血管生成指从先前存在的脉管系统中生长出新血管，是一个涉及多阶段、多分子调控的复杂过程。除参与胚胎发育、伤口愈合等生理过程外，对肿瘤生长和转移至关重要，一旦缺乏血管支持，肿瘤将停止生长，甚至发生坏死和凋亡[1]。Folkman最早提出抗血管生成能使肿瘤血管退化抑制肿瘤生长，可能成为一种癌症治疗方式[2]。2004年，针对血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体贝伐珠单抗是第一个被美国食品药品监督管理局批准用于靶向肿瘤血管生成的药物，可用于治疗转移性结直肠癌和转移性非小细胞肺癌[3]。近年来，抗血管内皮生长因子的靶向药物已开始用于治疗其他癌症类型及眼科疾病[4]。因此，了解肿瘤血管生成的机制，能为抗血管生成靶向药物的开发研制提供更多选择。

膜联蛋白A1（annexin A1，ANXA1）是一种37 kD的钙调磷脂结合蛋白，在多种疾病的发展过程中发挥重要作用[5]。研究显示，ANXA1参与血管生成过程，与伤口愈合、胚胎发育、糖尿病视网膜病变、癌症等病理生理过程密切相关[6]。本文主要阐述ANXA1在血管生成的过程中可能涉及的分子机制，并讨论其临床应用的可能性。

1 ANXA1的概述

1.1 ANXA1的结构

ANXA1在1980年首次被发现，曾被命名为大皮质素、肾皮质素、脂调节素、脂皮质素-1，最后被命名为ANXA1，属于膜联蛋白超家族的一员[7]。膜联蛋白超家族由13个具有高度同源性的蛋白质组成，其主要的生物学特征能以钙依赖性方式结合磷脂。ANXA1是由346个氨基酸组成的分子量为37 kD的蛋白质，其结构特点由两个不同区域构成：高度保守的C端区域（Pro44-Gly344）和可变的N端（Ala2-Asp43）[8-9]。C端区域包含4个重复70个氨基酸重复序列，能结合8个钙离子，N端区域具有多个磷酸化位点[10]。在无钙离子的情况下，N端被隐藏在核心区域C端中；在存在钙离子的情况下，ANXA1的构象发生改变使核心区与膜磷脂结合，以及导致N端暴露，从而与不同的配体发生相互作用[11]。

1.2 ANXA1/FPR信号轴

ANXA1是一种胞质可溶性蛋白质，在特定激活状态下，ANXA1可向细胞膜移位，并被外化或分泌到细胞外液中。但由于缺少经典分泌途径所需的特定N端信号肽，不能通过内质网/高尔基体依赖的途径运输到细胞外[12]。ANXA1蛋白的翻译后修饰，包括脂质化和磷酸化，对蛋白的外化至关重要[13]。由蛋白激酶诱导的Ser27残基磷酸化可促进ANXA1转运到细胞表面，当将Ser27突变为Ala27不能观察到ANXA1在细胞膜中的积累或分泌到细胞外[14]。ANXA1存在潜在的豆蔻酰化位点（Gly30-Ala35、Gly59-Ile65、Gly215-ASN222和Gly320-Gln325），其外化依赖于肉豆蔻酰化[14]。研究显示，ANXA1可被ATP结合盒ABC分泌，ABC家族成员ABC-A1特别参与这一过程[15]。此外，ANXA1主要位于明胶颗粒的中性粒细胞中，明胶颗粒脱粒导致细胞表面富集大量的ANXA1[16]。研究发现，ANXA1外化的另外一种机制，ANXA1可作为胞外囊泡的一种成分从细胞中释放出来[17]。

