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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate de hydrogenase，G6PD）缺乏症是一种X连锁不完全显性红细胞酶缺陷病，因G6PD基因变异导致G6PD酶活性降低或缺失，是新生儿高胆红素血症及核黄疸的危险因素。这些病理性黄疸可导致不可逆的神经系统损伤。本研究报道广东医科大学附属医院新生儿重症监护病房1例携带罕见G6PD基因c.1466G ＞T（p.Arg489Leu）半合子变异的病例，旨在分析其临床表型特征、探讨其遗传学致病机制，并评估该变异对预后的潜在影响。本研究通过了广东医科大学附属医院医学伦理委员会的审查（YS2024355），患儿监护人已签署临床研究知情同意书。

1 病例资料

先证者，男，系第2胎第1产（G2P1），胎龄30周，于2024年2月18日剖宫产娩出。出生体重1.8 kg，羊水清亮，无胎膜早破、胎盘早剥及脐带绕颈。出生时Apgar评分：1 min 3分（重度窒息），立即行新生儿复苏；5 min 5分；10 min 6分。复苏后仍存在呼吸微弱、反应低下及口吐泡沫。母亲28岁，孕期规律产检，父母非近亲婚配，否认家族遗传病史。入院查体：体温35.0 ℃，脉搏141次/min，呼吸58次/min（气管插管机械通气下），血压64/43 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。早产儿貌，神志清，反应差，无哭声。全身皮肤苍黄、水肿，散在瘀点瘀斑。巩膜黄染。呼吸节律不规整，可见吸气性三凹征。四肢肌张力低下，原始反射未引出。入院后检查：血气分析（提示严重混合性酸中毒、高乳酸血症、低氧血症）：酸碱度6.811，氧分压50.4 mmHg，二氧化碳分压74.5 mmHg，碳酸氢根11.6 mmol/L，碱剩余-22.7 mmol/L，乳酸13.3 mmol/L；血常规：血红蛋白28 g/L。血型O型Rh（D）阳性。凝血功能：D-二聚体19.22 mg/L（显著升高），纤维蛋白原降解产物130.45μg/ml（显著升高）。生化指标：总胆红素427.3μmol/L（正常值＜85 μmol/L），直接胆红素11.6 μmol/L，间接胆红素415.7 μmol/L。G6PD活性223 U/L（正常值＞1 300U/L）。患儿生后迅速出现进行性皮肤黄染，总胆红素峰值达427.3 μmol/L。诊断：重度高未结合胆红素血症、G6PD缺乏及严重围生期窒息导致的多脏器功能损伤（极重度贫血、凝血功能障碍、代谢性酸中毒、低体温、肌张力低下等），立即予纠正酸中毒、输血支持、换血疗法及蓝光照射治疗。治疗后患儿贫血及黄疸显著改善（血红蛋白升至159.00 g/L，总胆红素降至22.0 μmol/L）。家系全外显子组测序结果显示，G6PD基因存在c.1466G＞T（p.Arg489Leu）半合子错义变异，该变异来源于母亲。患儿生后第3周撤离呼吸机。出院后定期随访，至矫正胎龄12个月时，患儿运动发育表现为：可完成抬头、翻身、独坐及爬行，但尚不能扶站；语言发育表现为：可发“baba”“mama”音，但尚未能说出有意义的单词，提示其运动及语言发育里程碑均落后于同龄儿，需持续进行神经发育随访及康复治疗。

2 讨论

G6PD缺乏症是一种因G6PD基因变异导致G6PD的活性降低或缺失的X连锁遗传性疾病，在非洲、亚洲和中东尤为普遍[1]。全球范围内已报道的G6PD基因变异达338种，其中大部分为错义变异。G6PD基因位于Xq28，全长18.5 kb，包含13个外显子和12个内含子，其中第2至13号外显子编码的515个氨基酸组成了功能性结构区域[2]。在中国人群中，高频致病性变异主要包括c.95A＞G（p.His32Arg）、c.1376G＞T（p.Arg459Leu）及c.1388G＞A（p.Arg463His）[3]。G6PD基因变异影响了蛋白质的功能域，例如二聚化和底物结合界面的改变，导致严重的酶功能缺陷。还可以通过氨基酸带电相互作用、疏水性和空间障碍等来影响酶的稳定性。此外，还可以导致G6PD蛋白被错误折叠或经过不稳定的翻译后修饰，更容易受到红细胞中蛋白水解和其他形式降解的影响[4]。

