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难治性肺炎支原体肺炎（refractoryMycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）是指肺炎支原体肺炎患儿经大环内酯类药物治疗7 d以上仍持续发热，临床表现及肺部影像所见加重，且出现并发症[1]。研究显示，RMPP在肺炎支原体肺炎中的总发病率为14.30%，随着年龄增高发病率逐渐增高[2]。RMPP临床表现为稽留高热，持续剧烈咳嗽、胸痛，严重时伴有喘息、呼吸困难等表现[3]。RMPP对大环内酯类药物产生耐药，临床以四环素类药物作为替代治疗，其中以多西环素为代表，然而多西环素不良反应较多，可导致恒牙黄染及骨生长抑制等问题[4]。目前RMPP的早期诊断、治疗、预后已成为儿科临床研究热点，白细胞介素（interleukin，IL）水平与RMPP严重程度密切相关[5]。IL与伏毒在RMPP发病中具有相似性，本文基于伏毒理论与IL的相关性探讨RMPP，以期为RMPP早发现、早治疗提供参考。

1 伏毒理论与RMPP发病

伏，在《说文解字》释义：“伏，司也，从人从犬。”后引申为伏地，有潜藏，隐匿之义。毒，苛毒也。《金匮要略心典》对毒的记载：“毒，邪气蕴结不解之谓。”姜良铎将来源于体外不利于健康的物质归为外来之毒，如病原体微生物等；来源于体内不利健康的物质归为内生之毒，包括代谢废物、代谢障碍导致的致病物质，如高血脂等[6]。伏毒即指潜藏于体内，尚未发作的致病毒邪（外邪、内生病理产物等），具有隐匿性、蓄积性、迁延性和暴发性。伏毒理论最早记载于《脉经》，云：“热病……伏毒伤肺。”现代医家多用伏毒理论阐述疑难杂症的病因病机，如王毅刚教授从伏毒论治胃食管反流病[7]；李晓华教授从伏毒论治溃疡性直肠炎[8]。RMPP病程长、反复发热、肺部炎症迁延，久之累及他脏，符合伏毒致病特点，为从伏毒论治RMPP提供重要的理论依据。邪气从口鼻侵入患儿机体，潜伏于肺络，此时机体正气尚能抗邪，无明显临床表现；待患儿正气虚弱，受外感、饮食等因素影响下，潜藏之毒邪被激活，生痰化热使发热、咳嗽加重；治疗不及时或不当，潜藏之毒邪入里，使疾病迁延；伏毒暗耗气血津液，除损伤肺功能外，还累及他脏，进一步削弱机体的抗病能力，形成恶性循环。同时RMPP反复发作、持续加重、组织损伤、对大环内酯类药物耐药等特点，与伏毒理论的“潜伏-激活-迁延-难愈”过程高度契合。

2 基于伏毒理论探讨IL在RMPP中的作用

IL是一类由淋巴细胞、巨噬细胞等产生的细胞因子，在炎症、免疫调节、疾病发展中起重要作用，其可通过与特定受体结合发挥效应[9]。血清中炎症因子水平异常可视为RMPP的早期信号。IL-32具有促炎性细胞因子的特性，可通过NF-κB等信号通路，促进肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6等细胞炎症因子产生，其中IL-1β 具有强烈促炎特性，可激活IL-1受体诱导多种细胞因子表达，进而诱发一系列炎症级联反应[10]。肺炎支原体感染诱导IL分泌，伏毒潜伏于人体，待遇正虚或外感诱发，肺炎支原体致病缓慢，初发症状与上呼吸道感染相似；外邪引诱，伏毒外发，机体免疫过度激活，导致细胞因子风暴，引发肺组织损伤；抗炎细胞因子分泌不足，IL持续释放，加重肺内炎症渗出和实变，热毒、痰毒、瘀毒等伏毒堆积，胶结于肺络，病情缠绵；Th17/Treg免疫应答失衡，伏毒伤正，累及全身各脏腑器官。研究显示，在RMPP中免疫功能紊乱所造成的免疫损伤大于肺炎支原体感染所造成的直接损伤[11]。

2.1 伏毒初侵——免疫应答启动

肺炎支原体通过飞沫传播侵入呼吸道，与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸化蛋白受体特异性结合，其中膜相关蛋白P1可使病原体黏附于宿主细胞，抑制纤毛活动，破坏纤毛上皮，影响呼吸道自洁。巨噬细胞、上皮细胞被激活，产生IL-6等促炎性细胞因子，IL-6＞14.75 ng/L是RMPP有意义的预测指标[12]。同时可产生IL-8，其是趋化因子家族的细胞因子，可招募中性粒细胞、单核细胞等至感染部位，加重肺部炎症。然而肺炎支原体为确保生存，具有多种免疫逃逸策略，若不及时清除病原，部分促炎信号和异常免疫记忆可能被伏藏，为后续过度反应埋下隐患[13]。外来毒邪经口鼻潜入肺络，人体正气奋起抗邪，表现为发热、恶寒、脉浮等表证，或临床症状不明显。该阶段肺炎支原体侵袭，IL释放，毒邪侵入人体后，未能被正气及时清除或完全清除，潜伏于肺络，伏而不发。

