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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是缺血性心血管疾病的共同病理基础。中医药因其多靶点和多组分特性，在治疗AS中发挥独特优势，但中医药干预的具体机制尚不清楚。程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是细胞在遗传调控下发生的主动死亡过程，包括凋亡、自噬、焦亡、铁死亡等。正常生理情况下，机体通过消除不必要或受损细胞，在维持组织稳态方面起重要作用，但近年来，血管内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞等PCD与AS的进展密切相关。本文拟从PCD角度着手，对PCD机制进行综述，分析其在AS中的具体作用，对中药复方干预AS的实验进行梳理，挖掘其内在规律，深化对疾病与中药作用机制的理解，并可能为探索潜在干预靶点提供新视角。

1 不同类型PCD的机制及其在AS中的作用

1.1 AS中的细胞凋亡

在AS中，血管内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞的凋亡具有高度病理相关性。血管内皮细胞凋亡破坏血管内皮屏障，导致血管舒缩功能障碍，促进单核细胞浸润和炎症激活，进而促使粥样硬化病变形成[1]；平滑肌细胞凋亡在AS不同时期意义不同，平滑肌细胞增殖是早期AS管腔狭窄的主要因素，故早期应诱导平滑肌细胞凋亡，而晚期平滑肌细胞可保持斑块稳定，避免斑块破裂而引起严重的心血管并发症；巨噬细胞凋亡或吞噬能力下降时，凋亡细胞无法及时被清除，可诱发继发性坏死，并加重斑块周围炎症反应，形成坏死核心，加速斑块破损[2]。

1.2 AS中的细胞焦亡

目前细胞焦亡两种通路均通过焦孔素（gasdermin D，GSDMD）介导膜孔形成，引起细胞肿胀和裂解，伴随炎症因子释放，最终导致细胞焦亡[3]。血管内皮细胞焦亡被认为是早期内皮激活和单核细胞募集的关键事件，通过抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-4/5，可有效降低细胞焦亡标志物和乳酸脱氢酶释放水平，提示其可作为AS的潜在治疗靶点[4]；平滑肌细胞焦亡削弱纤维帽结构，降低胶原合成并促进斑块破裂，研究已在斑块破裂区域检测到Caspase-1和GSDMD高表达[5]；巨噬细胞焦亡被认为是促进病灶炎症的重要因素，可使坏死核心形成和炎症因子释放，进而加重斑块不稳定性[6]。

1.3 AS中的铁死亡

铁死亡是近年来新发现的一种PCD形式，机体利用、排泄等功能失衡可导致铁沉积，进而通过芬顿反应或酶催化反应驱使脂质过氧化，核心机制是细胞对活性氧和脂质过氧化物清除能力下降，最终导致细胞膜结构失稳、细胞死亡。在过量铁的诱导下，血管内皮细胞被持续激活，产生的活性氧可将低密度脂蛋白转变为氧化低密度脂蛋白，并释放炎症因子，加剧内皮功能障碍[7]；巨噬细胞及平滑肌细胞在炎症微环境下易受到氧化低密度脂蛋白、游离铁等刺激诱导铁死亡，促进炎症和坏死核心扩展。此外，铁死亡可增强炎症信号通路如NF-κB、MAPK，导致更多促炎性细胞因子释放，进一步激活免疫细胞。研究显示，使用铁死亡抑制剂如铁抑制素-1、脂氧合酶抑制素-1或去铁敏B能显著减轻AS程度，提示其为潜在治疗靶点[8-9]。

