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糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症，也是导致终末期肾病的首要病因[1]。其核心病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张、Kimmelstiel-Wilson结节形成及肾小球硬化[2]。高血糖环境下，TGF-β、AMPK等信号通路异常激活，诱导足细胞损伤和功能障碍，进而引发白蛋白尿[3]。DN中晚期出现的大量蛋白尿是肾功能持续恶化的独立危险因素[4]。目前西药治疗包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂，然而存在高钾血症、泌尿系感染等不良反应，且对低肾小球滤过率患者应用受限[5]。中医药干预DN优势明显，多项meta分析显示中药可减少尿蛋白，改善肾功能[6-7]。传统辨证多从“脾肾亏虚”“湿热下注”“瘀血阻络”论治蛋白尿，但聚焦于DN病机本质系统阐释“大量蛋白尿反复发作”的成因，并据此提出针对性防控策略的研究仍较匮乏[8]。柳红芳教授深耕肾病内分泌领域30余载，在继承仝小林院士“态靶辨证论治”学术思想基础上，融合创新，提出“以病统证”理念指导DN辨证论治，总结DN的核心病机为精损络痹，并开展系列临床研究，发现该理念在防治DN大量蛋白尿反复发作方面的效果显著[9-11]。本文旨在系统总结其相关临证经验。

1 DN大量蛋白尿反复发作之病因病机

“以病统证”思想强调疾病核心病机对证候的统摄作用，并在辨证过程中吸纳西医微观病理与理化指标。《景岳全书·脉神章》[12]言：“乖处藏奸，此其独也。”此处的“独”，即指反映疾病本质的核心征象，也是区别于其他疾病的关键特征。然而，DN早期常缺乏典型症状，中晚期症状又复杂多变，致使病机难以明确。鉴于此，柳教授基于“以病统证”思想，创新性地提出将客观指标尿蛋白确立为主症，以探索DN中医病机演变规律，达到“见微知著”之效。

1.1 取象西医辨微观主症

1.1.1 脾肾两虚，肾络损伤导致精微下泄持续微量白蛋白尿为DN早期临床表现，大量蛋白尿反复发作则提示病情进展[13]。尿蛋白属人体精微物质，当责之“肾精”。DN源于糖尿病，燥热耗伤气阴，加之精微持续外泄，故蛋白尿患者以肾精亏虚为本[14]。从“司外揣内”角度分析，高糖状态下足细胞损伤、滤过膜通透性增加，可视为肾络损伤的微观病理基础[15]；蛋白尿大量漏出导致血浆渗透压下降、组织液潴留引发水肿，伴低蛋白血症、便溏、纳呆等脾虚湿滞之候，则是“司内联外”的宏观临床表现。湿邪阻滞气机，脾虚失运则肾精化源不足，肾络失养加重，终致“精亏络损-精微下泄-水湿困脾-精亏络损”的恶性循环。故脾肾两虚、肾络损伤实为蛋白尿反复发作之根本病机[16]。

1.1.2 精不化气，内生浊毒致大量蛋白尿DN进展至大量蛋白尿阶段，常伴水肿、血栓及脂质代谢紊乱[17]。中医学认为，其属于水湿、瘀血、浊毒范畴[18]。《素问·上古天真论》云：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”肾主封藏精气，若肾络受损，开阖失司，则精微外泄成蛋白尿。大量蛋白尿耗损肾精，复损肾气。《素问·阴阳应象大论》曰：“精归化，精食气……精化为气，气伤于味。”精亏则肾气化生乏源，无力鼓动肾脉，致气化失常，湿浊瘀毒内生，结为微型癥瘕，痹阻肾络。肾精本司濡养，失于充养肾络，反致浊毒壅滞，加重络痹。终成精亏与络痹互为因果之恶性循环，蛋白尿持续难消，加速DN进展[19]。

1.1.3 气不敛精，肾关不固致蛋白尿反复发作若大量蛋白尿持续不愈，肾精耗损日甚，精亏则化气乏源。气虚失于固摄，肾关开阖失司，故精微下泄加剧，蛋白尿反复发作。《类经》[20]云：“精依气生……气聚则精盈，气弱则精走。”此即精亏及气，气不摄精之病机循环。肾气亏虚，封藏失职，精关不约，外邪（如外感、湿热）或内扰（如情志、劳倦）稍触即发，极易引动精微下泄，致蛋白尿反复难控。精泄愈甚则气愈馁，气愈弱则精关愈弛，终成“精亏-气虚-失固-精泄”之恶性循环，此乃蛋白尿反复发作、缠绵难愈之核心病机。

