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肿瘤恶液质（cancer cachexia，CC）被定义为一种多因素综合征，其特征是持续性的骨骼肌质量流失（可能伴随或不伴随脂肪质量流失），这种流失无法通过常规营养支持完全逆转，并导致进行性功能障碍[1]。CC影响40%～80%的肿瘤患者，并引起约30%的肿瘤死亡，是导致患者生活质量下降和死亡的重要因素[2]。CC发生机制尚不明确，普遍认为是由肿瘤、肿瘤治疗、心理等因素导致的，由炎症因子、神经肽、激素等介导的食欲降低、肌肉、脂肪异常代谢等多器官功能异常引起[3]。

FDA尚未批准治疗CC的药物。日本已批准选择性饥饿素受体激动剂Anamorelin用于CC治疗，但其临床效果尚未公认。美国临床肿瘤学会指南建议采用低剂量奥氮平、孕酮类似物或皮质类固醇进行药物治疗[4]。我国已批准化学药物醋酸甲地孕酮胶囊、复方倍他米松注射液等，中药康莱特注射液等用于CC治疗。但上述药物的临床应用效果有限，难以满足CC的治疗需求[5]。

中医药具有多成分、多靶点、多途径和系统调节的特点，在CC临床治疗中，已表现出改善食欲、增加体重、提高生活质量等良好疗效[6]。但目前鲜有对中药治疗CC用药规律的研究。本研究收集整理治疗CC的有效方剂，运用数据挖掘方法，分析总结用药规律，以期为提升临床疗效，推动药物开发，提供参考依据和创新思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以（“肿瘤” or “癌症”）and（“恶液质” or “恶病质”）and “中药”为主题关键词在中国知网、维普网、万方数据知识服务平台检索中文文献，以“Cancer cachexia” and “traditional Chinese medicine”为主题关键词在PubMed、Web of Science核心合集数据库检索英文文献，检索建库至2024年12月，所有中药治疗CC的相关文献。剔除来源于不同数据库的相同文献。

1.2 纳入标准

①研究内容包含临床研究（随机对照研究、观察性研究、经验总结、医案等）；②临床研究对象明确为CC患者；③中药方剂有完整的药物组成；④中药处方为内服。

1.3 排除标准

①研究类型不包括临床研究，仅为体内外药效、机制研究；②方剂组成不明确；③中药处方使用方式非内服；④发表刊物、研究内容不同，但药味组成一致的方剂；⑤单味中药。

1.4 处方数据处理及规范

参照2020年版《中华人民共和国药典》[7]和《中药学》[8]对处方中药物名称进行规范，明确标明炮制方法，如“麦门冬”“炒枳壳”“栝楼”等分别录入为“麦冬”“麸炒枳壳”“瓜蒌”等，并将其性味、归经、功效等录入处方数据库。

1.5 处方数据库的建立与用药分析

整理规范方剂数据后，采用Excel 2019对数据资料中药物及其相应的性味归经、功效类别进行频次分析；采用SPSS Modeler 18.0软件，应用Apriori算法对药物组合进行关联规则分析和复杂网络分析[9-10]；应用SPSS Statistics 26软件对应用频数≥9的高频药物进行聚类分析。

药物使用频率=药物使用频次/所有药物使用频次×100%；药性频率=各药性出现次数/药性总次数×100%；药味频率=各药味出现次数/药味总次数×100%；药物归经频率=各药物归经出现次数/药物归经总次数×100%。

2 结果

2.1 用药频次分析

根据纳入及排除标准，共获得治疗CC中药方剂66首，涉及中药168味。每味药物使用1～42次，共计使用频次为835次，其中频次＞3次的中药共56味。使用频次前30位的中药见表1。

2.2 药物性味归经分析

对频次＞3次的中药性味归经进行统计（图1）。药性分析结果显示，统计方剂药物药性以温（25次）、寒（15次）、平（13次）为主，分别占比44.64%、26.79%、23.21%。药味分析结果显示，统计方剂药物药味以甘（34次）、辛（24次）、苦（21次）为主，分别占比37.36%、26.37%、23.08%。药味归经分析结果显示，统计方剂药物归经以脾经（27次）、肺经（25次）、肝经（24次）、胃经（20次）、肾经（18次）、心经（16次）为主，占比分别为18.00%、16.67%、16.00%、13.33%、12.00%、10.67%。

2.3 高频药物关联规则分析

使用SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori算法对药物进行关联规则分析。设置支持度≥10%、置信度≥80%、最大前项数为2，挖掘出常用方剂中的潜在药物组合，排除重复组合共得到核心药物组合29对。其中2味药物组合11对，3味药物组合18对。29个核心药物组合见表2。药物关联规则分析结果可视化分析见图2。