FPR属于七跨膜G蛋白偶联受体家族，包括FPR1、FPR2、FPR3。外化的ANXA1能以自分泌/旁分泌的作用方式与FPR结合激活下游信号通路，包括p38丝裂原激活的蛋白激酶、胞外信号调节激酶1/2和调节细胞内钙离子，以及通过激活小三磷酸鸟苷水解酶修饰肌动蛋白细胞骨架[18]。含有ANXA1的胞外囊泡以自分泌的方式与FPR相互作用，促进内皮细胞中血管内皮生长因子的外化，支持血管生成为胚胎着床作准备[6]。p38蛋白分子可能在血管内皮生长因子外化过程中发挥重要作用，ANXA1可通过激活磷酸化p38信号传导增强牙髓干细胞分泌血管内皮生长因子A促进血管生成[19]。趋化性内皮细胞迁移是血管内皮生长因子调节血管生成的主要过程。血管内皮生长因子能诱导p38/MAPKAP2/LIMK1激活介导的ANXA1磷酸化，使人脐静脉内皮细胞的迁移增加2.5倍，触发血管生成，而在ANXA1敲低的细胞中，这种增加可被完全消除[20]。由此推测，血管内皮生长因子与ANXA1/FPR信号轴可能形成一个环路，协同调控血管生成。

针对血管内皮生长因子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼是一种晚期肾细胞癌的有效药物，舒尼替尼耐药时有发生，影响癌症患者的预后。研究显示，核苷酸还原酶M2通过稳定ANXA1激活Akt信号通路，以增强肾细胞癌对舒尼替尼的耐药性[21]。Khau等[22]研究显示，ANXA1与FPR结合能激活PI3K/Akt信号通路。阻断ANXA1/FPR信号轴联合靶向血管内皮生长因子的药物治疗，可能成为改善血管生成类疾病的有效途径。然而，目前关于FPR抑制剂的研究主要局限于肿瘤和炎症细胞，且缺乏特异性。因此，需要更多的研究扩大ANXA1/FPR抑制剂在相关疾病中的临床应用。

2 ANXA1在非肿瘤疾病中的血管生成调节机制

2.1 皮肤修复

伤口愈合是一个复杂而有序的过程，其中血管生成被认为是伤口愈合的关键步骤之一，促进血管生成可加速伤口愈合。在小鼠皮肤损伤模型中，发现ANXA1在皮肤伤口愈合的过程中以时间依赖性的方式表达，其可能参与皮肤的损伤修复[23]。在ANXA1敲除的小鼠模型中，发现ANXA1的缺失明显减弱小鼠伤口愈合，其机制归因于ANXA1的缺乏导致血管生成减弱[24]。鉴于ANXA1在伤口愈合中的作用，ANXA1的N端活性肽Ac2-26被设计用于治疗伤口愈合。研究显示，ANXA1的N端活性肽Ac2-26通过改善血管生成过程，促进糖尿病模型小鼠伤口愈合及皮肤移植后的组织再生[25]。基于此，研究者设计出一种将ANXA1的N端活性肽Ac2-26包埋在藻酸盐水凝胶中的敷料，其可提高短肽Ac2-26的稳定性，延缓其释放，促进皮肤伤口愈合，具有良好的临床应用前景，有望成为一种加速伤口愈合的新方式[26]。

2.2 眼部疾病

常见的眼部疾病大多发生眼底血管的异常生长、扩张、出血渗透，包括年龄相关的黄斑性病变、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变等，严重影响患者视功能。研究显示，ANXA1在角膜、神经视网膜、视网膜色素上皮等眼部结构中均有表达，ANXA1功能紊乱与眼部疾病的发生密切相关[27]。血-视网膜内屏障功能障碍是糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等视网膜血管性疾病的共同病理特征。研究人员通过构建内皮细胞特异性敲除ANXA1基因模型小鼠，发现在视网膜发育早期，ANXA1基因缺失虽然不影响视网膜血管内皮细胞增殖与迁移功能，但观察到微血管直径减小、视网膜血管过度退化、内皮细胞间连接蛋白分布异常，表现出视网膜血管屏障功能障碍[28]。在新生血管性老年性黄斑病变中，研究者观察到缺氧可诱导视网膜色素上皮细胞中ANXA1分泌，分泌型ANXA1通过与FPR2作用调控SHP2/NLRP3信号通路导致内皮细胞激活，促进脉络膜新生血管拷贝数变异，进而加重新生血管性老年性黄斑病变[29]。在缺血性视网膜病变中，ANXA1通过其抗炎作用，能促进视网膜修复性血管重建，改善缺血性视网膜病变中的神经元损伤[30]。ANXA1可能因其调控眼部血管生成的机制而成为眼部疾病治疗的一个潜在靶点。

