乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其早期发现与合理治疗对改善预后至关重要[1]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是乳腺癌关键的肿瘤生物标志物，HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发风险高，准确评估HER2状态对预后具有重要意义[2]。目前HER2检测主要依赖活检，存在创伤大、取样误差和时效性差等局限[3]。

数字乳腺断层摄影技术（digital breast tomosynthesis technology，DBT）通过三维成像显著提升病灶显示清晰度[4]。研究发现，影像组学定量描述肿瘤异质性，反映病理生理学信息，为术前无创、全面评估乳腺癌HER2分子标志物提供新的方向[5]。但单一模型预测效能有限，不能全方面评估HER2表达状态。因此，本研究整合DBT影像组学特征与临床指标，构建并验证联合模型，旨在为术前无创、精准预测HER2状态提供依据，辅助临床诊疗决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2021年1月至2024年1月上海健康医学院附属崇明医院乳腺癌患者的影像学、临床病理资料。纳入标准：①病理确诊为乳腺癌；②年龄≥18岁，女性；③初诊；④术前或穿刺前接受DBT检查；⑤资料完整。排除标准：①有远处器官转移；②DBT检查前已接受手术或其他治疗；③DBT图像不完整或图像质量不佳无法评估；④存在严重器质性病变或合并严重的肝、肾功能不全。依据纳入及排除标准，本研究共纳入156例患者，年龄25～80岁，平均（59.89±10.01）岁；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期100例、Ⅲ期56例；将入组患者按7∶3的比例分为训练集（109例）和验证集（47例）。本研究已获得上海健康医学院附属崇明医院伦理委员会审核批准（CMEC-2025-KT-48）。

1.2 研究方法

1.2.1 HER2表达状态判定 使用免疫组织化学染色法检测，若结果为（+++）则为HER2阳性；结果为（++）（+）则需要进行光原位杂交检测，符合阳性标准（HER2/CEP17比值≥2.0或平均HER2拷贝数/ 细胞≥6.0）为HER2阳性，其余为HER2阴性[6]。

1.2.2 DBT扫描及图像分割 采用数字乳腺X线摄影机（深圳圣诺医疗设备股份有限公司，型号：Navigator Star）检查体位头尾（craniocaudal projection，CC）位和内外斜（mediolateral oblique projection，MLO）位。扫描过程中，X线管以受检乳房为中心，扫描角度为15.0°±7.5°，每旋转1°进行1次低剂量曝光，共曝光15次，最后将获得的图像重建生成厚为1 mm的断层图像。DBT扫描数据导入ITK-SNAP图像软件，由两位从事乳腺癌诊断超过5年的放射科医师分别在CC位和MLO位DBT图像上，沿乳腺肿瘤的起始层、中间层及终止层对病灶边缘进行感兴趣区勾画。针对合并钙化的肿块病例，若钙化位于肿块内部则仅勾画肿块边界；若钙化分布于肿块周边区域，则将肿块与邻近钙化作为统一整体进行轮廓标记。

1.2.3 影像组学特征提取与筛选 对DBT图像进行归一化和重采样处理，使用基于Python的pyradiomics 2.1.2软件对CC位和MLO位的DBT图像获取影像组学特征，包括一阶特征、形状特征、灰度共生矩阵特征（gray-level co-occurrence matrix features，GLCM）、灰度相关矩阵特征（gray-level dependence matrix feature，GLDM）、灰度游程矩阵（gray-level run-length matrix，GLRLM）、灰度连通区域矩阵（gray-levelsizezonematrix，GLSZM）。

1.2.4 模型构建 对所提取特征之间的相关系数＞0.75的特征进行特征选择，使用RMS、dca.R软件包对提取的影像组学特征进行降维处理，R 4.0统计学软件构建影像组学评分（radiomics score，Rad-score）的logistic回归模型，依据特征的β 系数确定影像组学标签，基于影像组学训练标签算法计算Rad-score，建立影像组学模型及影像组学-临床联合模型。

1.2.5 临床资料收集 通过电子病历系统收集患者的临床资料，主要包括年龄（≥60岁、＜60岁）[7]、月经状态、病理类型[8]、TNM分期[9]、肿物位置、肿物数目、肿物形状，雌激素受体、孕激素受体、Ki-67及HER2表达状态。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0、R 4.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料用例数表示，比较采用χ2 检验；影响因素采用logistic回归模型；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估模型的预测效能，校准曲线评价模型的一致性，决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型的临床应用价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练集与验证集临床资料比较

