流行病学调查显示，全球糖尿病患病率在2021年达到10.5%，其中伴有不同程度认知功能障碍的糖尿病患者占60%[1]。作为慢性代谢性疾病，糖尿病常伴随多种并发症，糖脂代谢和大血管病变已得到良好控制[2]。但中枢神经系统并发症因其发病机制的特殊性、复杂性，尚未形成有效的治疗方法。糖尿病认知功能障碍（diabetes cognitive impairment，DCI）指由长期糖代谢紊乱引发炎症及氧化应激反应，导致神经元线粒体产生的脂质活性氧蓄积，触发海马神经元铁死亡，出现不可逆的认知功能下降和行为紊乱[3]。

《兰室秘藏》中早有关于DCI的论述：“消渴患者……肾之精气不足，脑为之不满，空而令善忘。” DCI属于中医学“消渴病继发呆证”范畴，“肝、脾、肾失调，承制不及”为发病之本，“痰、郁、热、瘀内生，亢而为害”为进展之害，虚实夹杂证在临床较多见[4]。“阴平阳秘，精神乃治”，中医学从整体论治，强调人体阴阳平衡，注重机体稳态的维持，在DCI的治疗方面发挥积极作用。本文通过探讨DCI患者海马神经元铁死亡的亢害失衡状态分析DCI的病因病机，并基于“亢害承制”理论对DCI的诊治思路展开探讨。

1 “亢害承制”理论基础与内涵

1.1 “亢害承制”理论源流

过亢则损生机，承制方归中和。《素问·六微旨大论》曰：“亢则害，承乃制，制则生化。”其是“亢害承制”理论的最早记载。张介宾言：“造化之机……无生则发育无由，无制则亢而为害。”机体内亢而无制则出现害乱，须借助药物、导引、针砭等重建五行生克制化秩序，通过“亢害承制”理论恢复脏腑间的自我平衡协调状态，故生生之谓易。

1.2 “承制失常，亢而为害”是DCI的基本病机

《兰室秘藏·消渴论》云：“治消渴……善嚏，喜怒，健忘。”消渴病迁延不愈可出现健忘等症状，其病位在脑，与肝、脾、肾三脏相关。脑作为主宰精神意识的关键，脑髓充则九窍通利、形神协调。《辨证录·呆病门》[5]载：“呆病抑郁不舒，愤怒而成者有之。”肝木过胜而克制其所胜之脾土，致使中州失运、水谷精微转输紊乱，水谷日久不化，聚而成痰，痰湿为有形之邪，久蕴则气机壅遏不宣，郁滞之处渐生积热、瘀血，循经上蒙清窍，导致神机运转不畅。《素问·气交变大论》载：“岁土太过……肾水受邪。”脾土壅塞克制肾水气化，湿浊弥漫三焦阻滞命门之火气化功能，脾胃无命门则不能蒸腐水谷，五味不出则无以化髓充脑，终致神机失养而令人神昏如痴，发生DCI。消渴日久，肝、脾、肾三脏承制不及，邪热耗气伤阴，髓海不足，脑窍失养；内生之痰、郁、热、瘀等病理产物过度积累，痹阻脑络，无承至亢，亢而为害，害则败乱，病由是生。

2 “亢害承制”理论在DCI中的现代生物内涵

2.1 氧化还原系统失衡诱导神经元铁死亡

铁死亡是指过载的游离铁通过芬顿反应蓄积脂质活性氧、过氧化多不饱和脂肪酸及耗竭谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），导致细胞膜因脂质过氧化而崩解的一种程序性细胞死亡形式[6]。糖尿病患者体内长期高血糖诱导机体线粒体电子传递链解偶联和激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，促使活性氧生成，蓄积的超氧阴离子转化为过氧化氢，通过亚铁离子介导的芬顿反应生成羟基自由基，导致黑质多巴胺能神经元破裂，并释放出铁离子进一步加剧活性氧蓄积，形成恶性循环[7]。铁离子通过结合Xc-转运体阻碍胱氨酸摄取，导致谷胱甘肽合成受阻，使GPX4因缺失谷胱甘肽无法进行催化反应而丧失对脂质过氧化产物的清除能力，蓄积的脂质过氧化物通过破坏膜质的双层结构，触发神经元铁死亡[8]。活性氧的蓄积与抗氧化酶GPX4活性的下调是诱发神经元铁死亡，进而发生DCI的首要因素。