G6PD是磷酸戊糖途径的限速酶，该途径是成熟红细胞内生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）的唯一来源。NADPH作为关键的合成代谢供氢体，维持谷胱甘肽（glutathione，GSH）的还原状态，保护细胞免受氧化损伤。红细胞缺乏其他有效的NADPH生成途径，对G6PD缺乏尤为敏感。G6PD活性降低导致红细胞内NADPH生成不足，进而削弱GSH还原系统和过氧化物清除能力，如过氧化物还原蛋白2，显著增加红细胞对氧化应激的易感性，最终发生急、慢性溶血[5-7]。研究表明，G6PD酶活性水平受基因变异类型及性别因素影响。国内高频变异c.1376G＞T（p.Arg459Leu）和c.1388G＞A（p.Arg463His）可导致酶活性显著受损[8-9]。男性表现为半合子，酶活性显著降低；女性多为杂合子，酶活性范围可从正常至严重缺乏。中国G6PD缺乏症总体患病率约为1.12%，存在显著性别差异及地域性。华南地区，如广东、广西及海南，患病率高达1.94%，北方地区仅0.08%[10-12]。

G6PD缺乏症是新生儿病理性黄疸的重要危险因素。患儿多在生后48～96 h内出现病理性黄疸，其时间窗与生理性黄疸重叠，易被忽略。患儿溶血性贫血发生率高、血清胆红素峰值高、黄疸程度重，且急性胆红素脑病风险增加[13-16]。本研究报道的患儿于新生儿期发病，临床表现为急性极重度溶血性贫血、高胆红素血症及病理性黄疸，且G6PD酶活性检测结果低下，符合典型G6PD缺乏症临床表型。家系全外显子组测序揭示患儿携带G6PD基因c.1466G＞T（p.Arg489Leu）错义变异，依据美国医学遗传学与基因组学学会制定的序列变异解读标准与指南，该变异被评定为致病[17]。该变异是编码基因的第1 466位核苷酸发生G＞T碱基置换，导致第489位的氨基酸由精氨酸替换为亮氨酸（图1）。该位点位于NADP+结合域[18]。替换破坏了关键的氢键，辅酶NADP+的结合稳定性降低，这种结构稳定性破坏最终导致酶功能异常。

G6PD缺乏症在无诱因暴露时通常无明显临床症状。诱因是应用氧化性药物、感染、代谢性酸中毒等，发生严重溶血危象时，可输注G6PD活性正常的红细胞。新生儿期发病，换血治疗是迅速而有效的手段。国外研究报道G6PD缺乏症患儿因严重高胆红素血症而需接受换血治疗的比例显著高于G6PD活性正常者[19]。这提示早期识别和紧急干预的重要性，对新生儿G6PD缺乏症筛查和对筛查阳性或疑似患儿进行快速胆红素监测，可避免核黄疸等严重后果。及时有效的换血疗法是预防核黄疸的关键手段，本患儿进行换血疗法后，有效控制了溶血和贫血，避免了更严重的神经系统损伤后果。此外，研究发现，对p.Asn126Asp,p.Met68Val，p.Ser188Phe，p.Phe216Leu，p.Ala361Val，p.Lys497Asp等G6PD蛋白改变的红细胞，使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理后，其G6PD酶活性可恢复至正常水平。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过上调G6PD基因的转录以提高G6PD酶活性，从而弥补了错义变异导致结构异常的酶活性不足，在治疗G6PD缺乏症中具有潜在价值，但此类药物的临床应用需谨慎评估其潜在的细胞毒性风险[20-21]。

本例患儿发现了G6PD基因c.1466G＞T（p.Arg 489Leu）致病性半合子错义变异，该变异可以导致G6PD酶活性显著下降，临床表现为围生期重度窒息、极重度溶血性贫血、重度高未结合胆红素血症。丰富了国内G6PD基因变异谱。G6PD缺乏症是新生儿高胆红素血症的高危因素，溶血所致的高胆红素血症等可对各年龄段儿童健康造成严重损害。本研究结果进一步强调了实施新生儿G6PD缺乏症普遍筛查的必要性，对筛查阳性患儿进行基因诊断以明确致病突变类型，对于指导个体化黄疸监测、预警高风险并实施精准干预具有关键临床价值。本研究存在一定的局限性，虽通过基因测序推测该错义变异可能影响G6PD蛋白功能，但尚未通过体外功能实验（如重组蛋白表达、酶动力学测定及热稳定性分析等）在分子水平直接验证该变异对酶活性、结构及功能的具体影响；此外，c.1466G＞T（p.Arg489Leu）变异与极低酶活性及严重溶血表型的关联性及其人群分布特征，仍需扩大样本量研究予以进一步验证。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广东医科大学附属医院儿科
【分类号】	R722
【基金】	广东医科大学附属医院临床研究项目（LCYJ 2020DL01）。

G6PD c.1466G＞T（p.Arg489Leu）半合子变异导致新生儿严重溶血及高胆红素血症1例

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G6PD c.1466G＞T（p.Arg489Leu）半合子变异导致新生儿严重溶血及高胆红素血症1例

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