DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.31.28
中图分类号:R274.9
陈捷1, 乔海法2, 杨晓航3, 杨金生4, 王渊1
| 【作者机构】 | 1陕西中医药大学针灸推拿学院; 2陕西中医药大学中医药前沿交叉科学技术研究院; 3陕西中医药大学医学技术学院; 4中国中医科学院中医基础理论研究所 |
| 【分 类 号】 | R274.9 |
| 【基 金】 | 国家重点研发计划项目(2023YFC3502701) 陕西省中医药“双链融合”中青年科研创新团队建设项目(2022-SLRH-LJ-012)。 |
膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是临床常见的慢性退行性关节疾病,主要表现为关节软骨退化、骨质增生和滑膜炎症,严重影响患者生活质量。目前KOA已成为威胁中老年群体健康的重要问题,随着全球人口老龄化加剧,预计到2050年,全球KOA病例将增加74.9%[1-3]。现代医学应用非甾体抗炎药和糖皮质激素等治疗,虽可缓解疼痛及炎症,但长期应用对胃肠道、心血管等有一定副作用,手术治疗(如关节置换术)的创伤性及术后并发症风险使其在KOA患者群体中应用受限制[4-5]。因此,寻找有效的治疗策略改善患者症状、延缓病情进展已成为临床研究的重要方向。
中医“肝肾同源”理论指肝肾在生理上相互联系,精血互生,阴液相通,同寄相火,在病理上相互影响,该理论在指导治疗关节筋骨疾病中具有枢纽地位[6]。本文基于“肝肾同源”理论,探讨KOA的病因病机及以“肝肾同源”为核心的系统调节治疗模式,以期为KOA机制研究及临床诊疗提供重要依据,促进中医经典理论与现代骨代谢研究的衔接。
“肝肾同源”理论最早起源于《黄帝内经》,又称为“乙癸同源”“精血同源”。中医藏像学说将“肝肾同源”定义为肝肾间的协调平衡,即肝藏血,肾藏精,肾精能化为肝血,肝血也可滋养肾精,两者在精微物质层面相互化生和补充,共同维持人体正常生理活动[7]。《素问·宣明五气》载:“肝主筋,肾主骨。”进一步明确肝与筋、肾与骨的功能关系,即肝肾可影响筋骨状态,也是“肝肾同源”理论在生理功能方面的体现之一。“乙癸同源”从五行生克制化角度阐释肝肾在物质与功能上的耦合关系,即肝(属木,天干为乙)与肾(属水,天干为癸)间的互根互用,形象地说明两者在物质基础及功能上发挥相互依存、协同的关系,进一步深化“肝肾同源”内涵。
历代医家从不同角度对“肝肾同源”理论进行继承与发展,并灵活运用至临床实践中,尤其在筋骨疾病诊疗思路方面不断拓展及深化。东汉时期,张仲景所著《伤寒杂病论》构建辨证论治体系,虽未明确阐述“肝肾同源”,但在其诸多条文及方剂中均体现肝肾在疾病传变过程中的关联性及对肝肾关系的重视。对肝肾虚损所致筋骨病,常以肾气丸、桂枝加龙骨牡蛎汤等滋补肝肾,填精益髓。元代朱丹溪在《丹溪心法》中提出“阳常有余,阴常不足”,从阴虚角度阐述“肝肾同源”理论,强调肝肾阴虚在疾病发生中的重要性及滋阴降火的治疗思路,对阴虚火旺所致筋骨疼痛、腰膝酸软等症,主张通过滋阴降火、滋补肝肾治疗,常用方剂如大补阴丸、知柏地黄丸等,丰富肝肾阴虚型筋骨病的治疗方法。明代张景岳在《景岳全书》中提出“精血论”和“阴中求阳,阳中求阴”,认为“肝肾同源”不仅体现在物质层面,而且在阴阳气血的相互维系及促进方面联系紧密,创制左归丸、右归丸等,用于调理肝肾虚损所致筋骨病,如肾阳虚衰所致腰膝冷痛、筋骨无力等,常以右归丸温补肾阳、强壮筋骨。以上均体现历代医家对筋骨病核心病机认识及诊疗思路的统一性,即认为与肝肾精血亏虚,阴阳失衡密切相关,治疗上注重滋补肝肾,但又并非简单的“肝与肾孤立关联”,而是结合气血阴阳互化进行系统调理。同时,反映出中医学说“继承-批判-创新”的发展规律,即从病机笼统(仲景)到病性细化(丹溪分阴虚、景岳分阴阳),体现对筋骨病本质认识的逐步精确化及互补性。