2.2 伏毒激活——炎症风暴爆发

免疫紊乱是RMPP的重要发病机制。正常人Th1/Th2处于动态平衡，当感染肺炎支原体后，抗原刺激T淋巴细胞，产生特异性免疫反应，使Th1/Th2平衡被打破[14]。Th1能促进IL-2、IL-12等促炎性细胞因子分泌，使炎症细胞毒性增强[15]。研究显示，Th1细胞因子水平与RMPP的严重程度、肺部病变范围、并发症呈正相关[16]。此外，肺炎支原体感染可诱导支气管上皮细胞分泌基质金属蛋白酶-9，基质金属蛋白酶-9可降解细胞外基质成分，促进炎症反应[17]。多种促炎性细胞因子水平在肺局部和全身显著持续升高，是RMPP肺部病变快速进展（大片实变、坏死）、高热不退的免疫学基础。正不胜邪，毒邪内伏，不断蓄积，形成热毒壅盛，侵袭肺脏及其他脏腑。临床表现为高热不退、持续剧烈咳嗽、咳吐黄痰。该阶段IL蓄积，伏毒伺机而作，化热、生痰，骤然发病，使病情加重。

2.3 伏毒肆虐——持续炎症损伤

肺炎支原体感染后，IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、IL-17在肺部感染中形成一个正反馈循环，参与肺炎支原体感染后细胞免疫反应造成的肺部损伤[18]。肿瘤坏死因子-α 可刺激B淋巴细胞增殖，使血管通透性增加，趋化中性粒细胞，加重肺水肿[19]；IL-6水平可反映肺部感染程度，加重其他促炎性细胞因子产生，从而加重炎症损伤[20]；IL-1β 由单核细胞、巨噬细胞分泌，不仅自身参与炎症反应，而且能使其下游炎症介质的分泌增加，其体内异常升高可致严重的组织破坏和水肿[21]。IL-17由Th17分泌，可诱导细胞分泌包括IL-6、IL-8等在内的多种细胞因子，使包括肺脏在内多种组织炎症的产生，导致微血管损伤及低氧血症[22]；此外，肺炎支原体感染后机体免疫屏障被破坏，导致CD4+数量不足，影响Th17/Treg平衡，病情持续进展[23]。热毒壅盛于肺，不断煎灼营血，形成痰瘀互结证。临床表现为咳嗽、喘息，严重时胸闷、胸痛，伴有衄血、惊厥、谵妄、动风症。该阶段IL持续造成炎症损伤，抗炎细胞因子相对不足或功能受限，无法有效平衡过度的促炎反应，导致伏毒根深蒂固，常规治疗难以彻底清除，使疾病迁延反复，形成难治性局面。

2.4 伏毒伤正——免疫功能耗竭

持续高水平的促炎性细胞因子诱导淋巴细胞凋亡或耗竭，导致获得性免疫功能下降。炎症可消耗大量能量和营养物质，导致全身虚弱，组织损伤修复障碍，肺功能下降。同时在肺炎支原体感染过程中，细菌可从漂浮状态转变成附着状态形成生物被膜，阻挡抗生素的渗入及免疫物质的杀伤，形成多重耐药[24]。这与伏毒的“深痼难除”特性相符。RMPP感染除引起呼吸系统症状外，还可引起其他系统的表现[25]。IL-6、IL-10在RMPP疾病的进展过程中始终保持较高水平，IL-6不仅诱导T淋巴细胞分化，加重炎症细胞因子的释放，而且可诱发自身免疫性疾病的发生。IL-10作为重要的抑制炎症细胞因子，有很强的抗炎症作用，且其高表达提示机体免疫失控，甚至造成“免疫麻痹状态”[26]。痰瘀不断伤阴耗气，小儿阴常不足，阴伤难复，后期常见气阴两虚之象，临床常见反复低热、口鼻干燥、五心烦热等症。该阶段持续高水平的IL-6释放可诱导淋巴细胞凋亡或耗竭，导致获得性免疫功能下降，如伏毒暗耗气血津液，损伤脏腑功能，进一步削弱机体抗病能力，形成恶性循环。

