DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.31.08
中图分类号:R289
关舒华, 张文凤, 詹金榜, 黄干
| 【作者机构】 | 广州中医药大学附属阳江中医医院脑病科 |
| 【分 类 号】 | R289 |
| 【基 金】 | 广东省中医药局科研项目(20241373)。 |
芍药甘草汤源自张仲景所著《伤寒论》[1]第29条,由白芍和甘草(炙)组成,方中白芍苦酸,具有滋阴养血、柔肝缓急的作用,甘草(炙)甘平,具有补脾益气、缓急止痛的效果,两药相伍,酸甘化阴,有调和肝脾、柔筋止痛之效,其现代药理作用主要为解痉、消炎、镇痛等[2-3]。芍药甘草汤药少效宏,治疗的疾病类型广泛,涉及消化系统、神经系统、皮肤病等[2,4-6]。目前国内关于芍药甘草汤的研究较多,但缺乏系统梳理。
CiteSpace是陈超美教授开发的用于科学文献分析的可视化工具,此软件将大量文献数据以可视化形式呈现出来,通过生成共现网络、聚类图谱与突现检测,帮助学者更好地理解该领域的研究结构及演化过程[7]。本研究基于文献计量学方法,应用CiteSpace软件对2000年1月—2025年6月芍药甘草汤的研究文献绘制知识图谱并进行分析,对该领域研究现状、研究热点及发展趋势进行梳理,为后续研究提供参考。
本研究在中国知网、万方数据知识服务平台、维普网和中国生物医学文献数据库,以主题词“芍药甘草汤”为检索词进行高级检索,来源为所有中文期刊,检索时间设定2000年1月1日至2025年6月30日,为保证录入文献的准确性,检索由2名人员共同完成。因存在数据库重叠、芍药甘草汤的临床报告存在一稿多投现象等原因,本研究检索获得的文献重复率较高。因检索式限定中文文献,且中国知网自动过滤非中英文标题文献,故本研究检索的中国知网文献量小于万方数据知识服务平台、维普网。
纳入标准:①以芍药甘草汤为研究主题的文献;②文献类型为公开发表的学术期刊。
排除标准:①信息不完整或与研究主题不相关的文献,涉及“酸甘化阴”治法、“经方”而非芍药甘草汤的研究等;②报纸文章、科普作品、会议论文和学位论文等文献;③重复发表的文献;④非中文文献。
首先把文献题录导入NoteExpress软件进行整合、去重。本研究采用双人背靠背筛选,通过人工阅读题目、摘要、关键词及正文根据纳入及排除标准进行文献筛选,发生分歧时由第3人进行裁决。对纳入文献的发文机构名称及关键词进行规范化处理:①将二级单位归为一级单位,如“广州中医药大学中药学院”统一为“广州中医药大学;”②对同义关键词进行合并替换,如“针刺疗法”“针灸”统一为“针刺”。
本研究将文献以RefWorks格式导出,运用Cite-Space(v6.2.R6)软件对导出的题录进行格式转换。使用CiteSpace(v6.2.R6)软件对作者、机构、关键词进行分析,根据普赖斯定律计算出核心作者门槛值[8]。关键词主要包括共现、聚类、突现的可视化分析。本研究聚类分析的聚类模块值(Q值)>0.3,聚类平均轮廓值(S值)>0.5,提示聚类结果显著可靠且结构合理,可信度高[9]。软件参数设置:时间参数设置为2000年1月至2025年6月,时间切片设置为1年,节点类型分别设置作者、机构、关键词,TopN阈值选择50,剪切方式选用pathfinder、pruning sliced networks、pruning the merged network使图谱更清晰,其余选择默认选项。使用Excel对年发文量进行分析,并据此绘制出相应的趋势图。