KOA是一种筋骨共病、痿痹并存的疾病,病位主要在肝肾。中医古籍中虽未明确记载KOA具体病名,但根据其临床表现可归于“骨痹”“膝痹”“痿证”等范畴,痹多表现为不通则痛,痿多表现为功能下降[8]。
中医学认为,肝肾亏虚、气血不足、风寒湿邪入侵、瘀血阻滞等是KOA常见病因病机,其中肝肾亏虚为核心病机,可致筋骨失养,生长、发育及修复异常,出现骨质脆弱、疏松、筋脉拘挛等症状[9]。气血是维持筋骨功能的重要物质基础,肝肾精血同源,肝肾亏虚易致气血不足而加重筋骨失养,出现关节麻木、疼痛、活动无力、面色苍白、神疲乏力等症状。风寒湿邪是导致KOA发生和发展的重要外因,机体正气不足,卫外不固时,风寒湿邪易乘虚而入,侵袭膝关节;风邪善行而数变,寒邪凝滞收引,湿邪黏滞重浊,三邪杂至,合而为痹,阻滞经络,不通则痛,可致膝关节疼痛、肿胀、屈伸不利;若寒湿之邪久留不祛,还可损伤阳气,加重肝肾亏虚程度,使病情缠绵难愈。瘀血阻滞、脉道不畅是引起痹病的重要病因,可出现关节刺痛、固定疼痛、活动受限、局部青紫等症状[10]。
基于“肝肾同源”理论认为KOA的核心病机为肝肾精血亏虚所致筋骨失养,进而引发关节功能障碍及病理产物堆积。其中,肝肾阴虚可致筋失濡养、关节稳定性下降[11];肝肾阳虚可致髓减骨枯,软骨基质代谢失衡[12];瘀血痹阻可进一步破坏膝关节微环境,加速关节退变[13]。
2.2.1 肝肾阴虚,筋失濡养,关节稳定性下降 肝藏血主筋,肾藏精主骨,筋骨作为连接及维系关节活动的重要组织结构,依赖精血源源不断地滋养以维持其正常功能。肝血充盈则筋脉柔韧,肾精充盛则骨体坚固,关节活动自如。若肝肾阴虚,阴液亏耗,易致精血不足无法充分荣养筋脉及骨骼,使其逐渐变得僵硬、脆弱,正常生理功能受到严重影响;Dickkopf-1/Wnt/β-catenin信号通路异常,导致KOA骨-软骨稳态下降,关节周围筋对关节的约束及稳定作用减弱,使关节稳定性下降,出现膝关节屈伸不利、活动时疼痛加重、关节松弛或僵硬等症状,增高KOA病变发生风险,同时伴有腰膝酸软、头晕、耳鸣、潮热盗汗等肝肾阴虚证,且病情易随劳累、情志失调而加重[14-15]。临床研究显示,KOA患者常伴有下肢无力、关节屈伸不利等症状,与肝肾阴虚所致筋脉失养密切相关[16]。
2.2.2 肝肾阳虚,髓减骨枯,软骨基质代谢失衡 阳气为机体功能活动的根本动力,肾阳蒸腾气化以生髓充骨,肝阳疏泄调达以促气血布散,两者协同作用使骨骼得温而坚,软骨得养而润,关节滑利如常。对膝关节而言,其软骨组织的健康依赖于正常代谢环境而不断进行合成与分解以维持平衡。肝肾阳虚是KOA发生和发展的另一重要病机。肝肾阳虚,温煦失职,推动无力则髓液化生不足而致“髓减”,骨骼失却阳气温养而渐至“骨枯”,导致脆性增加,miR-148a-3p/wnt/βcatenin信号通路和软骨下骨重塑异常,引起骨质疏松、软骨基质代谢失衡,软骨修复能力下降、磨损加剧,破坏膝关节正常结构与功能,引发软骨退变、关节功能减退,出现膝关节疼痛、骨质增生、软骨磨损、关节活动受限等症状,导致KOA进一步发生和发展[12]。现代研究显示,KOA患者常伴有骨质增生、软骨磨损等病理改变,与肝肾阳虚导致骨骼失养的内在机制一致[17]。