3 从伏毒论治RMPP

3.1 透邪外达，阻断传播

“肺为呼吸之橐……不耐邪侵，凡六淫之气，一有所着，既能致病”。而六气之中，惟风能全兼五气。然风邪当以风药除，治疗RMPP时多运用薄荷、牛蒡子等辛凉风药，一则辛可通窍，凉可散热；二则风药行而不滞，透邪外达，可引导伏毒从深层向表浅透散，为后续治疗提供条件；三则风药之性轻灵，与小儿“脏气轻灵、随拨随应”的特性相契合，小儿肺脏娇嫩，不耐攻伐，疾病初期需轻清透散之品引邪外达，不可过用寒凉之品。实验研究显示，薄荷中的薄荷油可激活冷感觉通道瞬时受体电位间弹性蛋白-8，抑制肿瘤坏死因子-α mRNA表达，减少IL-1β、IL-6的释放，从而减轻炎症反应[27]；牛蒡子中的牛蒡苷元可阻滞巨噬细胞分泌促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6，发挥抗炎作用[28]。

3.2 清热解毒，抑制炎症

邪气不解入里，日久气滞血阻津停液聚，形成热、痰、瘀等伏毒，加重病情。该阶段热毒、痰毒、瘀毒夹杂，病势急，病情重，邪气亢盛，风药之力稍逊，不能直达病所驱伏毒外出，需配合解毒化痰、搜剔通络之药，如金银花、连翘、蒲公英、桔梗、蝉蜕等，其中金银花、连翘、蒲公英等清解热毒；桔梗等祛痰利咽；蝉蜕等通络之力较强，可走窜搜剔肺络，通达内外，散瘀消毒。瘀血严重时，酌加活血化瘀之品，如丹参等，防止病理产物进一步堆积，成为疾病宿根。现代研究显示，金银花中的酚酸类成分、连翘中的连翘酯苷A、蒲公英中的蒲公英总多糖均能抑制炎症因子肿瘤坏死因子-α、IL-6的表达[29-31]；桔梗中的桔梗皂苷D不仅能减轻肺炎支原体在肺泡黏附，发挥抗肺炎支原体活性，而且可减少IL-4、IL-5、IL-13等Th2相关细胞因子释放[32]；蝉蜕可减少IL-2、IL-5分泌，减轻炎症发应[33]；丹参中的活性成分及提取物具有显著的抗炎作用，可有效下调IL-1β、肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子的表达[34]。

3.3 扶正固本，调节免疫

扶正固本即扶助正气，顾护根本，本在于脾胃。调节免疫即纠正Th17/Treg失衡，Th17/Treg失衡与肺炎支原体肺炎的感染和严重程度有关，是导致RMPP进展的重要机制之一[35]。两者在抗邪驱邪-免疫防御、维持稳态-免疫自稳方面高度契合，本质上致力于恢复和维持机体内环境稳态，增强抗病力和自愈力。RMPP病程长，迁延难愈，经过长时间的正邪交争，正气消耗，阴液亏虚，如不及时扶正养阴，进一步累及其他脏腑，出现新并发症。该阶段发热渐退、咳嗽以阵发性干咳为主，患儿多伴有气虚、阴虚之象。对此要注重补气健脾，脾胃为后天之本，气血生化之源，其功能正常与否直接影响气血津液输布，临床中要多选用太子参、白术、防风、黄芪之品健脾益气，因脾的卫外功能与机体的免疫调节息息相关。研究显示，免疫功能的发育不全是导致RMPP患儿发病的重要原因之一[36]。

4 小结

RMPP是肺炎支原体感染的一种严重肺系疾病。RMPP常合并肺外并发症，可累及心血管、神经、皮肤、消化等多个系统，给儿童健康造成影响。对RMPP的治疗成为临床关注重点。从伏毒理论看，IL的失调是RMPP发生和发展的核心，是伏毒激活后化热、生痰、致瘀、伤正并导致疾病难治的物质基础。因此，发挥中医药清除伏毒、化解痰瘀、扶助正气的优势，对发展基于中西医结合理念的RMPP诊疗策略具有重要意义。但本研究还存在一定的局限性，一则IL-6、IL-17等与RMPP严重程度相关，但缺乏特异性；二则中西医结合效果评价体系缺乏，两者的效果评价难以互证；三则部分中药成分研究源于体外实验或动物模型，缺乏患儿临床试验数据。未来还需通过跨学科方法，构建更全面的“伏毒-IL”现代科学阐释框架，同时开展规范的多中心、大样本量临床研究，明确中药成分在IL方面的作用，最终实现以IL为标，以伏毒理论指导的整体调节为本，从而推动RMPP的精准诊疗。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹黑龙江中医药大学研究生院； ²黑龙江中医药大学附属第二医院儿科
【分类号】	R256.1
【基金】	黑龙江省中医药管理局省级名中医专家传承工作室建设项目。

基于伏毒理论与白细胞介素的相关性探讨难治性肺炎支原体肺炎

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