DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.31.27
中图分类号:R741
细胞衰老与小胶质细胞极化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
林洁双1， 卓桂锋2， 陈炜3
| 【作者机构】 | 1香港浸会大学中医药学院； 2广西中医药大学研究生院； 3广西中医药大学第一附属医院脑病科 |
| 【分 类 号】 | R741 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目（82060844） 国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（ZYYZDXK-2023166） 广西中医药大学“歧黄工程”高层次人才团队培育项目（202410）。 |
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细胞衰老与小胶质细胞极化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人中最常见的痴呆类型，其特征为认知功能逐渐下降和行为改变，主要病理特征是细胞外β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的沉积和细胞内tau蛋白的过度磷酸化[1-2]。近年来，细胞衰老被认为是AD最重要的危险因素。在AD患者的大脑中，神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等多种细胞类型均出现衰老现象，这些衰老细胞的积累可能对神经元功能产生负面影响，并通过改变小胶质细胞极化状态影响神经炎症反应[3-4]。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞，与神经炎症息息相关，其极化状态在AD的病理进程中起重要作用。小胶质细胞可根据微环境的变化而极化为不同表型，主要分为M1型（促炎型）和M2型（抗炎型）[5-6]。研究显示，AD患者中M1型小胶质细胞活化与Aβ 沉积和tau蛋白异常磷酸化密切相关，可能导致神经元的死亡和认知功能的下降[7-8]。细胞衰老与小胶质细胞极化以神经炎症为共同病理基础，动态相互作用，在AD的发病机制中起重要作用。本文综述细胞衰老与小胶质细胞极化在AD发病机制中的最新研究进展，以期为未来治疗策略提供新的思路和方向。
1 细胞衰老的概念与机制
1.1 细胞衰老的定义
细胞衰老是指细胞在经历各种内外部压力后，进入一种不可逆的细胞周期停滞状态。这一过程通常伴随细胞形态、功能和分泌特征的显著变化，尤其是衰老相关分泌表型的出现。衰老相关分泌表型是指衰老细胞分泌的一系列炎症因子、细胞因子和生长因子，这些物质能影响周围细胞的功能，并引发慢性炎症反应[9-10]。细胞衰老不仅是一种生理现象，而且与多种疾病的发生和发展密切相关，特别是在神经退行性疾病中，细胞衰老被认为是病理进程中的重要组成部分。
1.2 细胞衰老的生物学机制
细胞衰老的机制复杂，涉及多种生物学过程，包括但不限于端粒缩短、氧化应激、DNA损伤及线粒体功能障碍等。端粒是染色体末端的保护结构，随着细胞分裂而逐渐缩短，当端粒变得过短时，细胞可进入衰老状态[7]。氧化应激是指细胞内活性氧水平升高，这种状态可导致细胞损伤，并促进衰老的发生[11]。衰老细胞可通过衰老相关分泌表型释放多种促炎性细胞因子，不仅影响自身功能，而且导致邻近细胞的功能障碍，形成一个恶性循环，从而加速组织的衰老和病理变化[8，12]。衰老相关分泌表型既是细胞衰老的结果，又是导致细胞衰老的原因，衰老相关分泌表型能加速细胞自身和邻近细胞的衰老及免疫功能受损，改变局部组织环境，从而导致炎症产生。
1.3 细胞衰老在AD中的作用