本研究共检索到文献5 066篇,其中中国知网1 126篇,万方数据知识服务平台1 450篇,维普网1 446篇,中国生物医学文献数据库1 044篇,最终纳入文献1 052篇,文献检索过程见图1。年发文量见图2。年发文量整体上呈先波动上升后下降的趋势,2000—2010年发文量呈低水平波动趋势,平均为25篇,2003年发文量最少,为12篇。2011—2021年发文量呈快速增长趋势,平均为52篇,2021年发文量最多,为87篇。2022年至今,年发文量呈下降趋势。因检索时间及文献发表延迟等原因,截至2025年6月收录23篇。
图1 数据检索及筛选流程
图2 2000—2025年发文量
共纳入2 464位作者,发文量排名前9位的作者见表1。根据普赖斯定律计算出发文量≥3篇的作者为核心作者,共47位,总发文量为204篇,占总发文量的19.4%(204/1 052),覆盖率(19.4%)远低于普赖斯定律理论预期(50%),故国内芍药甘草汤研究领域尚未形成核心作者团队。
表1 发文量前9位的作者
共纳入机构1 231个,发文量排名前9位的机构见表2。发文量最多的机构为北京中医药大学,其次是上海中医药大学附属曙光医院,研究机构多为中医药类高校及其附属医院。
表2 发文量排名前9位的机构
2.4.1 关键词共现 关键词共现图谱见图3,主要关键词见表3。频次及中介中心性均较高的关键词有临床应用、中风、疼痛、伤寒论。
表3 主要关键词
图3 关键词共现网络
2.4.2 关键词聚类和时间线 关键词聚类图谱见图4。关键词聚类分析形成14个聚类。Q值=0.894 8,S值=0.977 1,提示聚类结果显著可靠且结构合理,可信度高。其中,以#6四物汤、#7张仲景、#10经典名方为代表,聚焦中医经典现代化研究;以#5网络药理学、#11异甘草苷、#13化学成分为代表,聚焦药物现代化相关研究;以#1便秘、#2慢性胃炎、#3脑卒中、#8呃逆、#9面肌痉挛、#12疼痛为代表,聚焦芍药甘草汤的临床应用研究。
图4 关键词聚类
关键词聚类时间线见图5。其中药物的作用机制及临床应用的研究开始时间较早、持续时间较久,是该领域的研究热点,临床研究逐渐由便秘、慢性胃炎等消化系统疾病向其他疾病领域拓展,比如脑卒中等神经系统疾病。中药的提取成分及相关化学成分的研究开始时间较早,但持续时间短、研究不够深入。
图5 关键词时间线
2.4.3 关键词突现 对纳入文献进行关键词突现分析,前25位突现关键词见图6。“分子对接”突现强度最高,持续时间为4年,其次为“作用机制”,持续时间为3年。持续时间较长的关键词有“镇痛”“经方”。关键词突现分析提示,芍药甘草汤的镇痛作用是25年来该领域研究的持续热点,经历了从症状描述(“疼痛”“镇痛”)到机制探索(“炎症因子”“信号通路”)的演变过程。近年该领域研究热点集中在芍药甘草汤对帕金森病、脑卒中及相关并发症的治疗作用及芍药甘草汤的分子对接、作用机制、炎症干预等。
图6 关键词突现
芍药甘草汤是经典的具有解痉镇痛、调和肝脾的方剂,被称为“止痛之祖方”[10]。通过对2000—2025年发表的关于芍药甘草汤的1 052篇文献进行可视化分析结果显示,近25年发文量整体呈先波动上升后下降的趋势,尽管近3年来年发文量较2021年有所回落,但自2018年开始,年发文量均稳定超过50篇,这提示芍药甘草汤的相关研究一直是大家关注的热点,且该研究领域一直在拓展其广度及深度。作者共现显示国内芍药甘草汤研究领域尚未形成核心作者团队且机构合作密度较低,这提示今后该领域应加强团队间的交流合作。研究机构多为中医药类高校及其附属医院,目前该领域已有规模较大、较为固定且持续研究的团队,但机构间的合作活动欠活跃,这提示今后各个团队或不同地域治疗应加强交流合作,以期提高研究的效率及质量。