1.4 AS中的自噬

自噬是一种细胞在应激条件下降解自身受损蛋白和细胞器以维持稳态的机制，通过溶酶体系统降解受损的蛋白质、细胞器及脂质。自噬在AS不同阶段中发挥双重作用，适度自噬可清除损伤的线粒体、脂滴和氧化产物，减轻炎症反应，并维持内皮功能，具有稳定斑块的保护作用，如通过降解氧化低密度脂蛋白降低泡沫细胞形成[10]；然而，过度或缺陷性自噬可能导致细胞死亡，加重AS进展。当机体自噬功能正常时，高剪切应力可通过抑制mTOR信号通路上调ULK1活性，启动自噬通路PI3K-Ⅲ/Beclin-1/LC3；血管内皮细胞处于高剪切力、脂质刺激和氧化应激的环境中，自噬可通过抑制mTOR、激活AMPK或PI3K/Beclin-1/LC3信号通路启动，有效降低活性氧水平，维持线粒体功能，减少细胞凋亡及下调黏附因子表达，减轻内皮损伤与单核细胞浸润，从而缓解早期病变进展[11]；在平滑肌细胞中，适度自噬可调节细胞表型维持合成型，抑制不良迁移与钙化，增强纤维帽厚度，有助于防止斑块破裂[12]；巨噬细胞通过自噬调节胆固醇外排、降低泡沫化水平，延缓斑块发展[13]。当自噬功能缺陷或过度激活时，平滑肌细胞中ATG7缺失可增强细胞对氧化应激的敏感性，诱导凋亡并加速斑块进展，还可促进平滑肌细胞的表型转化和泡沫细胞形成；在巨噬细胞中，自噬的障碍导致脂滴积聚、泡沫化增强和炎症因子释放，激活TFEB或SIRT1信号通路可增强溶酶体功能和脂质清除，缓解斑块形成并提高稳定性。因此，自噬的适度激活是维持血管细胞功能与防止AS进展的关键，但在应激条件下失调的自噬可反向加重病情，提示其作为治疗靶点应严格调控。

2 中药复方调控AS

在AS的发展过程中，不同类型的PCD既是促病因子，又是治疗靶点。将中药复方调控AS的实验进行汇总，结果见表1。

此外，中药复方发挥抗AS作用还体现为对PCD的精细调控，并综合实现调脂、抗炎、抗氧化的功效，从脂质代谢紊乱、慢性炎症反应和氧化应激损伤这3个AS发病的关键环节进行多靶点干预，共同对抗AS进程。

3 讨论

AS的发生和发展涉及多种PCD机制的复杂参与，这些机制在疾病的不同阶段、作用于不同细胞类型，既可能独立运作，又常存在交叉协同。从干预角度审视，研究证实中医药可通过调控关键因子，有效发挥抗炎、抗氧化、稳定斑块等保护作用。这些复方基于中医对AS “本虚标实”核心病机的深刻认识，以活血化瘀为基本治法，灵活配伍祛痰、补肾、益气等法则，体现多靶点、多途径整合干预特色，为从整体层面调节PCD网络提供有益视角。同时，AS机制复杂，是脂质沉积、炎症激活、内皮功能障碍等多因素交织的疾病，且可随着斑块进展，进一步发生缺血性脑卒中、急性心肌梗死等缺血事件，目前单靶点药物常难以干扰疾病完整的网络调控，导致西药对部分AS患者的治疗效果不理想。中药复方多组分特点使药效结构具有多样性，多组分带来的多靶点可作用于尽可能多的疾病靶点，达到对抗AS不同环节不同进程的目的，缓解患者临床症状，降低未来不良心血管事件发生率，展示出良好的应用前景。然而，当前研究仍存在一定的局限：实验模型高度依赖载脂蛋白E-/-小鼠，缺乏模拟人类复杂病变（如斑块破裂）的模型及至关重要的临床数据支撑；对中药复方调控不同PCD形式间交互作用的研究尤为不足，自噬激活与焦亡抑制常通过如AMPK等共同通路实现，这种交叉调控在复方中的作用机制尚未被系统探讨。

综上所述，如何依据AS不同时期的PCD特征精准选择中药配伍，目前尚缺乏明确指导原则。未来研究亟须融合现代分子生物学机制与中医药整体观理论，这是拓展PCD调控新策略的关键方向。深入研究不同PCD形式间的动态互作、细胞特异性调控及其在疾病进程中的演变规律，通过补充复杂模型验证、深化交互通路研究（如检测自噬标志物在焦亡模型中的表达变化）获取证据，为最终确立AS防治的精准干预靶点奠定坚实基础。

4 小结

本文系统梳理PCD在AS中的关键作用及中药复方的干预研究进展。多种PCD机制深度参与AS病理进程，中药复方凭借多靶点、多途径整合调节特性，在调控PCD相关通路以发挥抗AS效应方面展现出独特潜力。然而，现有研究存在模型局限性与临床验证缺乏、对PCD交互机制探讨不足等问题。未来应着力融合中西医理论精髓，深化对PCD网络动态变化及交互关系的理解，为精准靶向干预AS提供新思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	上海中医药大学附属龙华医院老年医学科
【分类号】	R543.5
【基金】	西藏自治区自然科学基金组团式援藏医学项目[XZ2021ZR-ZY34（Z）] 上海市名老中医学术经验研究工作室建设项目（SHGZS-202241）上海市卫生健康委员会科研项目（202240039）。

基于程序性细胞死亡探讨中药复方干预动脉粥样硬化的机制研究进展

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