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绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是一种与女性绝经后雌激素水平下降相关的全身性骨骼疾病，临床表现主要为全身性骨痛和骨折风险增高，长期发展常可伴发焦虑、抑郁等心理问题，严重降低生活质量[1]。中国中老年女性骨质疏松症患病率为34.73%，其中80岁以上女性骨质疏松症患病率达到68.72%[2]。据统计，中国2010年治疗骨质疏松性骨折医疗费用约94.5亿美元，到2050年预计将增加至254.3亿美元[3]。目前，临床主要采用双膦酸盐类和选择性雌激素受体调节剂等口服药物，长期服用可导致不良反应[4]。PMOP在中医学中归属于“骨痹”“骨痿”等疾病范畴，临床多以补肾壮骨，益精填髓为其主要治则。《景岳全书·痰饮》载：“五脏之病，虽俱能生痰，然无不由乎脾肾。”生理状态下，脾主运化水湿，水液中精华由人体吸收，余则上布心肺或下输膀胱；肾者主水司开阖，为水液代谢提供动力，保证清浊升降有序。当先后天多种因素致脾肾气化失常，脾失运化，肾气蒸腾气化功能失调，土被水侮，水湿停聚，痰浊内生。载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）是一个分子量为34 kD、由299个氨基酸组成的糖蛋白，在脂代谢中发挥重要作用[5]。现代研究显示，绝经后女性因雌激素水平降低等，骨密度下降与血脂代谢紊乱通常并见[6]。现代中医认为，痰浊是骨质疏松症骨-脂代谢异常的病理产物[7]。因此，本文基于“肾为痰本，脾为痰源”理论，探讨ApoE与PMOP发病机制的内在联系，以期丰富防治PMOP的临床诊治思路。

1 “肾为痰本，脾为痰源”理论概述

1.1 “肾为痰本，脾为痰源”理论溯源

早在《灵枢·五窿津液别》就有类似“痰”的记载，言：“中热则胃中消谷……故胃缓，胃缓则气逆，故唾出。”指出痰浊生成与中焦热盛致气机逆乱有关。《诸病源候论》首次系统提出痰病理论，宋代《仁斋直指方》进一步明确指出稠浊者为痰，清稀者为饮[8]。金元时期，以朱丹溪为代表，《丹溪心法·痰》论：“痰之为物，随气升降，无处不到。”痰涎的流动依赖气的推动，气机通畅则痰随气行，气机滞涩则痰液停聚。明代医家王节斋在《明医杂著·化痰丸论》提出：“痰之本水也，原于肾。”明言肾气亏虚，气化不利，致津液代谢失常，熏蒸成聚为痰，故肾为痰本。同时代医家李中梓认为“脾为生痰之源”，即脾脏亏虚，水谷不化，气血失和，停痰聚饮。张介宾《景岳全书·痰饮》曰：“痰之化无不在脾，而痰之本无不在肾。”因此，后世在诊疗“痰”证时尤其强调从脾肾论治。

1.2 “肾为痰本，脾为痰源”理论内涵

《素问·逆调论》曰：“肾者水脏，主津液。”肾作为水液代谢核心，主要与其气化功能及阴阳属性相关。一方面，肾气的蒸腾气化功能参与各脏腑津液代谢。若肾气虚衰，蒸腾气化作用失常，则机体津液输布排泄障碍，停滞体内，聚而为痰。另一方面，肾阴阳属性平衡维持人体水液代谢的正常运作。若肾阳衰微，他脏失于温煦，则津液代谢输布推动力不足，致水湿泛溢，积聚生痰。当肾阴虚内热，虚火内生，灼津生痰，后体内阴阳失衡，阴不制阳，阴阳两虚，延及他脏。

《证治汇补·痰症》载：“脾为生痰之源，肺为贮痰之器。”脾位于中焦，居中央而灌四傍，人体精气血津液转化输布主要与其“主升清”“喜燥恶湿”的生理特性和“脾主运化”的生理功能相关。若脾气亏虚，脾失健运，不能如常运化水谷精微和水湿，津液转输布散失常，产生湿浊痰饮等病理产物。脾不升清，清气无法上输心肺，浊气停阻团积于中焦，脏腑诸窍失于濡养，久而生变。当脾被湿阻，损伤脾阳，肾水反制脾土，体内痰湿愈甚，变生他病。