基因组关联研究显示，AD患者携带与衰老相关基因变异负担较高，如ADAM10和BIN1等基因，支持细胞衰老在AD中的潜在作用[3]。炎症作为细胞衰老的伴随反应，可引发神经细胞损伤。研究显示，AD患者脑组织中积累大量衰老的神经元和胶质细胞，这些衰老细胞通过分泌促炎性细胞因子，促进神经炎症和神经元的死亡，还可促进Aβ 和tau蛋白的聚集[8-9，13]。实验研究显示，去除衰老细胞能改善AD小鼠模型中的Aβ 和tau蛋白病理，并提升认知功能[4]。因此，靶向清除衰老细胞或调节其分泌表型可作为治疗AD的潜在策略。
2 小胶质细胞的功能与极化
2.1 小胶质细胞的基本功能
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻巨噬细胞，具有独特的发育起源，是中枢神经系统炎症反应的关键调节因子，可通过清除病原体、受损神经元和斑块介导中枢神经系统的稳态维持[14-15]。小胶质细胞在神经发育、突触修剪及神经元存活中发挥重要作用[16]。小胶质细胞通过感知环境中的信号，能快速响应损伤和病理状态，进而激活并改变其功能状态。其活化通常伴随形态变化，表现为细胞体积增大和突起延长，以增强对病原体和损伤的反应能力[17]。小胶质细胞还通过吞噬作用清除细胞碎片和病原体，释放神经营养因子，以促进神经再生和修复[8]。过度激活的小胶质细胞可导致神经炎症和细胞损伤，进而加重神经退行性疾病如AD等[12]。小胶质细胞是一把双刃剑，在正常生理状态下能修复细胞损伤，防止炎症产生，促进神经元的存活及免疫监视，从而维持大脑内环境稳态。然而，当各种原因导致大脑产生过度的炎症反应时，小胶质细胞的有益功能可受到限制，此时小胶质细胞通过增加炎症因子的释放和抑制神经再生发挥神经毒性作用造成神经性损伤。
2.2 小胶质细胞的极化状态及调控机制
小胶质细胞的极化状态主要分为M1和M2两种表型，实质上是反映小胶质细胞不同的功能状态。M1型小胶质细胞在炎症反应中发挥重要作用，能分泌多种促炎性细胞因子如白细胞介素-1β 和肿瘤坏死因子-α，并促进神经损伤[18-19]。研究显示，衰老状态的小胶质细胞趋向于M1表型[20]。新成熟的“年轻”小胶质细胞表现为M2表型，主要分泌白细胞介素-10等抗炎细胞因子，能限制神经炎症，并参与神经损伤的恢复[21]。小胶质细胞的极化主要受到细胞微环境的影响，在不同疾病状态下细胞微环境可发生变化，从而诱导小胶质细胞向不同的表型极化。
调控小胶质细胞极化的信号通路主要包括NF-κB、JAK/STAT和mTOR等。NF-κB是免疫发育、免疫反应和炎症的关键调节因子，JAK/STAT信号通路可调节各种信号以维持炎症状态下的体内平衡。NF-κB信号通路的激活通常促进M1型极化，JAK/STAT信号通路则与M2型极化密切相关[22]。研究显示，细胞因子如白细胞介素-4和白细胞介素-10能通过激活JAK/STAT信号通路促进小胶质细胞向M2型极化，脂多糖和γ 干扰素则通过NF-κB信号通路促进M1型极化[13]。此外，代谢变化可影响小胶质细胞的极化状态，如线粒体功能障碍和氧化应激可导致小胶质细胞向M1型极化[11]。
2.3 小胶质细胞极化在AD中的作用
在AD等神经退行性疾病中，M1型小胶质细胞的过度激活与神经炎症的加重密切相关，M2型小胶质细胞的功能失调则可导致神经保护作用的减弱[23]。小胶质细胞在AD的发生和发展过程中具有双向作用，在AD早期阶段，小胶质细胞主要受到Aβ 激活而呈现M2表型，通过释放降解酶清除Aβ 斑块，并分泌营养因子增加神经组织的修复，维持大脑内稳态，从而保护受损神经元；到AD后期，大脑的微环境发生改变，小胶质细胞的功能下降，神经炎症促使其向M1极化，吞噬作用消失，通过释放炎症因子和神经毒性物质损伤神经元，进而促进AD进展。研究显示，促进小胶质细胞从M1型向M2型转化可有效减轻AD模型小鼠的病理损伤和认知缺陷[8]。因此，针对小胶质细胞极化的干预措施，如抑制M1型极化或促进M2型极化，可能为AD的治疗提供新策略[24-25]。
3 细胞衰老与小胶质细胞极化的相互作用