2.2.3 肝肾瘀滞,络脉痹阻,膝关节微环境破坏“肝肾同源”决定肝肾两者在生理功能和病理变化上相互关联、相互影响。肝肾亏虚作为一种病理状态,常是KOA发生和发展的重要起始因素。林佩琴《类证治裁·痹症》称久痹:“必有湿痰败血,瘀滞经络。”肝肾精血亏虚,使筋失濡养、骨失充养,导致膝关节处筋骨结构与功能出现异常而易受到损伤,对外界各种致病因素的抵御能力下降。随着病情发展,因肝肾亏虚引发的关节局部变化,又进一步影响气血运行,致血凝为瘀,阻碍局部血液循环,使膝关节缺乏充足营养供应,加重关节退变,表现为关节刺痛、固定疼痛[13]。瘀血属有形病理产物堆积于膝关节周围,日久郁而化热,可进一步破坏膝关节局部微环境,干扰正常的细胞代谢等生理过程,加速关节退变。中医火热之邪与西医炎症反应相对应[18]。研究显示,瘀血闭阻型KOA患者体内前列腺素E2、基质金属蛋白酶-3、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α 等炎症因子持续累积可导致局部微环境酸化,进一步抑制软骨细胞代谢活性升高,使膝关节炎症反应持续存在或加重,影响膝关节功能正常发挥,形成恶性循环,不断推动KOA病情进展[19]。
综上所述,“肝肾同源”视角下的新认识提示KOA并非单纯生物力学损伤或孤立炎症反应,而是肝肾调控网络失衡引发的系统性病变。中医“肝肾同源”理论的独特价值,在于将这些分散的病理环节(代谢、结构、炎症)整合为整体框架,为解析KOA的多因素交互作用提供系统性视角。
KOA的发病机制复杂,包括软骨退变、炎症反应、骨质增生等。研究显示,现代医学所认为的肝脏与肾脏间生理病理的紧密关系与中医“肝肾同源”理论相似,为其提供现代科学内涵及依据,不仅深化对KOA病理机制的认识,而且为中医药治疗KOA提供新的方向和靶点[20]。
3.1.1 宏观系统层面——“双轴共调” 代谢失衡 下丘脑-垂体-肾上腺轴和性腺轴在骨代谢中发挥重要作用,具有双向调节功能。研究显示,下丘脑-垂体-肾上腺轴通过调节皮质醇水平影响骨重塑、能量代谢、炎症反应及疼痛感知,性腺轴通过调节雌激素和雄激素分泌参与骨密度的维持[21]。在KOA患者中,下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱可导致皮质醇昼夜节律异常,引发慢性疼痛敏感性升高(表现为休息痛、夜间痛加重),全身应激状态(表现为疲劳乏力、情绪焦虑)、睡眠质量降低、骨代谢失衡,进而加速软骨退变和骨质增生;性腺轴功能减退可加速骨量丢失及关节退变,表现为关节晨僵时间延长、肌肉萎缩、关节稳定性减弱、骨摩擦感加重等[22]。肝脏来源的胰岛素样生长因子-1与肾脏来源的维生素D3 在骨代谢中具有协同作用。胰岛素样生长因子-1通过促进成骨细胞增殖和分化增强骨形成,维生素D3 通过调节钙磷代谢维持骨稳态。KOA患者中肝肾功能减退可致胰岛素样生长因子-1和维生素D3 水平下降,进而引发软骨下骨重塑异常及软骨退变,表现为关节活动后疼痛缓解缓慢、肌肉痉挛、疼痛加重等症状,上述宏观表现与中医所述肝肾虚损的病机特点相对应[20,23]。
3.1.2 微观分子层面——“多靶协同” 分子调控 肝X受体是脂代谢的关键调控因子,肝X受体激活可抑制软骨细胞凋亡和滑膜炎症,同时促进软骨下骨重塑,为KOA的治疗提供潜在靶点,而肝X受体功能异常反映肝失疏泄、气机不畅,可加剧关节内脂质蓄积与炎症反应并参与KOA的发生和发展[24]。肾素-血管紧张素系统以肾脏为核心,在关节滑膜炎症的发生和发展中具有重要作用。肾素-血管紧张素系统通过诱导血管紧张素Ⅱ产生,激活炎症通路,促进滑膜炎症和软骨退变。研究显示,抑制肾素-血管紧张素系统活性可减轻关节炎症反应,延缓KOA进展[25]。miRNA在KOA中发挥重要调控作用。肝源性miR-140、肾源性miR-21通过调控软骨细胞代谢和炎症反应参与KOA发展。研究显示,过表达miR-140的外泌体可通过下调血管内皮生长因子A,抑制软骨细胞凋亡和基质降解以维持软骨稳态,从而缓解KOA;miR-21通过调控炎症反应和滑膜增生参与KOA的病理过程[26-27]。两者的表达失衡实质是肝肾精微输布失常的分子表现,为KOA的分子诊疗提供新思路。