1.2 因病识证辨疾病诱因

1.2.1 反复外感——精虚卫疏，伏风内扰肾络感染是DN患者蛋白尿反复发作的诱因之一。研究显示，在DN各阶段肾脏活检标本的肾小球和肾间质中，可见广泛的免疫细胞尤其是巨噬细胞浸润，促进肾组织损伤、纤维化，最终导致DN进展[21]。营卫生化同源，同受后天水谷之气、先天肾中精气的滋养。DN患者肾精亏耗、脾气虚衰，卫气疏而不固，营气虚而不荣，易感外邪[22]。《灵枢·营卫生会》曰：“营出于中焦，卫出于下焦。”太阳经与少阴经互为表里，经脉相连，若少阴精亏，外邪易直中少阴损伤肾络。风性开泄，肾关不固精微物质下泄，发为蛋白尿。临床可见外邪直中下焦，发热伴大量蛋白尿；可见外感后迁延不愈，虚风扰动肾络，蛋白尿较前增加伴咳嗽、咽痛、乏力等。蛋白漏出加重精亏，增高外感风邪的风险导致蛋白尿反复发作[13]。

1.2.2 血压控制不佳——水不涵木，风瘀阻于肾络高血压是加速DN进展的重要因素，血压偏高导致肾小球毛细血管内压力增大，进一步加剧糖尿病引起的肾小球高滤过状态，高血压还可刺激系膜细胞增殖，分泌细胞外基质，加速肾小球硬化[23]。DN肾精亏虚，水不涵木，致肝阳亢逆化风。此内生肝风与肾络既存之瘀血、浊毒相搏，又形成“风瘀阻络”之态。风性善动，扰动肾关；瘀血胶着，痹阻络脉。两者相合，致肾络开阖失司加剧，精微外泄失控，表现为大量蛋白尿反复发作[24]。《临证指南医案》[25]云：“肝为风木之脏，赖肾水以濡之……水亏不能涵木，肝阳愈亢。”风瘀久羁肾络，更损其形质，加速肾小球硬化进程，终成血压难控与蛋白尿反复之恶性循环。

1.2.3 血糖控制不佳——肾失气化，浊毒内生肾络持续高糖环境影响肾组织代谢造成肾损害是DN发生的关键，其中胰岛素抵抗与DN的进展独立相关[26]。高糖环境使脂质代谢紊乱，游离脂肪酸和氧化低密度脂蛋白沉积肾小球，通过脂毒性加速肾小球硬化[27]。DN病久入络，高糖环境耗气伤阴，致肾络亏虚失养；或久病瘀血阻络，络脉失畅，精微输布受阻。肾络损伤则开阖失司，精微失守，大量蛋白尿漏泄。此“离经之精”滞于肾络，失其濡养之性，反成病理产物，是为“内生浊毒”之始。浊毒既生，其性黏滞胶结，盘踞络脉。浊毒壅络，阻碍气机，络中气血津液输布失常，加速络脉痹阻；浊毒伤络，蚀损络脉结构，致足细胞凋亡、基底膜增厚，微观可见“微型癥瘕”[28]；浊毒化热，灼伤肾络，迫精外泄，形成“湿热瘀毒”交织之恶性环境。肾络虚损为浊毒化生之本，浊毒内蕴为络损进展之标。两者互为因果，形成“络损致毒生，毒损增络痹”的恶性循环，共同推动DN从蛋白尿向肾衰竭演进。

