多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期妇女常见的复杂疾病，其生殖障碍主要表现为稀发排卵或无排卵和卵巢多囊样改变，并多伴有胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、脂质代谢异常和慢性炎症状态等异质性症状[1]。IR又作为PCOS发病的重要相关因素，不仅能诱导机体出现糖、脂质及性激素等异常代谢状态的恶性循环，还能激活炎症因子以引发机体慢性低度炎症，这些异常的代谢和免疫状态可进一步引起卵巢颗粒细胞自噬、凋亡和增殖的失衡，最终导致颗粒细胞成熟及排出困难[2]。

近年来，随着自噬调控细胞结构与功能完整性的研究不断深入，PCOS颗粒细胞自噬失衡也被认为是卵泡发育停滞和排卵障碍的核心机制之一。重要的是，IR与细胞自噬之间存在双向调控作用。因此，系统阐明IR通过信号转导、分子表达、表观遗传修饰和线粒体变化等途径对PCOS卵巢颗粒细胞自噬状态的潜在影响，有利于为PCOS相关研究提供新思路。

1 IR调控信号通路影响颗粒细胞自噬

在信号通路方面，IR与细胞自噬的联系主要以磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）相关的级联反应为关键枢纽。生理状态下，胰岛素激活胰岛素受体酪氨酸激酶后，进一步磷酸化其对接蛋白[如胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）蛋白家族]，促使IRS与PI3K等受体结合，最终激活PI3K的级联反应，以保证正常的胰岛素分泌水平来维持细胞正常的糖、脂代谢功能及自噬稳态。同时，PI3K还能抑制叉头框蛋白O1（forkhead box O1，FOXO1）转录因子表达与丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）/ 胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路激活，防止过度自噬，以促进细胞生长及有丝分裂等活动[3]。此外，Akt信号还可能通过调控AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）表达水平影响细胞自噬[4]。

因此，PI3K级联反应与AMPK通路之间可能通过动态平衡来维持细胞胰岛素及自噬的相对稳态，两者之间的动态失衡可能导致胰岛素功能下降而出现IR，并扰乱细胞自噬平衡。

1.1 PI3K/Akt通路

生理状态下，PI3K与细胞膜表面活化的IRS结合后，激活Akt以抑制糖原合成酶激酶-3，并促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）囊泡转运至卵巢颗粒细胞质膜。适当激活的PI3K/Akt级联反应，保证了正常的细胞间胰岛素信号传导和细胞自噬功能[5]。

然而，在PCOS患者中，循环内高水平的雄激素能通过抑制IRS-1/2激活及阻碍GLUT4转位，降低卵巢颗粒细胞中PI3K/Akt通路活性，从而诱导IR发生[6]。具体表现为，PI3K/Akt下游的雷帕霉素（mechanistic target of rapamycin，mTOR）表达被抑制，导致启动卵巢颗粒细胞自噬功能的关键复合物unc-51样激酶1（unc-51-like kinase 1，ULK1）/自噬相关蛋白（autophagy-related gene，ATG）-13/FIP200过度激活，进而引起卵母细胞无法按时成熟[7-8]。Liu等[9]也观察到，在伴有IR的PCOS大鼠卵巢颗粒细胞中，PI3K/Akt/mTOR通路的活化程度降低，同时BCL2关联X蛋白（Bcl2-associated X protein，BAX）、自噬调控蛋白1（coiled-coil myosin-like Bcl2 interacting protein 1，Beclin1）、ATG-5和微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated proteins light chain 3，LC3）-Ⅱ等自噬激活因子表达水平升高。而ULK1、LC3-Ⅱ等因子的异常改变可能是由被抑制的mTOR靶向磷酸化的核糖体40 s小亚基S6蛋白激酶（phosphorylated ribosomal protein S6 kinase，p-P70S6K）所致[10]。此外，在PCOS鼠模型卵巢颗粒细胞中，PI3K/Akt通路活性降低还会引发的FOXO1过度激活，进而加重IR，并协同细胞核内BIM、PUMA等促凋亡基因的过度表达，进一步恶化细胞自噬水平[11]。