通过分析关键词图谱结果可见,芍药甘草汤的研究主要聚集在临床应用、药物作用机制及相关经典方剂的关联研究。在临床研究领域,消化系统疾病占主导地位,高频关键词“便秘”“慢性胃炎”等反映芍药甘草汤在消化系统疾病治疗中的优势。芍药甘草汤常用于治疗胃脘痛、腹痛、慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、肝损伤等[11-15]。值得注意的是,关键词“呃逆”的中介中心性高达0.29,在神经系统和消化系统研究中起到桥梁作用。呃逆受延髓呼吸中枢控制,是脑卒中后常见的症状,中医则将呃逆归因于“胃气上逆”,多由肝气横逆犯胃或胃阴亏虚所致,芍药甘草汤中白芍酸寒,炙甘草甘缓,酸甘化阴,共调肝脾[16-18]。这提示芍药甘草汤可能通过调节“脑-肠轴”双向通路发挥作用,此为未来机制研究的关键切入点。神经系统疾病则以高频关键词“脑卒中”和“疼痛”为代表。值得注意的是,关键词“帕金森病”的突现强度为3.90,研究表明,芍药甘草汤可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路,调节自噬保护多巴胺能神经元[19]。这提示帕金森病是未来研究的新的关注点,但其尚未形成独立聚类,这提示当前研究仍处于初期阶段,多为初步动物实验或小样本量临床观察,未来亟须大样本量随机对照试验及靶向机制研究进行深入挖掘[20-21]。
药物的机制研究从传统的解痉镇痛功效向现代药理学深化。目前芍药甘草汤的作用机制的研究热点有:分子对接、网络药理学、信号通路等。“分子对接”是突现强度最高的关键词,通过分子对接的技术可以快速筛选芍药甘草汤的活性成分与靶点,如芍药甘草汤治疗溃疡性结肠炎的分子对接结果显示,芍药甘草汤入血成分与检测的靶点之间具较好的亲和力[22]。网络药理学通过“成分-靶点-通路”的模式,探索芍药甘草汤在治疗疾病中的协同作用机制。研究表明,芍药甘草汤治疗溃疡性结肠炎有效活性成分有102个,可通过多成分、多靶点、多通路对溃疡性结肠炎发挥治疗作用,芍药甘草汤治疗类风湿性关节炎的活性成分有草异黄烷酮、芹糖甘草苷等,作用靶点包括SRC、MAPK、EGFR等[23-24]。这类研究可拓展机制研究的广度,但多依赖于数据库的预测,未来需要开展相关实验进行进一步验证,提高临床转化率。
化学成分研究在近年发展停滞,存在配伍煎煮后成分动态变化、入血活性成分不明等问题[25-26]。研究表明,芍药苷和甘草酸存在络合效应,甘草酸能够通过调节肠道pH值,促进芍药苷的吸收,提高其生物利用度,从药理学角度解释“酸甘化阴”[27]。甘草酸通过加快毒性物质的代谢,降低其在组织中的分布浓度,并加快排泄,从而发挥减毒作用[28]。未来的研究应进一步探索这些机制的分子基础,以更好地理解芍药与甘草配伍的科学内涵。
本研究仅纳入中文文献,2025年部分文献因入库延迟可能未被收录,结果可能存在一定的局限性,未来可整合英文数据库以全面反映国际研究动态。本研究建立在科学统计基础上,其结果可为研究者了解相关领域的研究热点及发展趋势提供一定的参考价值。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
[1]张仲景,王叔和,钱超尘,等.伤寒论[M].北京:人民卫生出版社,2005.
[2]王悦竹,杨顶权.芍药甘草汤在皮肤疾病中的作用机制与临床应用进展[J].世界中医药,2025,20(3):501-506.
[3]肖垚垚,朱菁,刘心雨,等.芍药甘草汤化学成分、药理作用、临床应用的研究进展及其质量标志物(Q-Marker)的预测分析[J].中草药,2022,53(24):7960-7969.
[4]陈思敏,吴秀艳.基于临床医案探讨芍药甘草汤证的辨治规律[J].新中医,2022,54(11):30-35.
[5]丁子涵,王楠,杨骏,等.芍药甘草汤在消化系统疾病中的应用及其作用机制研究进展[J].中国中药杂志,2024,49(23):6311-6319.
[6]赵贝贝,胡涛,林碧霞,等.芍药甘草汤对帕金森病模型大鼠脑黑质多巴胺能神经元保护机制的研究[J].时珍国医国药,2024,35(13):2986-2992.