HER2阳性率为37.18%（58/156），其中训练集39例（35.78%）、验证集19例（40.43%）。训练集与验证集临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 训练集与验证集临床资料比较（例）

注HER2：人表皮生长因子受体2。

2.2 不同HER2表达状态组临床资料比较

HER2阳性组与HER2阴性组TNM分期、Ki-67及Rad-score比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同HER2表达状态组临床资料比较

注HER2：人表皮生长因子受体2；Rad-score：影像组学评分。

2.3 DBT影像组学特征

本研究共提取1 023个影像组学特征，经降维筛选后获得10个特征用于构建影像组学多参数模型，10个特征包括2个一阶特征、1个形状特征、1个GLSZM、3个GLCM、2个GLDM、1个GLRLM。

应用影像组学标签构建预测模型，概率计算公式logit（P）=-0.103+0.491×CC_lbp-2D_firstorder_Interq-uartileRange+0.342×CC_P3_original_glszm_Gray-LevelNonUniformityNormalized+1.028×CC_P3_wavelet-LHL_glcm_Imc2+0.686×CC_P3_wavelet-LLH_glcm_Cluster-Shade+0.698×CC_l_wavelet-LLL_glcm_Correlation+0.541×CC_P3_wavelet-LLL_gldm_Dependence-Variance+0.406×MLO_logarithm_glrlm_RunVariance+0.597×MLO_squareroot_firstorder_10Percentile+0.611×Ibp_3D_m2_gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis+0.456×ph2_wavelet_shape_wavelet.hhl.majoraxslength。

2.4 乳腺癌HER2表达状态的影响因素

将HER2表达状态作为因变量（阳性=1，阴性=0），表2中差异有统计学意义（P＜0.05）变量作为自变量。赋值方法：TNM分期（Ⅲ期=1，Ⅰ～Ⅱ期=0）；Ki-67（阳性=1，阴性=0）；Rad-score为连续变量，原值纳入。多重共线性分析结果显示，各自变量方差膨胀因子均＜5，容忍度均＞0.2，不存在多重共线性。logistic回归分析结果显示，TNM分期为Ⅲ期、Ki-67阳性、高Rad-score是HER2阳性的危险因素（OR=2.132、1.992、2.221，P＜0.05）。见表3。

表3 多因素logistic回归分析影响HER2表达状态的因素

注Rad-score：影像组学评分。

2.5 影像组学模型及影像组学-临床联合模型对乳腺癌HER2表达状态的预测效能

以Rad-score建立影像组学预测模型，以TNM分期、Ki-67及Rad-score建立影像组学-临床联合模型。

ROC曲线分析显示，训练集和验证集中影像组学-临床联合模型对乳腺癌HER2表达状态的预测效能高于影像组学模型。两模型在训练集及验证集中的校准曲线与实际曲线接近重合（Hosmer-Lemeshowχ2=0.735、0.648、0.811、0.754，P＞0.05）。训练集中影像组学模型、影像组学-临床联合模型预测乳腺癌HER2表达状态风险概率阈值为16%～97%、3%～100%时，患者的净获益率大于所有患者进行干预和所有患者不进行干预；验证集中影像组学模型、影像组学-临床联合模型预测乳腺癌HER2表达状态风险概率阈值为12%～98%、2%～100%，患者的净获益率大于所有患者进行干预和所有患者不进行干预。见表4、图1。

图1 影像组学模型及影像组学-临床联合模型在训练集和验证集中的验证结果

A～B：影像组学及影像组学-临床联合模型在训练集、验证集中的ROC曲线；C～D：影像组学及影像组学-临床联合模型在训练集和验证集中的校准曲线；E～F：影像组学及影像组学-临床联合模型在训练集和验证集中的DCA曲线。ROC：受试者操作特征；DCA：决策曲线分析。

表4 DBT影像组学特征模型的评级结果

3 讨论

HER2作为乳腺癌重要的原癌基因，其扩增可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，提示乳腺癌不良预后的关键指标[10-11]。影像组学通过高通量图像分析技术，从医学影像中提取大量定量特征，能够反映肿瘤的空间异质性[12]。Niu等[4]研究表明，利用DBT图像的影像组学特征构建了logistic回归模型，可以有效评估HER2表达状态。