2.3 心肌梗死

心肌梗死是全球范围内致死率较高的疾病之一，血管生成是心肌梗死后心脏愈合过程中的一个关键因素[31]。研究者通过构建ANXA1敲除的心肌梗死小鼠模型，发现ANXA1可通过升高心肌梗死后微血管密度，改善心肌梗死面积。其涉及机制可能是ANXA1能促进巨噬细胞的M2型极化，表现为促血管生成表型，上调血管内皮生长因子A表达，从而诱导心肌新生血管生成[32]。因此，研究人员可基于ANXA1的此药理作用，设计一种有前途的治疗心肌梗死的药物。

3 ANXA1在肿瘤血管生成中的调节机制

肿瘤细胞的快速生长需要新生血管为其提供额外的营养物质，大量新生血管的形成是识别肿瘤的一个重要特征。体内外实验证明ANXA1对肿瘤血管生成的作用，ANXA1敲除小鼠未发生明显的血管缺陷，但其血管生成功能受到损害，伤口愈合能力与肿瘤生长和转移能力明显减弱[24]。ANXA1诱导肿瘤细胞血管生成的机制不清楚。ANXA1在不同肿瘤细胞中表达存在差异，在肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌等组织中ANXA1相对高表达，而在食管癌、前列腺癌、喉癌、鼻咽癌等组织中相对低表达，其促进血管生成的机制可能不同[5]。肺癌细胞通过分泌富含ANXA1的外泌体，上调闭合蛋白、紧密连接蛋白1及密封蛋白5的表达，促进脑内微血管的新生，形成一个有利于肺癌脑转移的转移前微环境[33]。在胰腺癌细胞中，ANXA1通过胞外囊泡分泌到细胞外，以旁分泌的方式与FPR结合，调节内皮细胞活化，促进血管生成[34]。当两者相互作用被硫酸乙酰肝素阻断后，其促血管生成能力明显减弱[35]。在低表达ANXA1的MCF-7乳腺癌细胞系中，ANXA1以胞内形式调节miR26b*和miR562靶向核因子κB，进而促进内皮细胞的管形成[36]。然而，在胃癌细胞中发现ANXA1与FPR1结合抑制血管生成，最终抑制胃癌细胞的生长，其可能与肿瘤异质性相关[37]。目前，ANXA1已被发现在前列腺癌、肝癌、乳腺癌和肺癌等多种肿瘤的新生血管内皮中特异性表达，提示ANXA1可能在诱导肿瘤血管生成中发挥作用[38-39]。但由于肿瘤细胞的异质性，其具体作用机制仍有待进一步探索。

4 ANXA1在肿瘤血管生成中的应用前景

肿瘤血管生成能为肿瘤提供氧气和营养物质，抗血管生成能使肿瘤血管退化抑制肿瘤生长。在正常血管内皮细胞中，ANXA1表达相对较低；在肿瘤系统中，ANXA1在血管内皮细胞的管腔表面被特异性诱导，虽然具体机制尚不清楚，但其可作为一种特异性的肿瘤血管标志物，为抗肿瘤血管生成治疗提供潜在靶点[40]。针对这一特点，研究者筛选出一种能与ANXA1的N末端特异性结合肽IF7，将其设计为肿瘤特异性药物递送载体[41]。将各类抗癌药物与IF7偶联在一起，能靶向肿瘤脉管系统导致血管坏死，抑制肿瘤生长[42-43]。由于ANXA1参与介导内皮细胞的胞吞/胞转作用，静脉注射偶联抗癌药物的IF7与ANXA1特异性结合后，甚至可克服血-脑屏障，损害脑部肿瘤的生长[44]。除抗癌药物的直接作用外，偶联抗癌药物的IF7还能诱发宿主的抗肿瘤免疫反应，激发细胞毒性作用，进一步清除肿瘤细胞[44]。然而，静脉注射缀合抗癌药物的IF7在血浆中易被蛋白酶分解，影响药物稳定性，为了克服这一缺陷，研究者进一步设计出能口服且与ANXA1特异性结合的D-肽（dTIT7）抗癌药物偶联系统，其稳定性增强，并能抑制脑肿瘤的生长[45]。针对ANXA1设计的抗癌药物递送系统具有特异性强、细胞毒性大、副作用小的特点，随着对该递送系统的不断优化，其优势可不断扩大，为抗癌药物的设计提供一个新方向。