近期研究还发现，细胞核中低表达的核糖体蛋白能够触发核仁应激反应，并抑制MDM2的E3泛素化连接酶活性，从而增强磷酸化蛋白53的稳定性以抑制mTOR表达，最终激活卵巢颗粒细胞中的自噬[12]。值得注意的是，胰岛素生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）可逆转PI3K/Akt/mTOR的抑制状态。然而，PCOS患者及动物模型中卵巢颗粒细胞的IGF-1表达水平均降低，这可能与高雄激素诱导的miR-323-3p过度转录相关。

1.2 MAPK/ERK通路

MAPK/ERK通路是维持正常胰岛素信号传导的另一关键通路，在调控细胞自噬稳态中与PI3K/Akt通路之间具有协同作用[13]。临床研究表明，PCOS患者卵巢组织中ERK磷酸化水平显著升高，这可能与PI3K/Akt通路被抑制而引发的代偿性高胰岛素血症有关[14]。而高胰岛素被证实能够促进Ras-MAPK/ERK通路的上游受体-胰岛素受体（insulin receptor，INSR）及IGF-1受体表达，从而加剧IR状态。IR进一步引发的INSR和抗缪勒管激素受体Ⅱ基因的甲基化水平异常，进而导致卵泡发育及减数分裂进程受阻。Zheng等[15]在PCOS猪卵巢颗粒细胞中也观察到ERK的磷酸化水平异常升高，并且ERK过度活化引起了ATG3、ATG7和LC3等自噬相关基因转录水平显著升高。

1.3 AMPK通路

AMPK通路能有效增强细胞胰岛素敏感性。一般情况下，细胞的AMPK活化状态依赖于AMP/腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的比例，AMPK被激活后能转化为p-AMPK，以磷酸化下游靶蛋白以调节糖、脂质代谢[16]。同时，适度激活的AMPK通路能抑制PI3K级联信号的过度活化，促进卵巢颗粒细胞成熟分裂；或凭借激活p38 MAPK抑制ERK信号，防止卵巢过度自噬及纤维化。

然而，相较于正常个体，PCOS患者及动物模型的卵巢颗粒细胞内ATP含量均明显降低。当ATP水平下降时，AMPK过度活化，引起机体IR状态。同时，过度激活的AMPK能通过激活ULK1或TSC2，以间接失活mTOR复合体靶标1，从而导致细胞自噬被过度激活。活化的ULK主要通过激活Ⅲ类PI3K/真空蛋白分选34复合物，并将其募集到自噬前体结构，以调控自噬关键蛋白AMBRA1及磷脂酰肌醇三磷酸生成，促进吞噬泡定位形成。最后，上述机制协同作用促进ATG及LC3相关自噬体形成，并借助LC3作用于P62/SQSTM1受体，在P62识别泛素化底物后，将ATG及LC3自噬体靶向输送至溶酶体降解，引起细胞自噬过度活化[17]。既往研究也提示了，PCOS患者及动物模型的卵巢颗粒细胞中AMPK通路被异常激活及PI3K/Akt/mTOR通路活性降低，而表现为卵泡闭锁状态和增殖阻滞[18]。

综上所述，PI3K/Akt和MAPK/ERK两种胰岛素稳态相关通路，与正向调控细胞代谢功能的MAPK信号通路之间处于动态平衡，三者的适度激活有利于维持机体糖、脂代谢功能平衡。但PCOS患者或动物模型的高雄激素作为潜在危险因素，通过干扰上述通路的正常活化水平引发机体IR表现，并进一步影响细胞核或细胞膜上的自噬相关物质表达，导致PCOS卵巢颗粒细胞呈过度自噬状态。

2 IR调控细胞因子影响颗粒细胞自噬

PCOS患者的IR状态与机体内炎症、氧化应激及糖、脂代谢因子异常的表达之间存在双向调控关系，加剧细胞自噬。研究表明，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-18等促炎因子通过干扰INSR活化，降低组织细胞对胰岛素的敏感性导致IR发生。IR又能加重炎症因子的累积，触发氧化应激，导致自噬死亡程序稳态失衡。