2 临证经验

针对DN精损络痹的核心病机，柳教授治疗反复发作的蛋白尿法则为填精通络，恢复肾的封藏功能。具体体现为峻补肾精、补气生精、固涩敛精、通络消癥。

2.1 峻补肾精，精充御邪

柳教授深谙《素问·生气通天论》“阴者藏精而起亟”之精义，指出肾精亏虚致“起亟无力”，乃DN大量蛋白尿反复发作及快速进展之根本。肾藏五脏六腑之精，精亏则藏泄失司，精微下泄成蛋白尿，形成“精亏-蛋白漏泄-精更亏”之恶性循环。柳教授据此立“峻补肾精”之法，主以熟地黄60～90 g直填下焦，践行张景岳“治贵精一，法宜专攻”之旨，以“精一”之药专补肾精，复肾“藏精起亟”之功，使精充则固摄有力、精微得守[12，29]。然峻补须兼顾浊毒壅滞之变：若见肌酐升高、腹胀便秘等浊毒内蕴之候，熟地黄自45 g始用，佐以升降散通腑泄浊、斡旋气机，俟腑通浊降，再渐增量至常量，既避“闭门留寇”之弊，又防辛散耗伤正气。针对肾精亏损所致之兼证，随症化裁：若畏寒肢冷、夜尿频多属肾阳虚者，酌加巴戟天、补骨脂温阳化气以助精生，阳虚甚者佐炮附子、鹿角胶“益火之源，以消阴翳”；上热下寒之口舌生疮者，少佐肉桂引火归元，使龙雷之火安于肾宅；心肾不交之失眠心悸者，配桂枝、远志交通心肾，使水火既济；阴虚火旺之五心烦热者，伍墨旱莲、女贞子滋水制火，虚热甚者加黄柏、知母清泻相火。此法以“精充御邪”为纲，通过峻补肾精、调和阴阳，直破“精亏-蛋白尿”之恶性循环，奠定防治蛋白尿反复发作之根基。

2.2 补气生精，气旺精生

柳教授洞悉“精血同源”“气能生精”之奥义，强调“精微下泄，久必耗气，气衰则精失化源而愈亏”，故主张“治反复蛋白尿者，当以补气生精为要”，盖因“气旺则精生”“气聚则精盈”，气足则肾之封藏有力，精微得固，自能遏制蛋白尿之反复[30]。柳教授尊《神农本草经》将黄芪列为“上品”并赞其“补虚”之功，以及《本草纲经》誉其为“补药之长”之古训，奉黄芪为补气生精之核心要药，且临床运用精妙，剂量配伍随证而变：对气虚不甚、精微初漏者，取黄芪30 g配伍熟地黄，益气养阴通络，补而不滞，使气生精长；若见反复外感、卫表不固者，重用生黄芪60 g，取其益气固表、实卫御邪之力，以杜外邪引动内扰、扰动肾关；若遇大量蛋白尿引发水肿、清阳不升、浊阴内停者，则大剂投生黄芪90 g，配枳实、白术，降浊升清并举，意在峻补元气以填精固肾、运脾消水，此乃“气行则水行”之体现。兼有胃热者，以生黄芪配伍蒲公英，清热和胃不伤正；脾虚便溏明显者，易生黄芪为炙黄芪，并合四君子汤培土生金，益气健脾以资化源，并依据气虚程度酌加人参大补元气或党参平补中气。柳教授此法，紧扣“气旺精生”之机制，通过补益元气、充养精微化源，增强肾之固摄封藏功能，从本论治，减少精微下泄，有效减少蛋白尿反复发作频率与程度。

2.3 固涩敛精，精固漏止

柳教授深谙“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”及“散者收之”之古训，强调在辨证论治基础上，适时运用固涩敛精之法，乃“急则治标”、塞流固脱以截断精微持续流失、防止病情反复的关键环节[31]。盖肾为封藏之本，精微之泄实为肾失固摄之证，蛋白尿之反复，犹如堤溃水泄，非急固其堤无以止其流。对蛋白漏出甚者，遵“涩可去脱”之旨，主用水陆二仙丹收敛肾精，直折其势；若伴夜尿频多，则取《校注妇人良方》缩泉丸缩尿止遗以固下焦，甚者加莲子肉、桑螵蛸增强固涩封藏之力；若兼遗精腰痛，仿《摄生众妙方》五子衍宗丸意，选用覆盆子、菟丝子等，补肾之中寓涩精之效，使精关得固；若见便溏自汗，脾肾两虚，则师法钱乙《小儿药证直诀》六味地黄丸“三补”之精义，重用山药、山萸肉，脾肾双补，固涩精微于内。此法紧扣“精固漏止”之核心，通过塞流以复肾之封藏，减少精微外泄，减少蛋白尿反复发作之频次与程度，为稳定病情、延缓进展奠定基础。