[7]CHEN C.Searching for intellectual turning points:progressive knowledge domain visualization[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101 Suppl 1(Suppl 1):5303-5310.
[8]刘奕杉,王玉琳,李明鑫.词频分析法中高频词阈值界定方法适用性的实证分析[J].数字图书馆论坛,2017(9):42-49.
[9]王晋京,孙凯,赵泽龙,等.基于CiteSpace和VOSviewer的独活寄生汤研究知识图谱可视化分析[J].中国医药导报,2025,22(7):110-116.
[10]刘通,郁维维,刘小敏,等.“止痛之祖方”芍药甘草汤治疗颈椎病网络药理学机制研究[J].中医临床研究,2024,16(4):65-71.
[11]陈志坚.芍药甘草汤治疗胃痛的临床体会[J].内蒙古中医药,2017,36(7):28-29.
[12]刘华,周正光,张旭.芍药甘草汤加减治疗胃阴不足型消化性溃疡患者的临床效果及部分机制[J].世界中医药,2020,15(9):1312-1316.
[13]王硕,李志军.基于网络药理学研究芍药甘草汤治疗儿童功能性腹痛的机制[J].临床医学进展,2025,15(2):1553-1560.
[14]张欢,曹国胜,李思思,等.基于真实世界数据研究芍药甘草汤加减对抗结核药物性肝损伤辨治规律[J].药物评价研究,2022,45(9):1848-1854.
[15]张科楠,刘文文,袁倩文,等.基于网络药理学探讨芍药甘草汤治疗慢性萎缩性胃炎的作用机制探讨[J].临床医学研究与实践,2024,9(1):44-48.
[16]高翠霞,黄玲玲,曹雯媗.芍药和甘草配伍的研究进展[J].中医研究,2023,36(8):92-96.
[17]刘翠华,陈劼,汤禹李晗,等.阴阳九针配合旋覆代赭汤治疗中风后顽固性呃逆的疗效观察[J].广州中医药大学学报,2019,36(5):682-686.
[18]杨柳,蔡玲玲,金铭,等.中医药治疗中风后顽固性呃逆研究进展[J].山西中医,2020,36(6):58-60.
[19]赵贝贝,崔晓峰,金远林,等.芍药甘草汤通过调控PI3K/Akt/mTOR通路对帕金森病大鼠多巴胺能神经元自噬的影响[J].中成药,2023,45(9):3058-3062.
[20]黄汝成,赵贝贝,孔杰,等.芍药甘草汤对帕金森病大鼠脑内神经递质及肌强直的影响[J].中医学报,2019,34(4):760-765.
[21]孙静.芍药甘草汤合甘麦大枣汤加减治疗帕金森病临床观察[J].中华养生保健,2025,43(6):34-36.
[22]罗李娜,陈更新,钟璐璐,等.基于入血成分的芍药甘草汤治疗溃疡性结肠炎的网络药理学分析及分子对接验证[J].中药新药与临床药理,2022,33(11):1510-1518.
[23]何毅豪,王冰,杨骏,等.基于网络药理学和体外细胞实验探讨芍药甘草汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制[J].上海中医药大学学报,2022,36(6):59-69.
[24]竹蒙,郭辉,代丽萍,等.基于UPLC-Orbitrap-MS2、网络药理学及细胞实验验证探究芍药甘草汤治疗类风湿关节炎的作用机制研究[J].中国中药杂志,2024,49(22):6149-6164.
[25]GAN P,ZHONG M,HUANG X,et al.Pharmacokinetic comparisons of albiflorin and paeoniflorin after oral administration of Shaoyao-Gancao-Tang and single herb Paeony decoction to rats[J].Planta Med,2012,78(3):237-243.
[26]王君,戴丽,李鹏跃,等.芍药与甘草配伍协同增效作用的物质基础研究[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(11):83-86.
[27]刘卉,单进军,康安,等.甘草酸和甘草次酸对芍药苷在大鼠体内药动学参数的影响[J].中草药,2013,44(12):1610-1614.
[28]张慧杰,安雅婷,梁颖,等.多成分体系下中药活性成分生物药剂学研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2019,25(21):196-202.
Visual analysis of research literature on the classic prescription Shaoyao Gancao Decoction based on CiteSpace
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