基于“肝肾同源”理论,结合KOA相关临床表现,可分为肝肾阴虚型、肝肾阳虚型、肝肾瘀滞型,三者在病机、治法及方药运用上各有特点,即“同病异治”,临床治疗应根据患者辨证特点灵活选用,展现中医药治疗的独特优势与思路,以实现精准治疗、提高效果。
4.1.1 肝肾阴虚型KOA——滋阴降火,濡养筋骨 肝肾阴虚型KOA病机主要为精血不足、筋骨失养,导致膝关节隐痛或灼痛、屈伸不利,并常伴有腰膝酸软、头晕、耳鸣、五心烦热等症状。应以滋阴降火,濡养筋骨为主,常用方药为左归丸、芍药甘草汤。左归丸以熟地黄、山药、山茱萸等滋阴补肾,填精益髓;芍药甘草汤则通过白芍、甘草滋阴柔肝,缓急止痛;两者既可滋补肝肾之阴,又能缓解关节疼痛。龚磊等[28]将90例肝肾阴虚型KOA患者随机分为两组,治疗组给予左归丸联合体外冲击波,对照组给予口服塞来昔布胶囊,发现治疗组的效果更优,可显著减轻疼痛及改善关节功能。研究显示,左归丸可通过调控MAPK、TNF、IL-17信号通路,以及环氧合酶2、MAPK14、肿瘤蛋白p53等靶点而实现对KOA的治疗作用[29]。
4.1.2 肝肾阳虚型KOA——温补肝肾,散寒通络 肝肾阳虚型KOA病机为阳气不足,温煦失司、寒凝经脉,导致膝部冷痛、遇寒加重、得温痛减,并常伴有畏寒肢冷、面色苍白等症状。其治法为温补肝肾、散寒通络、强筋壮骨,常用方药为右归丸、阳和汤。右归丸以熟地黄、肉桂、附子等温补肾阳,填精益髓;阳和汤则通过熟地黄、麻黄、鹿角胶等温阳散寒,通络止痛;两者合用既可温补肝肾阳气,又能驱散寒邪。颜春鲁等[30]研究显示,右归丸可通过抑制PI3K/Ser/Thr/mTOR信号通路治疗KOA,其机制为抑制软骨细胞凋亡,促进细胞生存及骨关节重构,延缓骨关节退变提供科学的药理学依据。夏雪等[31]研究显示,加味阳和汤可改善KOA患者膝关节功能,促进关节功能恢复,作用机制可能降低炎症因子IL-1、TNF-α 水平及减轻关节炎症反应,下调基质金属蛋白酶-3及基质金属蛋白酶-9表达,减少软骨损伤。
4.1.3 肝肾瘀滞型KOA——疏肝益肾,化瘀通痹 肝肾瘀滞型KOA的病机为气滞血瘀、络脉闭阻,症见关节刺痛、固定不移,夜间加重,伴舌质紫暗、脉涩等,治法为疏肝益肾、化瘀通痹,常用身痛逐瘀汤加减治疗。吴前程等[32]将120例瘀血痹阻型KOA患者随机分为两组,对照组给予硫酸氨基葡萄糖胶囊,研究组在对照组基础上联合应用身痛逐瘀汤,治疗结果显示,研究组治疗有效率为96.67%,对照组有效率为81.67%。王政臻等[33]动物试验显示,身痛逐瘀汤含药血清可通过激活AMPK/ SIRT1信号通路改善KOA大鼠的软骨细胞氧化损伤,并减少细胞凋亡。
基于“肝肾同源”理论治疗KOA,周期疗法、药对配伍、外治增效等是一种多维度、综合性的中医特色疗法,在改善局部血液循环、缓解疼痛、增强关节功能方面具有显著优势。
在周期疗法中,针对女性KOA患者月经周期的生理特点,经前期气血下注胞宫,因肝藏血,故应注重柔肝养血,使气血调和;经后期血海空虚,肾为先天之本,主藏精则应着重补肾填精,为机体提供充足滋养物质。通过分期调理,促进肝肾功能恢复与平衡,以达防治KOA的目的。
在药对配伍方面,骨碎补与续断配伍可补肾强骨,促进骨组织修复,适用于肾虚为主的KOA患者[34];白芍与牛膝配伍则柔肝舒筋、活血通络,有助于缓解膝关节周围肌肉紧张,改善关节活动功能,减轻疼痛症状,适用于肝阴不足、筋脉拘挛的KOA患者,两者相辅相成,体现肝肾同调的治疗思路。