2.2 铁死亡介导的内源性神经毒性

研究显示，β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白磷酸化是影响认知功能的核心病理机制[9]。铁死亡细胞膜破裂后在海马区形成局部铁沉积。铁可与β 淀粉样蛋白位于N端亲水性区域的残基结合形成铁-β 淀粉样蛋白，加速淀粉样斑块形成，并放大氧化应激，引发神经毒性，诱发机体出现DCI[10]。细胞内铁离子可通过芬顿反应激活糖原合成酶激酶-3β 和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5，导致tau蛋白过度磷酸化，促使tau蛋白纤维沉积形成神经纤维缠结，使轴突失去传递信号功能而，出现神经元程序性死亡[11]。Xie等[12]研究显示，在DCI小鼠海马神经元中观察到转铁蛋白受体表达上调，铁蛋白和GPX4表达下调，细胞内游离铁水平增高。因此，铁死亡介导海马区β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化等神经毒性导致的神经元氧化损伤在DCI进展中具有重要意义。

3 “亢害承制”理论在DCI中的病机特点

3.1 “肝、脾、肾失调，承制不及”为发病之本

肝、脾、肾三脏功能协调则承制有序，髓海充盈，脑络通利，即使机体内生热、郁、痰、瘀等实邪，也能“制其所亢，祛其所害”。黄元御强调气机失调在消渴病发病中的作用，提出“消渴之病，则独责肝木”。木郁克犯脾土，导致中焦斡旋不利，水谷精微不得输布，壅滞中焦，聚而为浊，津液不布发为消渴。脾土既虚，子盗母气，肾失后天充养，作强之官懈怠，髓海化源不足，更兼肝郁日久化火，扰动内寄之相火，相火妄动耗伤肾精，脑髓不得肾精化生，失去肝血充养及脾精补益终至神明失养，进展为DCI。高血糖通过诱导活性氧蓄积和抑制抗氧化酶活性，打破氧化还原稳态，促进脂质过氧化物的过度堆积，进而引起海马区神经元铁依赖性死亡，该过程亢进、失去制约，属于“亢而为害”。抗氧化酶活性下降导致抗氧化系统下调，使脂质过氧化物的产生过程失去制约，进而引起细胞铁死亡，属于“承制不及”。

3.2 “痰、郁、热、瘀内生，亢而为害”为进展之害

《石室秘录》载：“痰气最盛，呆气最深。”《医林改错》言：“癫狂一症……乃气血凝滞。”可见在肝、脾、肾三脏失司，承制失序的基础上，内生之痰浊、瘀血等病理产物终致虚气留滞，亢害失制。吕仁和国医大师认为，DCI作为消渴病并发症，属消瘅范畴，消渴病内热伤阴耗气，血脉不行，炼液成痰，进而痰浊、气滞、热结、瘀血相互胶结成癥瘕，阻滞髓海气血，导致元神蒙蔽，发为DCI[13]。肝、脾、肾三脏“承制失常”，致使内生之痰、郁、热、瘀等病理产物“亢而为害”，脑络不通又可使精微失布加重，两者互为因果，加剧DCI。相互胶结在脑络热、郁、痰、瘀等病理产物在微观层面上体现为铁死亡诱导的β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，从而引发神经元凋亡。抗氧化系统下调使脂质过氧化引发的细胞铁死亡，导致β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，与中医理论的“承制不及，亢而为害”相应。DCI的发生和发展过程见图1。

图1 “亢害承制”理论与铁死亡在DCI中的病机联系

DCI：糖尿病认知功能障碍。

4 从“承而制之，平其所亢”靶向抑制铁死亡治疗DCI

4.1 填阴精，益脑髓以“承而制之”

DCI病位在脑，属本虚标实证，常由脑髓空虚失养，加之痰、郁、热、瘀痹阻脑脉引起，与肝、脾、肾阴精不足密切相关。通过滋阴填精，安神益髓，使机体的氧化还原系统恢复平衡状态。治疗时，多采用熟地黄、生脉饮之属滋阴生津，肾虚著者以七福饮、五子衍宗丸以填精益髓；脾虚著者以施今墨先生的降糖对药黄芪、山药与苍术、玄参健脾补肾；肝郁著者予逍遥散疏肝健脾，恢复脏腑间的承制功能。以上中药成分通过多靶点增强抗氧化过物酶活性上调机体氧化防御功能，减少细胞内活性氧的蓄积和脂质过氧化物的生成，抑制海马组织中铁死亡引起的神经元损伤。具体作用机制见表1。

表1 填阴精，益脑髓以“承而制之”调控铁死亡的作用机制

注GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4。

4.2 化痰瘀，清郁热以“平其所亢”