2.4 通络消癥，邪祛正安

“极虚之处，即为留邪之所”。DN迁延日久，肾络空虚，水湿、瘀血、浊毒、风邪等病理产物乘虚痹阻络脉，形成微型癥瘕，此乃蛋白尿反复发作之关键环节。盖“络以通为用”，邪阻则肾之气化失司，精微失固而下泄。故柳教授立通络消癥法以“祛邪复正”为核心，主张“邪祛则正安”，通过多层次清除络中宿邪，恢复肾络通畅及气化封藏之职，从而截断蛋白尿复发之病理基础[32]。

2.4.1 通络利水针对水湿壅盛、泛溢肌肤之水肿，主用三仁汤宣畅三焦、分消走泄，契合“治湿不利小便，非其治也”之旨[33]。若兼痰核凝结（如肾囊肿），加浙贝母化痰散结；脾虚湿困者合参苓白术散健运中州，阳虚者佐四神丸“益火生土”；泄泻频作则取灶心土煎汤代水，寓收涩于分利之中。

2.4.2 通络化瘀瘀血是贯穿DN全程的病机，初起血涩不行，久则癥瘕阻络[34]。隐证阶段，仅见皮肤甲错，周身未见明显瘀血表现者，予丹参、鸡血藤养血活血；显证阶段，患者皮肤可见瘀斑瘀点，身体局部刺痛，投三棱、莪术破血消癥；癥瘕形成、顽瘀入络，症见两目暗黑、舌质紫暗、舌下络脉曲张者，选用水蛭、土鳖虫等虫类药攻积缓中，逐瘀消癥。

2.4.3 通络泄浊DN晚期浊毒壅塞三焦，仿“逐邪贵早，通腑为要”之策[35]。肤痒予白鲜皮、地肤子透毒外达；呕吐和恶心投生姜、法夏、佩兰、苏叶化浊和中；二便闭阻则用熟大黄通腑泄浊，辅萆薢、土茯苓解毒分清，使“浊毒有出路，精微得归藏”。

2.4.4 通络息风外风袭表诱发或加重者，依“其在皮者，汗而发之”治则，表实热用麻杏石甘汤，风水相搏投越婢加术汤，咽痛佐木蝴蝶透邪；表虚卫弱者重用生黄芪固表实卫，既御外邪复入，又利水消蛋白。内风扰动出现晕眩血压升者，则据“诸风掉眩，皆属于肝”，加天麻、钩藤平肝，甚者加煅龙骨、煅牡蛎潜阳；络脉拘急出现腰部胀痛不适、肢体麻木者，取忍冬藤、络石藤、鸡血藤，以藤通络、息风止痉。

3 验案举隅

患者，女，68岁，2023年12月7日主因“反复蛋白尿伴水肿2个月，肌酐升高15 d”初诊于北京中医药大学东直门医院。患者2个月前无诱因双胫前水肿，渐进展至全身，伴胸闷、喘憋、尿少、便难。外院检查24 h尿蛋白定量4 711 mg，后升至5 711 mg，肌酐84.8 μmol/L（参考值：41～81 μmol/L），白蛋白31.2 g/L；肾穿刺示结节性糖尿病肾小球硬化症（Ⅲ期），诊断为DN（Ⅳ期）。经利尿、控糖、降压治疗，血糖控制欠佳，空腹血糖水平7～8 mmol/L，水肿反复伴低蛋白血症。刻下症：乏力难行，双胫前凹陷性水肿，纳少、恶心，眠欠安，大便质可，泡沫尿，夜尿2～3次。舌质偏淡有裂纹，舌下络脉未见瘀曲，脉沉弱。既往高血压病30年、糖尿病20年。西医诊断：DN（Ⅳ期）。中医诊断：消渴病肾病（精损络痹证）。治法：填精通络。处方：生黄芪120 g、熟地黄90 g、鸡血藤30 g、制水蛭6 g、山茱萸20 g、山药30 g、麸炒芡实30 g、金樱子肉30 g、桂枝10 g、茯苓60 g、麸炒白术10 g、泽泻6 g、怀牛膝15 g、酒黄精15 g。14剂，水煎服，每日2次。配合食疗药膳，如黄芪鲫鱼汤：鲫鱼500 g、生黄芪90 g、冬瓜皮30 g，不加盐，文火清炖熬汤，每周2～3次喝汤。