2.4 高频药物聚类分析

应用SPSS Statistics 26软件对应用频数≥9的高频药物进行聚类分析，所得结果如图3所示。根据聚类分析结果可得出4组药物（表3）。1组药物包含白术、茯苓等，益精健脾，攻补兼施，针对气虚血瘀，脾胃两虚；2组药物包含黄芪、太子参等，养血解毒，行气补气，针对营血不足，肝脾亏虚；3组药物包含甘草、麦芽、六神曲，消食化积，针对饮食积滞；4组药物包含麦冬、人参，益气养阴，针对气阴不足。

3 讨论

CC能够导致患者进行性功能障碍，加重治疗不良反应，降低生活质量[11]。然而，其作为一种涉及炎症、组织稳态、代谢、神经等多种调控因子介导，多器官参与并相互作用的系统性疾病[12]。目前现代医学尚无有效的治疗手段，中医药对CC治疗具有独特优势。Xu等[6]开展的一项纳入20项中医药干预CC的综述研究显示，中医药能够显著改善食欲、体重、生物标志物、Karnofsky评分、乏力疲乏等症状、生活质量，并具有良好安全性。

CC属虚实夹杂、本虚标实之证，“虚”即阴阳气血亏虚，五脏虚损，水谷精微无以充养筋骨肌肉，肌软无力，消瘦枯槁，伴神疲乏力、厌食等；“实”为肿瘤所致毒、瘀、湿、痰等病理产物消耗人体正气，加之肿瘤治疗对气血阴阳的损耗，正气亏虚，抗邪力弱，瘤毒更甚，形成恶性循环，其病理产物积蓄[13]。因此，中医多采用益气健脾、健脾和胃、补肾填精、温肾健脾、益气养阴等法辨证治疗CC[14]。

本研究发现，高频使用药味多为补益、健脾、理气、祛湿、消食类药物，与中医治法一致。在所有统计药味中，白术使用频次最高。现代研究表明，白术内酯Ⅰ能够降低CC患者白细胞介素（interleukin，IL）-1、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，减少尿中蛋白水解诱导因子PIF，同时，还能增加脾虚型CC模型小鼠肌球蛋白重链、肌细胞生成素和成肌分化蛋白表达，降低激素敏感脂酶表达及磷酸化，增加围脂滴蛋白1表达，并能减少肿瘤细胞IL-6生成和通过抑制STAT3/PKM2/SNAP23通路降低肿瘤细胞胞外囊泡生成，展示出显著的改善CC功能[15-16]。茯苓使用频次次之。陈宇等[17]研究表明，人参-茯苓药对可能通过上调MICU3蛋白表达，提高线粒体Ca2+的摄取和激活AMPK/TSC2/mTORC1/S6K/4EBP1两种通路途径，发挥抗老年性肌肉减少症的作用，提示其可能在改善CC肌肉丢失方面具有积极作用。黄芪使用频次排名第3位。黄芪多糖在体外能够改善地塞米松和H2O2 诱导的C2C12成肌细胞损伤，黄芪-当归药对能够改善Lewis肺癌恶液质症状，黄芪-牡丹根混合物能够降低CC模型小鼠TNF-α、TWEAK、IL-6含量，并能通过抑制p38和NFκB信号通路，降低TNF-α 诱导的C2C12成肌细胞蛋白降解[18-20]。此外，本研究中一些高频使用药材的有效成分已经被证明能够改善CC。如芍药苷能够抑制TLR4/NF-κB信号通路，激活Akt/mTOR信号通路而抑制Atrogin-1表达，增加肌球蛋白重链和成肌分化蛋白表达，从而改善小鼠CC症状[21]。柴胡皂苷D能够结合STAT3并抑制其磷酸化，从而抑制MuRF1和Atrogin-1表达，减轻肌肉降解[22]。值得注意的是，高频使用药材中还包括白花蛇舌草、莪术、半枝莲等具有显著抗肿瘤作用的药味。白花蛇舌草、莪术、半枝莲可通过调控Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信号通路而发挥抑制肿瘤细胞生长增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移、调节肿瘤微环境等作用[23-25]。它们在治疗CC方剂中的高频使用，进一步体现出攻补兼施、攻补相宜的治疗思路，与上述补益类药物配伍，达到扶正不留邪，攻邪不伤正的目的。

本研究统计发现，治疗CC中药方剂中常用药物药性以温性为最，如白术、黄芪、半夏、陈皮等，占比近45%。温性药物通常具有温补助阳、温阳利水、温经通络等功效。李晓红等[26]认为“形不足”是CC产生的初始病机，精亏易浊是CC进展的核心病机，而温气扶阳，固本为守，补味填精，挽精逐浊，以调节脏腑阴阳气血平衡，从而阻延CC的发生和发展。在药味方面，甘、辛、苦味药物在统计方剂中广泛应用。甘“能补、能和、能缓”，甘味药多用治正气虚弱、身体诸痛及调和药性、中毒解救等几个方面，有甘温益气、辛甘化阳等配伍应用。辛“能散、能行、能润、能燥”，有辛甘发散、辛甘化阳、辛开苦降等配伍。苦“能泄、能燥、能坚”，苦辛通降、苦降辛开等配伍在临床常用。在归经方面，本研究统计发现归脾、肺、肝经药物据前3位。“脾主运化水谷之精，以生养肌肉，故主肉”，健脾法始终贯穿着CC治疗的根本核心[27]。肺主气，主宣降，肺为华盖，位于上焦，为阳中之阴，依赖脾肾的滋养，易被外邪侵袭，是CC的主要病位之一[28]。“肝在五体主筋”和“肝藏血”，且肝主疏泄，脾主运化，肝气疏泄失调则脾胃气血运化不利，脾失健运则肝木失于濡养，肝脾不和是CC病理演变的重要环节[29]。因此，本研究对于现有方剂高频使用药物性味归经的统计结果与中医理论具有高度的一致性。