2.1 炎症相关因子

IR诱导的卵巢颗粒细胞中及PCOS大鼠模型体内，均可观察到IL-6高度表达。而过表达的IL-6能协同TNF-α 激活Ras/Raf/MEK/ERK通路，并共同联合IL-1β 激活Toll样受体4和核因子κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）等关键蛋白表达，以激活炎症通路，进一步加重IR。这些炎症因子通过诱导脂多糖、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1及GSDMD等焦亡相关蛋白的高表达，形成促炎微环境，进一步加剧IR和自噬失衡[19-20]。此外，TNF-α 还能通过激活氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）/AP-1和IκB激酶，以抑制IRS-1/2酪氨酸磷酸化，恶化IR，并促进FOXO1表达，降低P62蛋白水平，破坏细胞自噬稳态[21]。

此外，PCOS患者卵巢微环境中也表现为高度表达的TNF-α、IL-6等促炎因子及低水平的抗炎因子IL-22，而该异常状态可能通过改变肠道菌群组成，恶化颗粒细胞的线粒体自噬[22]。并且，在伴有IR的PCOS患者卵泡滤泡液中，还能观察到促炎相关因子高迁移率族1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的水平显著增高，HMGB1能够有效降低LC3B Ⅱ/Ⅰ比率及ATG7、P62等自噬平衡因子表达水平，并抑制PI3K/Akt通路激活，加剧PCOS患者卵巢颗粒细胞中的IR程度[23]。

综上所述，IR与促炎因子之间存在密切的交互关系，两者能通过影响胰岛素传导/炎症信号通路及凋亡、焦亡等其他死亡程序，并降低肠道菌群多样性，干预PCOS患者及动物卵巢颗粒细胞的自噬稳态。

2.2 糖、脂代谢相关因子

脂联素（adiponectin，ADPN）、胰岛素抵抗素（resistin，RETN）等因子的表达水平是反映IR的重要代谢性指标，该类因子异常表达能显著影响细胞自噬功能[24]。Zheng等[25]在鹅颗粒细胞观察到低表达的ADPN导致细胞自噬失调，也证明IR相关代谢因子调控细胞自噬的可靠性。研究提示，DHEA诱导的PCOS大鼠模型及PCOS患者血清ADPN水平均显著降低[26]。同时，Kenta等[27]发现TNF-α 等促炎因子能抑制ADPN分泌，并通过促进卵泡膜细胞中CYP11A1、CYP17A1等基因表达增加雄激素水平，促进IR发生。因此，根据现有研究无法明确性激素和炎症因子导致ADPN异常分泌的先后关系。此外，ADPN异常表达还可能与自噬蛋白Beclin1被外泌途径体降解有关，但目前尚未在卵巢组织发现两者的确切联系。

此外，PCOS患者高表达的RETN还能通过直接结合PI3K或干扰PI3K与IRS的相互作用，导致IR[28]。并且，升高的RETN还能协同减少的ADPN，激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和NF-κB通路，与氧化应激和炎症形成恶性循环，导致自噬过度激活[29-30]。而PCOS患者ADPN和RETN的异常或许与其高水平的生长分化因子-15相关，从而共同形成卵巢组织胰岛素脱敏及自噬过度活跃的病理微环境[31]。

2.3 氧化应激因子

炎症及代谢因子的异常促使细胞处于氧化应激状态，并协同损害细胞自噬稳态。kelch样ECH关联蛋白1/核因子E2 相关因子2/血红素加氧酶-1（kelch-like ECH-associated protein 1/nuclear factor-erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1，KEAP1/NRF2/HO-1）信号通路是核心抗氧化通路，在PCOS中呈异常活化状态。KEAP1作为氧化应激的传感器，可负调控其下游因子NRF2，NRF2进一步激活HO-1基因，调控氧化应激平衡。

而PCOS高水平的胰岛素能抑制PI3K/Akt/mTOR通路降低NRF2活性，协同高度转录的组蛋白去乙酰化酶，导致富含AU的元件对抗氧化基因表达的驱动能力不足。同时，TNF-α 和IL-6还能通过激活NF-κB，并与NRF2竞争转录共激活因子CBP/P300，以引发颗粒细胞的活性氧（reactive oxygen species，ROS）累积。并且，PCOS动物模型中HO-1的表达显著下降，这能进一步引发氧化损伤标志物及ROS水平升高，破坏PCOS卵巢颗粒细胞自噬稳态。其中，ROS引发的自噬异常主要包含两种机制：一方面，通过激活PKC诱导IRS丝氨酸磷酸化，以阻断IRS与INSR的结合，导致PI3K/Akt通路受阻，加重IR，间接促进自噬激活[32]。另一方面，是利用激活AMPK通路抑制mTOR，或者激活凋亡信号调节激酶（apoptosis signal-regulating kinase，ASK）-1触发ERK通路，直接导致颗粒细胞自噬过度和凋亡，引发卵泡闭锁[33]。