1.3 从“肾为痰本，脾为痰源”论治PMOP理论基础

《临证指南医案·痹》[9]载：“脏腑经络，不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁……致湿痰浊血，流注凝涩而得之。”针对PMOP的病机分析，现代学者认为，主要以肝脾肾亏虚为主，兼气滞血瘀、寒湿和湿热，古代医家多认为痰浊是痿躄的病因之一[10]。“冲脉者，十二经之海也，与少阴之大络，起于肾下，出于气街”。冲脉隶属阳明，相连少阴，纵向贯通三焦，横向联络先后天。脾肾亏虚，累及冲脉血海，加速痰浊产生。《脾胃论·脾胃盛衰论》[11]曰：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚。”病理状态下，脾运无力，津液代谢失常，气血津液生成不足，脏腑形体诸窍失于濡养；肾藏精生髓需要水谷精微充养，脾病渐及肾，则肾之精气不足，无力化生骨髓，骨骼生长发育异常，筋骨不利。同时脾为生痰之源，肾气推动全身水液代谢，脾肾功能异常则水液不行其道，痰浊内生，停聚阻滞经络筋骨，影响气血运行，导致骨痹，久则耗伤气血，骨骼失养，渐致骨痿。

2 “肾为痰本，脾为痰源”与ApoE的关系

ApoE是一种主要由肝脏合成的碱性糖蛋白，可与多种脂蛋白受体结合参与调控脂质代谢，经研究检测ε4等位基因携带者血脂水平明显高于其他基因型，易致高脂血症[12]。在高脂血症中医辨证分型中，痰浊证与其血脂水平呈正相关，痰浊证微观辨证指标能通过脂质含量变化显化[13]。脂代谢异常时，ApoE能干预Wnt/β-catenin信号通路和过氧化物酶体增殖受体的动态平衡，诱导骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化，抑制骨细胞形成，与中医学中“痰浊”在“骨痹”“骨痿”中致病作用符合[14]。

2.1 痰浊和ApoE与先后天相互作用有关

中医学认为，痰浊的形成不仅与人体先天禀赋相关，来源于父母的先天之精，而且可由后天水谷精微所化，与饮食不节、劳逸失常等多种因素相关。ApoE基因多态性是遗传因素，ε2、ε3、ε4三种等位基因在群体中表现血脂水平的差异性，高脂饮食、缺乏运动等因素可加剧脂代谢异常，导致低密度脂蛋白胆固醇的异常增高[15]。可见，两者均体现先天遗传和后天环境相互作用的致病模式。

2.2 痰浊和ApoE是血脂代谢的核心物质

张志聪《灵枢集注》[16]言：“中焦之气，蒸津液，化其精微……溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏肓丰满。”中医学认为“膏脂”与“血脂”在生理上相似，皆来源于水谷精微，属于人体津液范畴，而痰浊生成多与肝脾肾功能异常导致膏脂代谢失常相关，可归属为“脏腑功能异常-代谢产物堆积-气滞血凝-系统性损害”的病理链[17-18]。现代医学认为，ApoE可介导乳糜颗粒、极低密度脂蛋白及其残粒与肝细胞表面受体低密度脂蛋白受体结合，进行脂蛋白分解代谢，包含ApoE脂蛋白可与细胞表面硫酸肝素糖蛋白结合，通过硫酸肝素糖蛋白-低密度脂蛋白受体相关蛋白途径在肝脏中被清除[19]。