此外，肿瘤脉管系统成像一直是临床检测的一个难题，将IF7肽与荧光Alexa 488偶联为IF7-A488，经裸鼠尾静脉注射IF7-A488，监测到注射IF7-A488后1 min肿瘤内出现荧光信号，9 min达到平台，但若提前注射抗ANXA1抗体，肿瘤中的荧光信号明显降低[41]。研究者基于IF7肽开发出18F-Al-NODA-Bn-p-SCNGGGRDN-IF7作为肿瘤血管成像显影剂，微正电子发射断层扫描显示，注射后0.5、1.0 h，A431肿瘤对18F-Al-NODA-Bn-p-SCN-GGGRDN-IF7的摄取量分别为（6.34±1.78）、（4.01±1.23）%ID/g，而如果使用未标记的GGGRDN-IF7肽显影剂，注射后1 h肿瘤中约75%的放射性被阻断[（4.01±1.23）vs.（0.98±0.32）%ID/g][46]。因此，基于ANXA1在肿瘤脉管系统相对高表达的特点，可利用ANXA1的靶向结合肽偶联不同的显像剂，开发出具有肿瘤靶向性强、血浆清除率高、背景低特点的成像探针，用于无创性肿瘤成像检测。

5 小结与展望

ANXA1对血管生成的作用至关重要，特别是在肿瘤脉管系统中，其在肿瘤脉管细胞中的高表达特性可为肿瘤脉管系统诊断和肿瘤的靶向治疗提供新方向。ANXA1/FPR信号轴在血管生成过程中尤为重要，与许多血管生成类疾病密切相关。研发ANXA1/FPR信号轴调节剂可能成为一种改善血管生成类疾病的一种有效途径，然而FPR具有多种亚型，研发特异性高、副作用小的靶向制剂具有挑战性。现阶段的研究主要集中在细胞实验和动物实验，缺乏进一步的临床验证，未来需进行更深入的基础研究和临床研究，以期为血管生成相关疾病的治疗开辟新途径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress of annexin A1 in angiogenesis related diseases

GAO Kuan1 CHEN Meinan2 ZHAO Limei3

1.Editoral Department of Practical Pharmacy and Remedies,Shengjing Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110004,China;2.the First Department of General Surgery (Hepatobiliary Surgery),the People’s Hospital of Liaoning Province,Liaoning Province,Shenyang 110004,China;3.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110004,China

[Abstract] Angiogenesis refers to growth and formation of new blood vessels from pre-existing vascular systems,which is a complex dynamic process involving multiple mechanisms,and closely related to various physiological and pathological processes such as embryonic development,wound healing,tumor growth,etc.Annexin A1 (ANXA1)is a calcium regulated phospholipid binding protein,its role in promoting angiogenesis has gradually received attention in recent years.This article reviews action mechanisms of ANXA1 in skin repair,eye diseases,myocardial infarction,and tumor angiogenesis,as well as its relatively high expression on luminal surface of tumor endothelial cells,which may become a new specific tumor vascular marker.Emphasizing important role of ANXA1/FPR signaling axis in angiogenesis,which may form a loop with vascular endothelial growth factor to synergistically regulate angiogenesis,it is expected to provide new references for targeted therapy of angiogenic diseases.

[Key words] Angiogenesis;Annexin A1;Vascular disease;Cancer

[中图分类号] R543

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（a）-0172-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.31.34

[作者简介] 高宽（1994.10-），女，博士，主要从事药理学、编辑学的研究工作。

[通讯作者] 肇丽梅（1964.2-），女，博士，教授，博士生导师，主要从事临床药理学的研究工作。

（收稿日期：2025-06-03）

（修回日期：2025-08-13）