此外，过氧化物酶体生物合成因子（peroxisome biogenesis factor，PEX）13是过氧化物酶体（peroxisome，PERID）基质蛋白转运系统的关键组分，属于一种新型自噬调节因子，能防止健康PERID被自噬降解，其缺失能诱导PERID功能紊乱，从而增加ROS蓄积，最终引起自噬紊乱[34]。尽管目前尚且缺乏PCOS卵巢颗粒细胞自噬功能与PEX13蛋白联系的直接研究，但PEX13在卵巢组织中表达，并且其调控卵巢性激素合成的作用已被证实，故该蛋白可能对PCOS颗粒细胞自噬稳态具有潜在调控作用。

3 IR调控表观遗传修饰影响颗粒细胞自噬

表观遗传修饰能够调控胰岛素信号转导、炎症反应和卵泡发育，在PCOS的病理机制中发挥重要作用。新近研究表明，IR能影响细胞DNA甲基化、非编码RNA（miRNA、cirRNA、lnRNA）转录等表观遗传修饰途径，并被表观遗传修饰所影响，两者共同影响细胞生命结局[35]。而PCOS患者卵巢组织存在miRNA等表观遗传修饰异常[35]。

研究显示，PCOS患者卵巢颗粒细胞及高胰岛素干预下的卵巢颗粒细胞均能出现miR-140表达升高，而miR-140可能通过靶向RAP2A，进一步导致细胞自噬与凋亡异常。并且IR还可通过抑制卵巢颗粒细胞内RNA结合蛋白Sam68表达，干扰表观遗传修饰进程，影响PI3K和MAPK信号通路活性，进而引发自噬紊乱[36]。脂质沉积又能通过上调miR-133a-3p表达，抑制PCOS患者卵巢颗粒细胞中的PI3K/Akt通路激活，引起细胞IR状态，加重细胞自噬异常[37]。在此过程中，IR进一步通过DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传机制，使PCOS中的miR-30d-5p持续高表达，抑制颗粒细胞自噬关键基因ATG5及Beclin1，并激活mTORC1信号通路，导致颗粒细胞自噬异常、线粒体损伤及雄激素过度合成[38]。PCOS患者血清中升高的miR-93也能通过靶向抑制PI3K/Akt级联反应激活，但在PCOS患者体内该非编码RNA异常状态的诱发因素尚未阐明[39]。除引起细胞内代谢相关的表观遗传修饰途径改变，IR还能通过抑制PCOS卵巢颗粒细胞中miR-424-5p表达，进而激活氧化应激因子ROS表达，引起卵泡增殖-自噬失衡[40]。此外，IR还能通过抑制卵巢颗粒细胞中miR-222表达，或促进lncRNA RP11-151A6.4转录，加剧细胞自噬平衡紊乱[41]。

在调控DNA甲基化水平方面，IR能通过促进自噬相关基因PDCD4甲基化，影响PCOS卵巢颗粒细胞的自噬-凋亡平衡。同时，还可能通过抑制IGF2结合蛋白2的DNA转录，阻碍HMGA2基因激活，影响PCOS颗粒细胞的增殖[42]。近期，IR还被证实能通过诱导人类颗粒细胞SAA1 DNA甲基化水平增加，从而促进PTEN表达和TLR2/4、NF-κB通路激活，进一步抑制Akt磷酸化和GLUT4膜易位，加速PCOS患者颗粒细胞中IR发展，引发自噬异常状态[43]。此外，miR-29b-3p表达受阻和组蛋白H19基因表达水平上调，均能直接增加PTEN、基质金属蛋白酶-2和BAX等自噬相关蛋白表达，以提高颗粒细胞自噬水平，但两者的病理发生机制仍需深入探索[44]。