本研究中HER2阳性率为37.18%，HER2阳性组TNM Ⅲ期、Ki-67阳性占比及Rad-score高于HER2阴性组，提示乳腺癌患者HER2阳性率较高，这可能与肿瘤的浸润深度、肿瘤细胞增殖活跃程度有关[13]。本研究中纳入模型的一阶特征主要反映图像中像素值的分布情况，如肿瘤的密度、强度分布和边缘特征，可能与肿瘤的生长活跃度和组织密度有关[14]。GLCM特征通过描述灰度空间分布和纹理，反映肿瘤内部的异质性及组织结构的不规则性，可能与HER2阳性肿瘤中细胞增殖活跃、组织紊乱有关[15]。GLDM特征用于描述图像中灰度值的依赖关系，揭示组织结构的复杂性，或与HER2阳性肿瘤中细胞增殖异常和组织结构紊乱有关[16]。GLSZM特征通过分析灰度值大小分布和均匀性，反映肿瘤组织的异质性和局部微结构的紊乱度，可能与HER2阳性肿瘤中细胞增殖异常和组织结构紊乱有关[17]。GLRLM特征描述图像中灰度值的连续性，能够反映肿瘤中高密度细胞团簇的空间聚集和局部微结构的紊乱程度，可能与HER2阳性肿瘤中细胞增殖异常和组织结构紊乱有关[18]。

本研究中影像组学-临床联合模型预测训练集和验证集HER2表达状态的曲线下面积均高于影像组学模型，且校准曲线与实际曲线接近重合，提示两者构建的预测模型有较好的拟合度。有研究显示，结合患者的影像组学特征能够提升HER2表达状态的预测效能[19]。本研究中训练集影像组学模型和影像组学-临床联合模型的净获益阈值范围分别为16%～97%与3%～100%；验证集中则为12%～98%与2%～100%。训练集的DCA结果有助于确定最佳决策阈值，实现最大净收益，而验证集的DCA结果则体现了模型良好的泛化能力与临床实用性。两者结合可更全面地评估模型的临床的实用价值[20]。

综上所述，基于DBT影像组学临床联合预测模型对乳腺癌HER2表达状态具有较高的预测效能，为无创评估乳腺癌HER2表达状态提供一种新的探索方向。本研究存在一定的局限性：①本研究为单中心临床试验设计、样本量偏小，可能导致结果存在偏倚，未来可开展大规模研究加以验证。②本研究未进行中心外部验证，可能存在模型过拟合及泛化能力不足风险，未来需要进一步开展多中心外部验证以评估模型的泛化性能。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Clinical value of a clinical combined model based on digital breast tomosynthesis technology in evaluating HER2 expression status of breast cancer

TAO Jiedi1 QIU Jian2 YUAN Yuan2▲
1.Department of Radiology,Chongming Hospital Affiliated to Shanghai Health College,Shanghai 202150,China;2.Department of Medical Imaging,Chongming Hospital Affiliated to Shanghai Health College,Shanghai 202150,China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of a combined clinical prediction model based on digital breast tomosynthesis technology(DBT)radiomics in evaluating human epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression status of breast cancer.Methods A retrospective analysis was conducted on the imaging and clinicopathological data of 156 breast cancer patients admitted to Chongming Hospital Affiliated to Shanghai Health College from January 2021 to January 2024.The radiomics and radiomic-clinical combined models for predicting the HER2 expression status of breast cancer were constructed.The receiver operating characteristic (ROC)curve,calibration curve,and clinical decision curve analysis were used to evaluate the discrimination,accuracy,and clinical practical value of the models.Results The positive rate of HER2 was 37.18%(58/156).There were statistically significant differences in TNM stage,Ki-67,and radiomics score(Rad-score)between HER2-positive group and HER2-negative group (P＜0.05).A total of 2 first-order features,1 shape feature,1 gray-level size zone matrix,3 gray-level co-occurrence matrix features,2 gray-level dependence matrix feature,and 1 gray-level run-length matrix were obtained for constructing the radiomics model.TNM stage Ⅲ,positive Ki-67,and high Rad-score were risk factors for HER2-positive of breast cancer(OR=2.132,1.992,2.221,P＜0.05).The predictive efficacy of the radiomics-clinical combined model in training set and validation set for HER2 expression status of breast cancer was higher than that of radiomics model.The calibration degree of model was good and it had a promising clinical application prospect.Conclusion The clinical combined model based on DBT radiomics features has a high predictive efficacy for HER2 expression status of breast cancer and can provide a reference basis for the formulation of precise and individualized treatment decisions in clinical practice.

[Key words] Breast cancer;Digital breast tomosynthesis technology;Radiomics;Human epidermal growth factor receptor 2;Clinical value

[中图分类号] R737.9

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（c）-0047-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.33.09

[基金项目] 上海市崇明区“可持续发展科技创新行动计划”项目（CKY2023-02）。

▲通讯作者

（收稿日期：2025-06-20）

（修回日期：2025-09-10）