2.3 痰浊和ApoE与骨脂代谢密切相关

肾在体合骨，脾在体合肉，肾藏精化髓有源，脾气血生化有道，脾精滋补肾精，精髓充养骨骼，则筋骨强健；肾脏推动脾胃运化，气血调达，则肌肉丰满。当脾肾结构功能协调一致，则骨骼肌肉相互支撑保护，反之则骨枯肉痿[20]。痰浊为患，随气机升降，一则流窜至经络关节，壅塞骨腔挤兑骨髓，骨骼失养则筋骨不利；二则阻碍全身气血运行，气血失和致骨脉不濡；三则影响脏腑功能，痰邪困遏脾脏，脾脏虚弱致精气不足，肌肉萎缩则肢体无力，肾精髓减少则骨骼脆弱易折。骨代谢是一个复杂生理过程，包括成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收。ApoE功能异常时，一方面是血液中低密度脂蛋白水平升高，下调Wnt信号通路表达，阻碍骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，从而降低成骨细胞活性和促进其凋亡；另一方面是激活RANKL/RANK/OPG信号通路，利用RANKL和OPG拮抗作用，调节RANKL/OPG，增强破骨细胞活性破坏骨代谢平衡，促进骨吸收，从而导致骨量减少[21]。研究显示，ApoE-/-小鼠在给予长时间高脂饮食后，股骨骨小梁数量减少，破骨细胞显著增多，呈现明显骨质疏松病理形态[22]。

3 ApoE与PMOP关系

ApoE是脂质转运的关键蛋白，能通过调节高脂血症调控PMOP的发生。研究显示，ApoE-/-小鼠在正常或高糖饮食下可导致不同程度的极低密度脂蛋白代谢障碍，引发高脂血症[23]。高脂血症可引起成骨细胞相关基因和通路表达下调，如Runx2、Col1a1和Wnt信号通路，也可上调破骨细胞关键表达因子，如NFATc1、c-Fos、TRAP[24]。Wnt信号通路是重要的骨代谢调节通路，可调控成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化及凋亡等，骨硬化蛋白等关键蛋白因体内雌激素水平下降缺乏，使Wnt信号通路受到抑制，从而致PMOP[25]。ApoE与高脂血症密切相关，高脂血症病理过程的发生和发展，常伴随机体的炎症因子和氧化应激水平升高[26]。目前多认为肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）家族的细胞因子如IL-6和IL-10等是主要炎症因子，其中当血脂水平升高伴随脂肪组织分泌产生肿瘤坏死因子-α 和IL-6，在炎症反应中发挥重要作用[27]。ApoE表达水平能作为临床反映炎症反应的有效指标[28]。T淋巴细胞增殖分化大量分泌肿瘤坏死因子-α，一方面通过抑制骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化增殖的Runx2表达和叉框蛋白1转录，减少成骨细胞的生成、成熟；另一方面刺激基质细胞，上调巨噬细胞集落刺激因子和RANKL的表达，通过NF-κB信号通路调节OPG/RANKL/RANK信号传导，提高破骨细胞活性，增加骨吸收，还可刺激干细胞分泌IL-6等炎症因子，加重机体炎症反应，影响骨代谢[29]。ApoE具有抗氧化应激和抗炎作用[30]。ApoE-/-小鼠发生骨质流失主要与血液中低密度脂蛋白被氧化修饰成氧化性低密度脂蛋白，随后刺激血管炎症反应，导致成骨细胞祖细胞减少，促进单核/巨噬细胞增多和IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子等炎症因子表达，同时循环血液中低密度脂蛋白堆积可抑制Wnt信号通路，造成成骨细胞相关基因及配体表达下调[31]。此外，ApoE与维生素K2 的结合运输相关，直接影响血清骨钙素的形成，提示女性在绝经后增加维生素K2的吸收能有效改善骨密度，降低骨质疏松性骨折的风险，在一定程度上可预防PMOP的发生[32-33]。

4 基于“肾为痰本，脾为痰源”探析PMOP的论治思路

痰湿偏盛型PMOP以脾肾虚损为本，痰浊阻滞为标，治疗当补肾健脾切断生痰之源，平衡阴阳调适身体之寒温，化痰祛瘀疏通冲任之瘀阻，实现祛除体内留滞的痰浊，恢复脏腑生理功能的目的。