高频药物关联规则分析发现，治疗CC方剂的主要关联药对以白术、茯苓、炙甘草、半夏等药味的组合。对药中，白术-茯苓药对首见于《伤寒杂病论》两药配伍共奏健脾益胃，燥湿利水，活血宣通，调和气血之功，临床常用于痰饮、脾胃虚弱，食少便溏、肢倦乏力等症；白术-炙甘草两者合用，甘草可缓白术燥性，有助白术健脾作用的发挥；茯苓-半夏为治痰要方二陈汤的主要药物，茯苓利水渗湿与半夏燥湿化痰相须为用，治痰效果显著。角药中，茯苓-炙甘草-白术为四君子汤核心配伍，为补气健脾的经典组合；陈皮-半夏-白术、茯苓-半夏-白术则是六君子汤、半夏白术天麻汤等方剂的核心配伍，是治“痰”的经典组合。从高频药物关联分析来看，现有中药方剂在治疗CC时，仍以补气健脾、祛湿化痰为重要手段。

高频药物聚类分析显示，高频药物可划分为四组。CC早中期正气尚存，脾胃功能损伤不甚，主要在运化不及，癌毒、痰瘀火热等毒邪反复承袭，以气虚血瘀、脾胃两虚为主要证型。1组药物以白术、茯苓、半夏、陈皮、薏苡仁等健脾祛水湿，党参、山药补脾，女贞子、熟地黄养阴益精，莪术、鸡内金攻下祛瘀，诸药合用益精健脾，攻补兼施。CC晚期正气亏耗，脾阳虚极，肿瘤进一步发展，患者形容枯槁，甚者卧床不起，而肿瘤本为阴邪，日久成邪毒，燔灼肝血，主证为营血不足，肝脾亏虚。2组药物以黄芪、太子参、大枣、生姜扶正温胃，砂仁醒脾，白芍、柴胡行气柔肝，当归、桂枝养血和营，予以白花蛇舌草清热解毒。诸药合用养血解毒，行气补气。两组药物及对应证型与王晞星国医大师强调的CC分期论治具有较强的一致性[13]。对于CC兼证如患者正气亏及无法运化食物导致的饮食积滞，以及肿瘤日久燔灼津液导致的津液亏虚，3组药物和4组药物则可对证治疗。

尽管从高频药物聚类分析已展示了治疗CC处方用药与疾病分期有较强的关联性，但由于现有研究资料数量较少，且相当一部分资料未明确研究处方的对应疾病分期，导致无法准确从疾病分期角度进一步深入分析临床用药规律。一方面，可能是由于CC作为一种独立的肿瘤并发症，引起临床广泛关注时间较晚，导致研究资料相对不足；另一方面，是由于已有临床研究受病例来源、数量等限制，无法按照CC分期、分型进行分组纳入，导致无法明确中医处方的分期、分型特点。这一不足可通过进一步纳入大规模真实临床数据，运用大数据、人工智能等分析手段进行深度挖掘，来予以解决。

4 小结

本研究对现有治疗CC中药方剂进行了系统总结和整理，采用数据挖掘技术对其用药规律进行了探索，结果表明，白术、茯苓、黄芪等药物最为常用，高频使用药物的药性以温、寒、平为主，药味以甘、辛、苦为主，归经以脾、肺、肝为主，白术-茯苓、白术-炙甘草、茯苓-半夏、茯苓-炙甘草-白术、陈皮-半夏-白术、茯苓-半夏-白术等配伍高频使用，以上用药规律与CC中医治法具有高度一致性。本研究的结果，揭示了中医治疗CC的用药规律，有望为中医临床治疗用药提供参考，为相关中药开发提供创新思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹四川省中西医结合医院康复科； ²四川省中医药科学院菌类药材研究所； ³四川省中医药科学院中药新药创制川渝共建重点实验室
【分类号】	R273
【基金】	四川省中医药管理局项目（2023MS214）四川省食用菌创新团队项目（SCCXTD-2025-07）四川省“天府万人计划”天府科技菁英项目（川万人第407号）。

中药治疗肿瘤恶液质的用药规律挖掘及分析

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