在外治增效方面,杜仲经盐制后可增强入肾经作用,发挥补肝肾、强筋骨之效,川芎酒制后活血行气之力更强,两者配合通过熥敷方式,使药力直达病所,改善局部血液循环;散瘀祛痛膏外敷可通过降低相关致痛因子水平改善KOA的关节功能及疼痛等症状,且安全性良好[35]。同时联合循经针灸,依据经络学说,针刺相应穴位,发挥疏通经络、调和气血的作用[36];推拿则可放松关节周围的肌肉、韧带等软组织,调整关节位置,改善关节活动度[37];拔罐能进一步去除寒湿等邪气,促进气血运行。
以上特色疗法均立足“肝藏血、肾藏精,精血同源”的理论根基,强调肝肾功能的协同性及共济关系,又分别从时间分期、药物配伍、经络3个层面拓展“肝肾同源”理论的临床应用路径,共同构建多维度、立体化的中医诊疗体系,在改善局部血液循环、缓解疼痛及增强关节功能等方面展现出独特优势。
针刀治疗可通过切割剥离KOA病变部位的肌腱、韧带及滑膜等软组织,松解粘连以恢复关节内力学平衡,恢复“骨正筋柔”的生理状态[38]。但传统针刀在盲视操作下进行,对操作者解剖知识和临床经验要求极高,不规范操作易损伤周围神经、血管[39]。超声引导下的可视化针刀治疗,能实时动态精准定位,清晰观察针刀走向及各层次组织结构,在保障操作安全性、避免周围组织损伤时,实现对病灶的精准处理,有效降低术后复发率。肝肾不足易致下肢足三阳及足三阴经筋受风寒湿邪侵袭而致膝关节筋脉拘急、气血不畅,因此对患者进行诊治时应重点关注其足三阳及足三阴所连接的一整条经筋,顺其循行路线找到挛缩粘连的筋肉或筋结点,对筋结进行松解后则可减轻挛缩粘连程度,改善KOA患者的疼痛症状。传统针刀疗法遵循“以知为数,以痛为腧”的经筋理论。马立峰等[40]应用经筋理论指导可视化针刀松解治疗KOA患者,发现可有效减轻疼痛程度,促进其膝关节功能恢复,临床效果显著。因此,针刀治疗通过松解肝所主之经筋改善局部气血,间接促进肾精对骨骼的濡养,是“调肝以补肾”的现代技术体现,为中医外治法的精准化提供新思路。
本文基于“肝肾同源”从理论内涵及历代发展明确肝肾在筋骨病中的核心地位,从中医角度分析KOA病因病机,强调肝肾亏虚为核心因素,结合现代研究阐释其科学内涵,涉及宏观系统与微观分子层面机制,总结基于该理论的临床应用,包括辨证分型、特色疗法及可视化针刀技术等,以补肝肾、强筋骨为根本治疗原则,又分别从多方面拓展应用路径,强调该理论在防治KOA中的重要意义,即KOA属“筋骨共病”,需立足肝肾整体调节,避免单一补肝或补肾局限;结合患者年龄、病程优化分型进行辨证论治。将中医经典理论与现代研究成果有机结合,为中医治疗KOA开拓新的思路与方法。
随着医学研究不断深入,未来肠道菌群相关研究有望成为KOA研究的新热点,因此深入探究其在KOA发病及治疗过程中如何通过影响肝、肾、骨等环节发挥作用,可能进一步揭示疾病的深层机制,为开发新的治疗靶点和干预方法提供可能。此外,人工智能辅助的辨证施治系统开发极具前景,借助人工智能强大的数据处理和分析能力,有望实现更精准、更高效的辨证分型及个性化的治疗方案制订,提高临床诊疗的准确性和效率。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Theoretical origin and clinical application research in the treatment of knee osteoarthritis based on “liver and kidney homology”
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