4 IR调控线粒体功能影响颗粒细胞自噬

IR引起的糖脂代谢紊乱协同炎症因子募集，能直接损害细胞氧化应激调控中心——线粒体的自噬功能。

研究表明，伴有IR的卵巢颗粒细胞存在ROS蓄积和线粒体膜电位降低、错误折叠蛋白堆积，并存在线粒体自噬/溶酶体降解系统失调，这些线粒体损伤标志共同导致了颗粒细胞的过度自噬[45]。同时，IR导致PCOS颗粒细胞的高水平ROS，能进一步活化JNK/p38/MAPK通路，并上调BAX等促凋亡蛋白表达，并抑制BCL-2功能，进一步引起线粒体膜电位下降，使线粒体出现肿胀破裂、自噬功能受到影响[46]。而线粒体外膜被破坏后，其细胞色素c能向细胞质释放，并与凋亡蛋白酶激活因子1结合形成凋亡小体，激活Caspase-9及其下游的Caspase-3/7，触发内源性凋亡程序[47]。过度凋亡又能破坏细胞凋亡和自噬的稳态，加重卵巢颗粒细胞的自噬程度，最终导致卵泡闭锁加速、卵母细胞质量下降及排卵障碍，并影响IR状态。

此外，IR还能利用募集IL-6和IL-1β 等炎症因子，进而激活JAK/STAT或NF-κB通路，上调FAS的表达，促进凋亡。同时，TNF-α 能靶向TNFR，并联合细胞外的死亡受体配体和细胞膜上FAS/FASL等死亡受体结合形成的死亡诱导信号复合体，以激活Caspase-8并抑制Caspase-3表达，触发颗粒细胞凋亡。活化的Caspase-8又能加速促凋亡的BCL-2蛋白的激活与，并使其转移至线粒体，以促进细胞色素c释放，最终放大细胞凋亡信号[48]。

5 小结

综上所述，IR在PCOS复杂的发病机制中发挥重要作用，并作为核心要素之一，通过影响细胞信号通路转导、细胞因子表达、表观遗传修饰及线粒体稳态等途径，干扰PCOS卵巢颗粒细胞的正常结构与功能。尽管IR与卵巢颗粒细胞自噬之间存在双向的多方面调控机制，但由于PCOS异质性表现具有多样性，目前尚无法确认IR与高雄激素血症等特征性表现在PCOS卵巢颗粒细胞自噬稳态调控作用中的因果关联。基于此，今后研究应更深入地探索卵巢颗粒细胞自噬与其他PCOS病理要素（如高雄激素血症）之间的系统性调控途径，以期为认识PCOS生殖性障碍发生的机制提供新视角。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] SU P，CHEN C，SUN Y.Physiopathology of polycystic ovary syndrome in endocrinology，metabolism and inflammation[J].J Ovarian Res，2025，18（1）：34.

[2] THARAYIL S P，SHUKLA P.Connecting the Dots：Mitochondrial Dysfunction，PCOS，and Insulin Resistance-Insights and Therapeutic Advances[J].Int J Mol Sci，2025，26（13）：6233.

[3] GIACCARI C，ANTONOULI S，ANIFANDIS G，et al.An Update on Physiopathological Roles of Akt in the ReprodAKTive Mammalian Ovary[J].Life，2024，14（6）：722.

[4] HERMAN R，SIKONJA J，JENSTERLE M，et al.Insulin metabolism in polycystic ovary syndrome：secretion，signaling，and clearance[J].Int J Mol Sci，2023，24（4）：3140.

[5] ABDI A，RANJBARAN M，AMIDI F，et al.The effect of adipose-derived mesenchymal stem cell transplantation on ovarian mitochondrial dysfunction in letrozole-induced polycystic ovary syndrome in rats：the role of PI3K-AKT signaling pathway[J].J Ovarian Res，2024，17（1）：91.

[6] CHANG K J，CHEN J H，CHEN K H.The Pathophysiological Mechanism and Clinical Treatment of Polycystic Ovary Syndrome：A Molecular and Cellular Review of the Literature[J].Int J Mol Sci，2024，25（16）：9037.

[7] TONG C，WU Y，ZHANG L，et al.Insulin resistance，autophagy and apoptosis in patients with polycystic ovary syndrome：Association with PI3K signaling pathway[J].Front Endocrinol（Lausanne），2022，13：1091147.

[8] CHEN X，TANG H，LIANG Y，et al.Acupuncture regulates the autophagy of ovarian granulosa cells in polycystic ovarian syndrome ovulation disorder by inhibiting the PI3K/AKT/mTOR pathway through LncMEG3[J].Biomed Pharmacother，2021，144：112288.

