DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.31.30
中图分类号:R684.3
中药单体多靶点干预NLRP3通路在痛风性关节炎中的研究进展
任俊宇1， 孟思宇1， 陈秀民2
| 【作者机构】 | 1河南中医药大学骨伤学院； 2河南中医药大学附属濮阳市中医医院骨二科 |
| 【分 类 号】 | R684.3 |
| 【基 金】 | 河南省中医药科学研究专项课题项目（2022ZY 1192）。 |
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中药单体多靶点干预NLRP3通路在痛风性关节炎中的研究进展
痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是最常见的炎症性关节炎之一，全球发病率为0.68%～3.90%，其中男性较多见[1]。GA临床表现为关节肿胀、发红和疼痛，这是由尿酸单钠晶体在持续高血清尿酸盐的病理状态下于关节和非关节结构内沉积引起[2]。近年来，炎症反应在GA病程发展中起重要作用。研究显示，炎症反应中的一种调节因子核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）3炎症小体通路与GA的发病机制相关，可将NLRP3通路作为GA治疗的潜在靶点进行调控，从而达到GA的治疗效果[3]。GA在中医学中可归属于“痹证”“历节病”等范畴[4]。中医治疗从整体入手，以清热利湿及祛邪通络等基本治法取得显著效果。随着对中医药治疗作用的进一步挖掘，发现多种中药单体可通过多种方式抑制NLRP3炎症小体的活性，从而起到治疗GA的作用。本文综述中药通过调控NLRP3炎症小体相关通路治疗GA的研究进展，以期为临床上更好地运用中医药治疗GA提供新思路。
1 NLRP3通路概述
先天免疫系统是机体免疫的第一道防线，机体可通过免疫细胞上的模式识别受体识别一些病原相关分子如病毒核酸、细菌脂多糖和鞭毛蛋白等微生物中的分子，这些常见微生物分子统称为病原体相关分子模式，从被破坏或垂死细胞中释放分子可被免疫细胞识别，这类称为危险相关分子模式[5]。通过免疫细胞的识别启动并触发下游炎症途径以消除微生物感染，并修复受损组织。炎症小体于2002年被研究者首次发现，在先天免疫中作为信号转导平台发挥重要作用[6]。NOD样受体家族中的不同成分可形成多聚蛋白复合物，即可形成多种炎症小体，在多种炎症小体中研究最广泛的是NLRP3炎症小体[7]。在正常生理过程中，机体免疫防御病原体入侵及维持体内平衡依赖于NLRP3炎症小体的激活，但其异常状态可导致炎症反应的加剧，从而使机体受损，如炎症性关节炎GA的发生[8]。
NLRP3炎症小体是目前特征最明显的炎症小体，以属于NOD样受体家族复合体中的NLRP3蛋白命名，也称为NALP3、CIASI或含有pyrin结构域的蛋白3[9]。除NLRP3蛋白外，含有胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）募集结构域和Caspase-1前体的衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白质是该炎症小体的一部分。该蛋白复合物由3个功能性结构模块构成：位于羧基末端的富亮氨酸重复序列结构域，具有环境信号感知功能；中央核苷酸结合域介导分子间相互作用；氨基末端的pyrin结构域。其作用机制表现为亮氨酸富含重复序列结构域通过识别危险信号分子，诱导单体NLRP3借助中央核苷酸结合域发生多聚化组装。
2 NLRP3炎症小体与GA