二诊（2023年12月21日）：患者水肿减轻，乏力好转，纳少眠可，泡沫尿较前好转。24 h尿蛋白定量降至2 158 mg，白蛋白35.2 g/L，肌酐79.7 μmol/L（降至正常）。舌淡少苔有裂纹，舌下络脉未见明显瘀曲，脉沉细无力。患者诸症减轻，结合舌脉，辨证同前，前方继续服用28剂，配合药膳黄芪鲫鱼汤提高白蛋白水平。1个月后复查，24 h尿蛋白定量降至1 930 mg，肌酐复查为65 μmol/L。本研究经北京中医药大学东直门医院医学伦理委员会审核批准（2025DZMEC-394-01）。

按语：患者久患消渴，壮火食气日久耗伤肾精，致精损络痹证。肾精亏虚，化气无权致大量蛋白尿反复发作、夜尿频多。脾气虚土不制水而反克，水无所主，泛溢肌肤，发为水肿。精亏火衰，土失温煦致胃气上逆故见纳少、恶心，气血生化乏源不能濡养周身故乏力。肾气不足，精血亏虚，血行瘀滞，发为瘀血，肾络癥瘕可见肾脏微观病理出现Kimmelstiel-Wilson结节形成。另外，患者脾气亏虚，散精无权致浊毒内聚、损伤肾络可见血糖升高诱发蛋白尿反复发作。治疗方面，针对“精亏宜填、络痹宜通”的核心矛盾，立“填精通络”之法。患者久病肾元疲惫，熟地黄“色黑入肾、质润填精”峻补亏损之肾精，固封藏之基。肾精为物质基础，精能化气，所化之气为肾气。肾精依赖肾气发挥功能，因此孤阴不长，独阳不生。黄芪为补气圣药，可助精化气，固涩精微，兼利水消肿，标本兼顾。故重用熟地黄90 g、黄芪120 g两者相须，共为君药，以达“精充则气旺，气旺则精固”的目的。补益肾精，贵在能填，而功在能敛。以山茱萸20 g、金樱子肉30 g、炒芡实30 g收敛浮越之精微，防蛋白漏泄；先天之精得益于后天脾土之运化，故以山药30 g、酒黄精15 g培土资后天以充先天，助精血化生。此五药为臣药，助君药填精固漏，健脾化源。络中虚，则邪易踞，肾中络脉空虚则瘀血、水湿互结形成癥瘕。《血证论》[36]曰：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也。”故使用水蛭6 g、鸡血藤30 g、怀牛膝15 g破瘀血而不伤新血，直入肾络消癥瘕。患者全身水肿，水湿泛溢，以茯苓60 g、炒白术10 g健脾利水，泽泻6 g利水渗湿，引浊毒下行，反佐桂枝10 g于大剂填精药物中温通阳气，助气化水行，以上诸药共为佐使药。因精微物质下泄，血液中白蛋白水平降低，使用黄芪鲫鱼汤，黄芪90 g补气固表，鲫鱼健脾利水，冬瓜皮30 g渗湿补充白蛋白协同缓解水肿。该方深契“以病统证”思想，以精损络痹理论统摄蛋白尿反复发作之因，针对核心病机填精通络，既固先天之精，又祛络中之痹，故能速效降尿蛋白、稳肌酐、升白蛋白，阻“精亏-络虚-邪踞”的恶性循环。

4 小结

柳教授基于“以病统证”思想构建DN中西医结合诊疗体系，认识到脾肾两虚、精不化气、气不敛精为DN大量蛋白尿反复发作核心病机，并针对疾病进展的诱因审因论治，极大丰富“病证结合”的思想内涵。立足上述病机创立峻补肾精、补气生精、固涩敛精、通络消癥四法防治DN大量蛋白尿反复发作，临床实践证明对延缓快速进展性DN有较稳定的效果，值得推广学习。

作者贡献声明：于欣卉构思文章，整理导师经验，撰写初稿，修改论文与定稿；梅洁、张微、董昭熙、刘家佑参与文献检索与稿件修订；宿家铭、徐哲宇参与病例收集和医学伦理审核；柳红芳提供核心临床经验与理论指导，审定病机与治法框架，终稿学术把关。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科一区； ²北京中医药大学东直门医院检验科
【分类号】	R587.2
【基金】	国家科技重大专项项目（2023ZD0509303）首都卫生发展科研专项项目（首发2024-1-4192）中央高水平中医医院临床科研业务费资助项目（DZMG-XZYY-23005）。

基于“以病统证”辨证论治糖尿病肾病大量蛋白尿反复发作的临证经验

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