[9] LIU M，ZHU H，ZHU Y，et al.Guizhi fuling wan reduces autophagy of granulosa cell in rats with polycystic ovary syndrome via restoring the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway [J].J Ethnopharmacol，2021，270.113821.

[10] KUMARIYA S，UBBA V，JHA R K，et al.Autophagy in ovary and polycystic ovary syndrome：role，dispute and future perspective[J].Autophagy，2021，17（10）：2706-2733.

[11] HU W，XIE N，PAN M，et al.Chinese herbal medicine alleviates autophagy and apoptosis in ovarian granulosa cells induced by testosterone through PI3K/AKT1/FOXO1 pathway[J].J Ethnopharmacol，2024，318：117025.

[12] JI R，ZHANG Z，YANG Z，et al.BOP1 contributes to the activation of autophagy in polycystic ovary syndrome via nucleolar stress response[J].Cell Mol Life Sci，2024，81（1）：101

[13] YANG L K，MA W J，WANG X，et al.Apoptosis in polycystic ovary syndrome：Mechanisms and therapeutic implications[J].Life Sci，2025，363：123394.

[14] CHEN Y，DAI H，MAO F，et al.Long Noncoding RNA NONHSAT233728.1 Promotes ROS Accumulation and Granulosa Cell Apoptosis by Regulating the MAPK/ERK1/2 Signaling Pathway[J].FASEB J，2025，39（11）：e70681.

[15] ZHENG Y，MA L，LIU N，et al.Autophagy and apoptosis of porcine ovarian granulosa cells during follicular development[J].Animals（Basel），2019，9（12）：1111.

[16] KAMAR BASHAH N A，HAMID A A，ADAM S H，et al.Role of AMP-Activated Protein Kinase（AMPK）in Female Reproduction：A Review[J].Int J Mol Sci，2025，26（14）：6833.

[17] SADEGHI A，NIKNAM M，MOMENI-MOGHADDAM M A，et al.Crosstalk between autophagy and insulin resistance：evidence from different tissues [J].Eur J Med Res，2023，28（1）：456

[18] JIN R，CHEN A，YE Y，et al.Effect of berberine combined with metformin on autophagy in polycystic ovary syndrome by regulating AMPK/AKT/mTOR pathway [J].Mol Reprod Dev，2024，91（8）：e23768

[19] LIU F，WANG X，ZHAO M，et al.Ghrelin alleviates inflammation，insulin resistance，and reproductive abnormalities in mice with polycystic ovary syndrome via the TLR4-NFκB signaling pathway [J].Discov Med，2024，36（184）：946-958

[20] YANG W，MA Y，WU Y，et al.Study on the effects of Mogroside V in inhibiting NLRP3-mediated granulosa cell pyroptosis and insulin resistance to improve PCOS[J].J Ovarian Res，2025，18（1）：10

[21] PARK J E，KANG E，HAN J S.HM-chromanone attenuates TNF-α-mediated inflammation and insulin resistance by controlling JNK activation and NF-κB pathway in 3T3-L1 adipocytes[J].Eur J Pharmacol，2022，921：174884.

[22] LUO M，CHEN Y，PAN X，et al.E.coli nissle 1917 ameliorates mitochondrial injury of granulosa cells in polycystic ovary syndrome through promoting gut immune factor IL-22 via gut microbiota and microbial metabolism [J].Front Immunol，2023，14：1137089

[23] ZHANG C，HU J，WANG W，et al.HMGB1-induced aberrant autophagy contributes to insulin resistance in granulosa cells in PCOS[J].FASEB J，2020，34（7）：9563-9574.

[24] YANG J，LIN M，TIAN X，et al.Serum adiponectin level is negatively related to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome [J].Endocr Connect，2024，14（1）：e240401

[25] ZHENG Y，QIU Y，WANG Q，et al.ADPN regulates oxidative stress-induced follicular atresia in geese by modulating granulosa cell apoptosis and autophagy[J].Int J Mol Sci Sciences，2024，25（10）：5400.