GA是指以尿酸单钠晶体沉积引起的剧烈疼痛、肿胀、发红和关节炎症为特征的临床表现。巨噬细胞吞噬尿酸单钠晶体，并分泌促炎性细胞因子，包括白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）[10]。其中IL-1β 是痛风发作的关键炎症触发因素，可诱导关节炎症细胞浸润，并引起肿胀和急性疼痛。NLRP3炎症小体在IL-1β 的释放中起重要作用，可促进Caspase-1的表达，增加IL-1β 的裂解和释放，从而加重炎症。因此，通过干预措施调控NLRP3炎症小体的激活，从而产生治疗GA的效果。
研究显示，尿酸单钠能激活NLRP3炎症小体，从而产生活性IL-1β 和IL-18，该过程与GA的发病过程密切相关[8]。临床观察显示，GA患者外周血单核细胞中NLRP3、Caspase-1及GSDMD等关键因子的表达水平较健康群体升高，提示NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路可能在GA发作中起重要调控作用。在尿酸水平未升高的假性痛风模型中，焦磷酸钙二水合物晶体同样可通过激活NLRP3炎症小体引发类似炎症反应[11]。在分子机制层面，尿酸盐晶体通过Drp1通路诱导线粒体功能异常，促进线粒体溶酶体生成及活性氧蓄积，从而激活NLRP3炎症小体[12]。Choi等[13]研究显示，采用NLRP3抑制剂或线粒体保护剂可有效缓解GA相关炎症反应，为开发新型抗痛风药提供理论依据。提示NLRP3炎症小体在GA的发病过程中起重要作用。
3 中医药对GA中NLRP3炎症小体的干预作用
GA在中医理论体系中属于“痹证”“历节病”范畴，其核心病机可概括为“不通则痛”。外感六淫邪气袭关节经络，导致气血运行受阻，病理产物堆积于筋骨关节。深入探究中药活性成分对NLRP3通路的干预机制，不仅有助于阐明传统医学“祛痹通络”理论的现代科学内涵，而且为开发具有中医特色的新型抗痛风治疗方案提供理论支撑。该类研究对推动中西医结合治疗策略的创新发展具有重要价值。
3.1 穿山龙总皂苷
穿山龙系薯蓣科植物穿山龙薯蓣的干燥地下根茎，该药材主要活性成分为穿山龙总皂苷，其能有效抑制炎症相关因子表达[14]。在动物模型中，该成分可显著下调滑膜组织内环氧合酶-2、NLRP3、IL-1β、TNF-α 等炎症标志物的mRNA及蛋白表达，同时抑制凋亡相关斑点样蛋白质和Caspase-1的活性。体外细胞实验显示，该提取物与环氧合酶-2抑制剂联用组显示出协同增效作用，其细胞形态学改善程度明显优于单一干预组[15]。提示穿山龙总皂苷对NLRP3通路有多靶点的调控作用，为中医治疗GA提供新思路。
3.2 虎杖苷
虎杖苷是从蓼科植物虎杖根茎部位分离提纯的天然单体化合物，近年来，该成分可通过调节Keap1/Nrf2通路，显著改善果糖诱导的小鼠肝脏炎症反应，体现明确的抗炎活性[16]。权力等[17]研究显示，虎杖苷可通过抑制NLRP3复合体的初始活化阶段，显著减少IL-1β 等关键促炎性细胞因子的合成与释放。提示虎杖苷可减轻关节炎症反应及局部浸润，达到对GA的治疗效果，使其表现出中药治疗GA的突出优势。
3.3 莱菔
十字花科萝卜属植物莱菔作为传统中药材，在消化系统疾病治疗中应用广泛，临床回顾性分析显示，持续摄入雌性红莱菔制剂不仅能缓解慢性GA临床症状，而且可促进痛风石溶解[18]。许诺等[19]一项关于莱菔对GA的研究从网络药理学及机制分析等多个方面证明莱菔对GA的治疗作用，显示莱菔提取物能显著下调血清IL-1β、TNF-α 等促炎性细胞因子表达，同时抑制NLRP3炎症小体关键组分及细胞焦亡执行蛋白GSDMD的基因表达。提示其作用机制涉及调控NLRP3炎症小体通路进一步阻断炎症级联反应。该研究从分子层面阐释莱菔类药材治疗GA的科学内涵，不仅为优化GA中医诊疗方案提供理论依据，而且为开发基于莱菔活性成分的新型抗痛风制剂奠定实验基础。
3.4 桔梗总皂苷