3.1 细胞衰老对小胶质细胞极化的影响
衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型激活小胶质细胞促炎表型是细胞衰老影响小胶质细胞极化的主要途径。衰老细胞持续分泌的白细胞介素-6、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子可直接激活小胶质细胞，促使其向经典激活的M1样表型转化[26]。这种转化表现为CD86、Toll样受体等表面标志物表达上调，以及诱导型一氧化氮合酶和活性氧的产生增加。此外，衰老细胞NAD+水平下降，活性氧积累，激活小胶质细胞核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体，也可增强小胶质细胞M1型极化[27]。因此，细胞衰老重塑微环境而影响小胶质细胞的极化状态和功能活性，这一调控过程在AD的神经炎症和神经元损伤中发挥重要作用。
3.2 小胶质细胞极化对细胞衰老的影响
M1型、M2型小胶质细胞可影响细胞衰老的进程。研究显示，M1型小胶质细胞的激活可加剧局部炎症反应，导致细胞环境恶化，从而促进周围神经元和胶质细胞的衰老[3，8]。M1型小胶质细胞吞噬功能减弱，无法正常地清除脑内异常折叠的蛋白和凋亡的神经元，也加速神经细胞的衰老[28]。相反，M2型小胶质细胞则具有抗炎和神经保护作用，能通过分泌神经营养因子和抗炎细胞因子减缓细胞的衰老过程[24，29]。因此，小胶质细胞的极化状态在衰老过程中起双重作用，M1型小胶质细胞的过度活化促进细胞衰老，M2型小胶质细胞的活化则有助于减缓细胞衰老。
3.3 细胞衰老与小胶质细胞极化在AD中的协同作用
小胶质细胞是神经炎症的核心，炎症与衰老密不可分[30]。因此，神经炎症这一病理过程把细胞衰老与小胶质细胞极化相关联，且在AD病理进程中产生整合效应。
衰老细胞通过分泌衰老相关分泌表型因子形成炎症微环境而促进神经细胞损伤，甚至死亡，此时小胶质细胞感受到微环境变化，极化成M2型小胶质细胞帮助修复炎症反应中受损组织。但随着衰老细胞未被及时清除或继续增多，炎症微环境逐渐加重，导致小胶质细胞吞噬和监测能力下降，极化为M1型小胶质细胞，进而释放活性氧和炎症介质加速神经细胞衰老。如此恶性循环，最终削弱小胶质细胞保护大脑免受挑战的能力，衰老细胞的清除效率下降，出现Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，进而加快AD进程。两者相互作用机制见图1。
图1 细胞衰老与小胶质细胞极化相互作用机制
神经细胞衰老产生一系列炎症因子、细胞因子和生长因子，影响周围细胞的功能，并引发慢性炎症反应。小胶质细胞感受到微环境的变化后，JAK/STAT信号通路被激活，促进小胶质细胞向M2型极化，帮助修复炎症反应中受损的组织，缓解细胞衰老[31]。随着炎症反应的继续发展，激活NF-κB信号通路，促进小胶质细胞M1型极化进，加剧局部炎症反应，导致细胞环境恶化，从而促进周围神经元和胶质细胞的衰老。
综上所述，细胞衰老和小胶质细胞极化是AD病理过程中两个相关联的关键环节，其间通过神经炎症相互影响，动态交互，构成复杂的调控网络，影响AD的发生、发展和治疗反应。厘清细胞衰老与小胶质细胞极化两者在AD发病机制中的作用，对针对性开发抗衰老疗法或制订调节小胶质细胞极化策略至关重要。
4 最新研究成果与未来方向
4.1 细胞衰老与小胶质细胞极化相关的临床研究
抗衰老疗法相关的研究，近年来主要集中在使用抗衰老剂（Senolytics）和调节衰老相关分泌表型剂（Senomorphics）。抗衰老剂能选择性清除衰老细胞，减轻其对周围细胞的负面影响，进而改善神经炎症和认知功能。