4.1 补肾健脾，平衡阴阳

《素问·阴阳应象大论》曰：“阳化气，阴成形。”阳化气指脏腑的气化功能，为气血津液生成过程提供动力支持；阴成形即精血津液等精微物质及骨骼肌肉等有形之体的产生[34]。人体内环境阴阳失衡下脏腑“阳化气”不足致津液流通受阻，“阴成形”太过致痰浊水饮堆积。肾主骨生髓，藏先天之精，肾精是人体生命活动的物质基础，肾精分化阴阳，两者对立统一、相互平衡，是一身阴阳之根本。脾主肌肉四肢，为气血生化之源，后天充养先天，脾运化水谷精微是肾精的持续来源，因此选方用药主在补肾填精以生髓养骨，健脾益气以化生精血。补肾中药通常联合应用肉苁蓉、菟丝子等阴阳并补药物，熟地黄、山茱萸、女贞子等滋补肾阴药及淫羊藿、补骨脂等温补肾阳药。健脾益气以参苓白术散为底方，方中君药为人参、白术，补脾益气，恢复脾运功能；茯苓、薏苡仁为臣药，渗湿健脾，通利水道。补肾化痰方中菟丝子为君药，为平补阴阳上品，奠定全方补肾固本基调；补骨脂和淫羊藿共为臣药，助菟丝子温肾填精，强筋壮骨，君臣相和，滋阴助阳，阴阳相和，痰浊自消；健脾化痰协同全瓜蒌、山楂、红曲三味药，其中全瓜蒌清热化痰，宽胸散结，山楂健脾化浊降脂，红曲消食健脾化瘀[7]。张妍等[35]研究显示，补肾化痰中药能降低去卵巢大鼠骨髓脂肪组织水平，延缓绝经后骨量丢失，维持骨脂平衡防治PMOP。温肾固冲方通过调控ApoE促使骨髓间充质干细胞向骨细胞分化，促进骨形成，改善骨代谢，抑制脂细胞分化，改善脂代谢[36]。

4.2 化痰祛瘀，通络止痛

《医学从众录》[37]言：“治肾是使水归其壑，治脾是筑以防堤。”脾虚易生痰，痰性黏滞阻滞经络，肢体关节麻木重着，久则痰瘀互结，血行滞涩，络脉瘀阻，循环多处受阻后生成结块，瘀血难去，新血不生。肾主封藏，气化功能失常易致水液壅滞下焦，冲脉起于胞宫，交会胃经，相连肾经，水液停聚则冲脉气机受阻，气冲于上，气血逆乱，加速痰饮产生，加重骨质疏松症状。因此选方用药核心在于标本兼治，重视祛除体内壅滞痰浊，疏通痹阻的经络气血，根据病位深浅，正气强弱佐以相应的活血通络之品，同时注重顾护脾胃，提高预期。临床可随症加减丹参、当归、鸡血藤、半夏、茯苓、白术等活血祛瘀，化痰通络之品。研究显示，补肾健脾活血方能通过提高肌肉调控因子MYOD和MYF5水平，有效改善PMOP相关的肌肉萎缩，恢复肌肉质量，减少骨量丢失[38]。

5 小结

绝经后女性骨密度下降与骨髓内脂肪堆积通常相伴而生，ApoE作为血浆中重要的载脂蛋白，经证实是参与调控脂代谢和骨代谢的关键媒介。其主要机制囊括基因多态性影响携带者的血脂水平，影响骨髓间充质干细胞向成骨细胞和成脂细胞的双向分化，炎症因子与氧化应激水平升高及血清骨钙素形成等。中医方面，痰浊是PMOP的致病因素，脾肾亏虚是致病之源，治疗时强调平衡阴阳与调和脏腑，以补肾健脾为基本准则，为中医药预防治疗PMOP提供更多新思路。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	南京中医药大学附属苏州市中医医院老年病科
【分类号】	R274
【基金】

基于“肾为痰本，脾为痰源”探讨载脂蛋白E与绝经后骨质疏松症的关系

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