消渴病日久肝、脾、肾失于承制，髓减脑空，气机失调则热、瘀、痰、瘀等有形实邪凝结于脑络，是造成DCI缠绵难愈的关键因素。祝谌予教授强调“虚气留滞”在DCI发展中的重要性，治疗上通过化痰散瘀、清解郁热以攻邪平亢。痰盛者常使用石菖蒲、涤痰汤等豁痰开窍；血瘀著者予葛根、丹参药对，通窍活血汤等活血化瘀；郁热显著者常用柴胡、黑逍遥散等行气解郁；黄连解毒汤等清热解毒。细胞铁死亡后引起的铁代谢紊乱诱导β 淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化，两者形成的斑块和神经原纤维缠结影响认知功能，因此通过多种途径抑制β 淀粉样蛋白寡聚体形成和tau蛋白过度磷酸化减少海马神经元凋亡取得良好效果。具体作用机制见表2。

表2 化痰瘀，清郁热以“平其所亢”调控铁死亡的作用机制

注GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4。

5 小结与展望

DCI作为糖尿病的慢性并发症，海马神经元铁死亡机制已被证实在DCI发生和发展中的重要作用。“亢害承制”理论是该机制的高度概括。临床上治疗DCI常使用铁螯合剂和铁抑素类药物如铁抑素-1、Liproxstatin-1等，效果有限且常伴有肝毒性、贫血等不良反应[28]。中医药治疗DCI具有一定的效果，中药活性成分及复方在调控神经元铁死亡过程中展现出多靶点协同作用和较低的毒副作用。中医学认为糖尿病日久，热伤气阴，肝、脾、肾三脏承制失常，髓海不足，无力维持机体氧化和抗氧化系统平衡，脂质过氧化诱发海马神经元铁死亡是发病之根；在气阴两虚或阴阳俱虚的基础上，精血津液无力布散，内生之痰、郁、热、瘀痹阻脑络，亢而为害，表现为过载的游离铁介导β 淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化等内源性神经毒性是疾病进展之因。痰、郁、热、瘀即是DCI发展过程中脏腑功能失调产物，可作为致病的重要因素进一步加剧气阴亏虚，承制不及，互为因果，恶性循坏，影响认知功能。在治疗上，确立“填阴精，益脑髓以承而制之、化痰瘀，清郁热以平其所亢”的治法，通过结合中医理论与现代药理研究指导遣方用药。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration on pathogenesis of ferroptosis in diabetic cognitive impairment based on the theory of “restraining excessiveness to acquire harmony”

LIU Ziyi YU Wenqian GUO Zhixun YAN Jiaying FU Qiang
The Second Department of Nephrology and Endocrinology,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700,China

[Abstract] Ferroptosis belongs to non apoptotic programmed cell death,its occurrence mechanism is that abnormal accumulation of iron ion induces lipid peroxidation through Fenton reaction,plays an important regulatory role in diabetes related neurodegenerative diseases,has a significant correlation with the theory of “restraining excessiveness to acquire harmony” in traditional Chinese medicine.With prolonged duration of diabetes,heat damages qi and yin,leading to abnormal restraint in liver,spleen,and kidney,insufficient marrow sea is root cause of the disease;on the basis of deficiency of both qi and yin or deficiency of both yin and yang,loss of essence,blood,and body fluids in dispersion,phlegm,depression,heat,and blood stasis block brain meridians,and hyperactivity is cause of progression.Treatment principle is “restrain and control,balance excess”.Following internal pathogenesis,treatment based on syndrome differentiation,by replenishing yin essence,nourishing brain marrow to “restrain and control”,resolving phlegm and blood stasis,clearing depression and heat to “balance excess”.The goal is to inhibit oxidative stress,upregulate antioxidant system,and thus inhibit ferroptosis of hippocampal neurons,promote clearance of amyloid β-protein,and hyperphosphorylated tau protein,protect neurons,and improve cognitive function.

[Key words] Diabetic;Cognitive impairment;“Restraining excessiveness to acquire harmony”;Ferroptosis;Amyloid β-protein;Microassociated protein tau

[中图分类号] R255.4

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（b）-0125-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.32.24

[基金项目] 北京中医药大学基本科研业务费项目（2023-JYB-JBZD-003）；北京中医药大学东直门医院科技创新专项项目（DZMKJCX-2024-021）。

[作者简介] 刘子仪（2001-），女，北京中医药大学东直门医院2024级中医内科学专业在读硕士研究生；研究方向：中医药防治糖尿病及其并发症。

[通讯作者] 傅强（1982-），女，硕士，主任医师，硕士生导师；研究方向：中医药防治糖尿病及其并发症。

（收稿日期：2025-07-03）

（修回日期：2025-07-29）