JNK/p38凋亡通路，最终提升肺癌细胞对Gefitinib的敏感性。研究还发现，耐药细胞中借助m6A修饰降解circASKI，致使其功能丧失的关键上游机制，circRNA的编码功能与其自身的表观遗传调控紧密关联，构成了一个复杂的调控网络，circASKI及其编码产物是潜在的预后标志物，还为逆转耐药提供了有前景的治疗靶点。circRNA的编码功能改变了对这类分子的传统认识，为耐药机制研究开创了全新范式，其中circRNA编码的多肽一般与其亲本基因编码的蛋白在序列上有相似性但又存在差异，这可能介导了特异性功能增益或显性负效应，以更精细的方式调控信号通路。

3.3 调控信号通路间接影响耐药性

3.3.1 第一代TKIs耐药circRNA还可通过调控信号通路，同样在TKIs耐药中发挥关键作用。Fan等[28]研究发现circMACF1在Gefitinib耐药细胞（A549/GR和PC9/GR）患者血浆中显著下调，且定位于细胞质，过表达的circMACF1可显著降低Gefitinib的IC50 值，逆转耐药性，并可抑制EMT，从而抑制肿瘤进展。circ-MACF1通过直接结合并“海绵吸附” miR-942-5p，抑制其表达，而miR-942-5p直接靶向抑制TGFBR2的3’UTR。TGFBR2已被证明是NSCLC的强效抑制剂，是TGF-β 信号通路的关键受体，其激活可抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，并促进凋亡[29]。circMACF1通过抑制miR-942-5p解除了对TGFBR2的抑制，从而上调TGFBR2表达，激活TGF-β 信号通路的抑癌功能，从而逆转Gefitinib耐药。这一机制为靶向TGF-β通路克服TKIs耐药提供了新思路，且circMACF1或可作为治疗靶点或耐药预测标志物。

3.3.2 第三代TKIs耐药Li等 [30] 和其团队指出，circMYBL1可提高NSCLC患者对Osimertinib的敏感性，该研究团队预测出circMYBL1有可能吸附多个miRNA，如miR-1200、miR-1263、miR-1290等，凭借这些miRNA对下游基因表达实施调控，以此抑制肿瘤细胞的增殖及侵袭行为，提高Osimertinib的敏感性。circMYBL1还可许借助调控多个信号通路，来对肿瘤进展及耐药性产生影响，TCGA数据分析结果显示，circMYBL1调控的下游基因，例如ADCY5、NFATC2、KAT2B，与肺癌患者的OS显著相关，这为其在耐药性方面所起的作用提供了支持。

综上，circMACF1及circMYBL1的功能可明确地显示出circRNA可借助对关键信号通路核心节点的调控，以一种间接的方式对EGFR-TKIs的敏感性产生影响，突出了circRNA在肿瘤信号网络里的枢纽作用，即它们不只是信号的传递者，还是多个通路交叉处的调控者。然而，目前仍存在一些挑战和机遇，如circRNA怎样协同调控多个并行或者交叉的通路的复杂性及交互性仍需要去阐明。此外，虽然circ-MACF1、circMYBL1等被提出来作为治疗靶点，但其干预策略仍然面临巨大挑战，怎样实现circRNA的特异性靶向并且高效地传送到肿瘤部位，是把它从理论机制转化为治疗方式时要要解决的关键难题。

4 总结与展望

在肿瘤发展的各个阶段当中，circRNA发挥着极为关键的功能作用，虽然它们的形成机制及丰度可能与同源线性mRNA存在差异，然而它们的相互作用伙伴集合及在肿瘤发生过程中对细胞的最终功能作用呈现出高度的一致性，然而circRNA变体同线性RNA变体相比，其多样性增加了多达10倍，并且因为在细胞内有极高的稳定性，circRNA可对肿瘤发展的各个阶段产生影响。circRNA通过ceRNA网络、蛋白编码及微环境重塑多维调控EGFR-TKIs耐药，其高稳定性和组织特异性赋予其作为动态监测标志物和靶向治疗载体的潜力。尽管circRNA在EGFR-TKIs耐药中的作用机制逐渐清晰，但其临床转化仍面临诸多挑战，如circRNA的异质性、递送系统的缺乏，以及其在正常组织中的潜在副作用等。未来研究应着重于开发特异性高的circRNA干预工具、探索其与免疫治疗的联合策略，并推动基于circRNA的个体化治疗方案的临床前与临床研究。此外，深入剖析circRNA在癌症领域的广泛影响，聚焦于其时空表达模式、生物发生因子变异及在癌症不同进展阶段的功能表现，也同样是科研的关键要点[31]。

当前关于circRNA在EGFR-TKIs耐药性中的作用机制研究指出多个潜在的治疗干预点，circRNA凭借调节凋亡、激活替代信号通路、影响药物转运蛋白以及诱导EMT等方式，在EGFR-TKIs耐药性的发展中发挥了关键作用。研究circRNA在NSCLC患者TKIs耐药中的作用意义重大，随着对circRNA复杂调控功能的理解不断加深，其有可能揭示提高NSCLC患者靶向治疗效果及克服耐药的新策略，指导个体化治疗方案的选择。总之，circRNA在EGFR-TKIs耐药性中的作用机制复杂多样，进一步的研究和临床验证对于充分利用circRNA在肿瘤发展的各个阶段至关重要，有望改善NSCLC患者的临床治疗效果。

作者贡献声明：时嘉负责构架设想与规划，收集、筛选和分析资料，撰写文章；王鹏负责整理资料；呼群、乔晓娟负责确定方向、修订和审核校对。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on the role of circRNA in the mechanism of EGFRTKIs resistance in non-small cell lung cancer

SHI Jia1 WANG Peng1 QIAO Xiaojuan2 HU Qun2
1.Graduate School,Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010000,China;2.Department of Oncology,Inner Mongolia Medical University Affiliated Hospital,Inner Mongolia Autonomous Region,Hohhot 010000,China

[Abstract] Non-small cell lung cancer(NSCLC)is the predominant subtype of lung cancer,targeted therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) can significantly improve the prognosis of patients with sensitive mutations;however,drug resistance remains a major cli nical challenge.Circalar RNAs (circRNAs) are characterized by their unique closed circular structure,high stability,and multi-dimensional regulatory capabilities.Current medical research has revealed that circRNAs play a critical role in EGFR-TKIs resistance.They can promote resistance by sponging miRNAs to relieve their inhibitory effect on downstream drug-resistance genes,encoding functional proteins,or indirectly regulating signaling pathways.These findings highlight the potential of circRNAs as novel biomarkers for drug resistance and therapeutic targets,offering new strategies to reverse targeted resistance in NSCLC.This review aims to summarize the latest research advances on the mechanisms of circRNA-mediated resistance in NSCLC patients undergoing EGFR-TKIs therapy,with the goal of promoting precision diagnosis and treatment in lung cancer.

[Key words] Circular RNA;Non-small cell lung cancer;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Competitive endogenous RNA

[中图分类号] R734.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（c）-0016-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.33.04

[基金项目] 内蒙古自治区自然科学基金项目（2021LHMS 08046）；吴阶平医学基金会科研专项资助基金课题（320.6750.2024-13-29）。

[作者简介] 时嘉（2001.5-），女，内蒙古医科大学研究生院2024级肿瘤学专业在读硕士研究生；研究方向：肺癌、分子靶向治疗。

[通讯作者] 呼群（1973.11-），男，博士，主任医师，硕士生导师；研究方向：肺癌、分子靶向治疗。

（收稿日期：2025-07-17）

（修回日期：2025-09-05）