关于调节小胶质细胞极化方案的相关研究，Dulaglutide和Berberine等药物已被证明能调节小胶质细胞的极化状态，促进其向M2型转化，从而减轻AD相关的神经炎症和细胞损伤[24，32]。在调节小胶质细胞从M1型向M2型极化方面有不少中药单体研究。枸杞提取物可显著提高寡聚Aβ 诱导的小胶质细胞存活率，下调M1促炎标志物诱导型一氧化氮合酶、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1β 的表达，并上调M2抗炎标志物（精氨酸酶-1、几丁质酶样蛋白3）的表达，抑制寡聚Aβ 诱导小胶质细胞中白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 的分泌，枸杞提取物在小胶质细胞中还可抑制寡聚Aβ 诱导的M1极化和伴随的炎症反应，促进M2型极化[33]；五味子苷A可引起M1型小胶质细胞标志物白细胞介素-6水平降低及M2型小胶质细胞标志物白细胞介素-10水平升高，提示其能抑制AD小鼠的M1极化并促进M2极化以改善其认知功能[34]；柚皮苷可下调M1型小胶质细胞标志物的表达，并上调M2型小胶质细胞标志物的表达，调节活化的小胶质细胞由M1型向M2型极化，促进小胶质细胞对Aβ 的吞噬和清除，并有效抑制脑组织内Aβ 的聚集和沉积，从而缓解小鼠的非空间短期工作记忆能力[35]。
此外，研究发现一些天然产物可同时作用于细胞衰老和小胶质细胞极化上，如大麻二酚具有抗氧化和抗炎特性，可通过调节细胞衰老和小胶质细胞极化延缓AD进展，为AD的干预和治疗提供新的思路及方向[36]。
4.2 未来研究的潜在方向
未来研究应集中在深入探讨细胞衰老与小胶质细胞极化间的复杂相互作用，以及其在AD发病机制中的具体作用。①研究者应探索不同类型衰老细胞在AD中的作用，包括小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元等，尤其是其如何通过衰老相关分泌表型影响邻近细胞的功能[27]。②开发新的实验模型以模拟人类AD的衰老特征，有助于揭示细胞衰老在AD中的具体机制。③针对小胶质细胞极化的治疗策略需进一步优化，如通过小分子药物或基因疗法调节小胶质细胞的极化状态，从而减轻神经炎症和改善认知功能[13]。④结合多组学技术（如转录组学和代谢组学）研究细胞衰老与小胶质细胞极化的动态变化，为AD的早期诊断和个性化治疗提供重要依据。
5 小结
AD作为一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制仍是目前神经科学研究的热点之一。在众多影响因素中，细胞衰老与小胶质细胞极化的相互作用被逐渐认识到在AD发病过程中的重要性。细胞衰老不仅影响神经元的功能和存活，而且通过分泌衰老相关分泌表型因子促进小胶质细胞向M1极化，影响小胶质细胞对神经炎症和神经保护的反应，而M1型的小胶质细胞又能通过形成炎症微环境加速神经细胞的衰老。
尽管认识到细胞衰老与小胶质细胞极化是AD病理过程中两个关联环节，但仍有需要探讨的地方，如细胞衰老产生的神经炎症是促进小胶质细胞M1型极化的重要因素，理论上抗炎便能有效抑制小胶质细胞向M1极化，那么抗炎治疗的时机是什么？又如细胞衰老所营造的微环境对小胶质细胞表面标志物表达产生影响，适度极化的小胶质细胞能发挥神经保护作用，这个“适度”该如何把握？还有影响细胞衰老的机制有氧化应激、线粒体功能障碍等，这些机制同样影响小胶质细胞向M1型极化，那么这些机制对两者的影响次第是如何？两者间能否找出潜在的生物标志物和干预靶点？
因此深入探索两者相互作用的具体分子机制，一方面为更全面地明晰AD病理发展过程提供可能；另一方面也为靶向脑细胞衰老和小胶质细胞极化的治疗提供一个新切入点，为开发新型AD治疗策略提供重要理论基础和潜在靶点。
作者贡献声明：林洁双负责文献查找、归纳总结、论文撰写；卓桂锋负责论文设计；陈炜负责论文指导，提供专业修改意见。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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