桔梗为桔梗科多年生草本植物的干燥根部，其活性成分的现代药理研究备受关注，桔梗总皂苷作为该药材的核心功效组分，展现出显著的抗炎调节作用[20]。孙萍等[21]研究通过建立单尿酸单钠诱导的大鼠急性关节炎模型，系统评估桔梗总皂苷的抗炎效能，显示给药组大鼠血清中IL-6、TNF-α 等促炎性细胞因子水平降低，关节肿胀指数及疼痛行为学评分改善。提示桔梗总皂苷能有效抑制NLRP3炎症小体组装，下调凋亡相关斑点样蛋白质、Caspase-1等关键蛋白表达，从而阻断IL-1β 等炎症介质的成熟与释放。上述研究结果进一步为中药在GA治疗中的独特作用提供理论依据。
3.5 吴茱萸
传统中药吴茱萸在临床上具有重要的抗炎及止痛作用。Wang等[22]研究显示，在小鼠模型中，吴茱萸通过阻断凋亡相关斑点样蛋白质寡聚化过程，选择性抑制Caspase-1活化及减少IL-1β 释放，提示其具有干预痛风病理进程的药用价值；吴茱萸碱下调NLRP3相关蛋白表达。研究观察到血清促炎性细胞因子TNF-α 和IL-1β 水平同步下降，进一步验证该药材的抗炎效应[23]。这些分子层面的证据显示，该药主要通过调控NLRP3炎症小体通路实现抗炎作用，进而缓解痛风引发的组织损伤。这种对炎症核心通路的靶向调控机制，为阐释吴茱萸治疗炎症性疾病的药效基础提供重要实验依据。
3.6 其他
其他中药提取物见表1。
表1 其他中药提取物对NLRP3炎症小体的影响
注NLRP3：核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3；GA：痛风性关节炎；IL：白细胞介素；TNF：肿瘤坏死因子；Caspase：胱天蛋白酶。
4 小结
NLRP3炎症小体的异常活化目前作为GA的关键病理机制成为治疗研究的重要靶点。调控该炎症小体活性可显著改善GA病理进程，推动相关靶向治疗策略的发展。中药可通过协同调节TNF/IL-17/NOD等信号网络，抑制NLRP3炎症小体组装及其下游效应。其作用机制涉及调控氧化应激平衡、抑制促炎性细胞因子级联释放等关键环节，在分子层面提供中医药缓解关节炎症反应和疼痛症状的解释。这为开发新型抗炎治疗GA提供创新性的治疗范式。
目前，中医药靶向NLRP3炎症小体治疗GA的研究仍存在一定的局限性。①现有研究多局限于观察中药对NLRP3基因及蛋白表达的表观影响，对其信号转导通路的精确调控机制尚未完全阐明，这种靶向特异性不足可能导致治疗过程中的脱靶效应。②目前多数实验设计仍停留在细胞及动物模型的基础研究阶段，缺乏符合循证医学标准的临床试验设计，如多中心随机双盲研究等，该局限性限制研究成果的临床转化价值。③中药单体的多组分特性虽赋予治疗的多靶点干预优势，但其复杂的药效物质基础导致分子层面的作用网络解析困难。④研究中的效果评价多集中于急性发作期，对慢性GA及缓解期GA的持续干预效果仍缺乏证据支持。
针对上述中医药通过干预NLRP3炎症小体治疗GA的研究存在一定局限性：①建立精准靶向策略，重点解析NLRP3通路关键节点的调控机制，通过分子对接技术筛选高选择性干预位点。②还应着重推进符合国际规范的临床试验设计，包括建立多中心随机双盲研究队列，通过药代动力学-药效动力学模型量化中药制剂的量-效关联特征，验证中医药治疗痛风的有效性和安全性。③还可开发基于人工智能的中药质量智能监控平台，结合指纹图谱与活性成分定量分析，从而构建标准化质控体系。④基于药物基因组学建立NLRP3通路相关基因多态性检测技术，从而构建个体化疗效预测模型。综上所述，中药单体调控NLRP3治疗GA呈现出巨大潜力，但仍存在局限性，未来通过深入研究其机制、开展临床实验、探索其交互通路、多学科交叉与技术创新，有望为GA的防治提供更具科学依据的中医药策略。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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