[26] ZHAO F，CUI W，FANG C，et al.Chiglitazar ameliorates dehydroepiandrosterone-induced polycystic ovary syndrome in rats[J].J Ovarian Res，2024，17（1）：229

[27] KENTA KURAMOTO，HE C C.Autophagy Improves Insulin Sensitivity by Regulating Adiponectin Secretion [J].Diabetes，2019，68（Supplement_1）：168–OR.

[28] GHALEHZANMB，AFRASIABIA，DANESHMANDF，et al.Polymorphism of the insulin resistin（RETN）gene in susceptibility to polycystic ovary syndrome（PCOS）in an iranian population[J].BMC Womens Health，2025，25（1）：63

[29] SARIKAYA M，YAZIHAN N，DAS EVCIMEN N.Relationship between aldose reductase enzyme and the signaling pathway of protein kinase C in an in vitro diabetic retinopathy model [J].Can J Physiol Pharmacol，2020，98（4）：243-251.

[30] TAN J，XIAO A，YANG L，et al.Diabetes and high-glucose could upregulate the expression of receptor for activated C kinase 1 in retina[J].World J Diabetes，2024，15（3）：519-529.

[31] MEI Y，LI W，CHEN Z，et al.The association between serum growth differentiation factor 15 and insulin resistance in women diagnosed with polycystic ovary syndrome [J].Sci Rep，2025，15（1）：13824

[32] ARMANINI D，BOSCARO M，BORDIN L，et al.Controversies in the pathogenesis，diagnosis and treatment of PCOS：focus on insulin resistance，inflammation，and hyperandrogenism[J].Int J Mol Sci，2022，23（8）：4110.

[33] ZHANG K H，ZHANG F F，ZHANG Z L，et al.Follicle stimulating hormone controls granulosa cell glutamine synthesis to regulate ovulation [J].Protein Cell，2024，15（7）：512-529.

[34] DEMERS N D，RICCIO V，JO D S，et al.PEX13 prevents pexophagy by regulating ubiquitinated PEX5 and peroxisomal ROS[J].Autophagy，2023，19（6）：1781-1802.

[35] BHANDARY P，ALAGUNDAGI D B，SHETTY P K，et al.Identification of potential miRNA-mRNA regulatory network contributing to pathogenesis of polycystic ovarian syndrome [J].Ir J Med Sci，2024，193（6）：2859-2868.

[36] VILARIÑO-GARC I＇A T，GUADIX P，DORADO-SILVA M，et al.Decreased Expression of Sam68 Is Associated with Insulin Resistance in Granulosa Cells from PCOS Patients[J].Cells，2022，11（18）：2821.

[37] ZHAO X，LI H，CHEN X，et al.Long non-coding RNA MSTRG.5970.28 regulates proliferation and apoptosis of goose follicle granulosa cells via the miR-133a-3p/ANOS1 pathway[J].Poult Sci，2023，102（3）：102451.

[38] ELMONIER A A，EL-BOGHDADY N A，FAHIM S A，et al.LncRNA NEAT1 and MALAT1 are involved in polycystic ovary syndrome pathogenesis by functioning as competing endogenous RNAs to control the expression of PCOS-related target genes[J].Noncoding RNA Res，2023，8（2）：263-271.

[39] VOROS C，VARTHALITI A，ATHANASIOU D，et al.The Whisper of the Follicle：A Systematic Review of Micro Ribonucleic Acids as Predictors of Oocyte Quality and In Vitro Fertilization Outcomes[J].Cells，2025，14（11）：787.

[40] JU W，PAN K，ZHANG Q，et al.Differential expression of microRNA in follicular fluid-derived extracellular vesicles and mRNA in granulosa cells of patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance [J].Reprod Biomed Online，2025：105027.

[41] ZHAO J，HUANG J，GENG X，et al.Polycystic Ovary Syndrome：Novel and Hub lncRNAs in the Insulin Resistance-Associated lncRNA-mRNA Network[J].Front Genet，2019，10：772

[42] ZHAO F，WANG Q，ZHAO X，et al.Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2-regulated alternative splicing of nuclear factor 1 C-type causes excessive granulosa cell proliferation in polycystic ovary syndrome[J].Cell Prolif，2022，55（4）：e13216.

[43] ZHU Q，YAO Y，XU L，et al.Elevated SAA1 promotes the development of insulin resistance in ovarian granulosa cells in polycystic ovary syndrome [J].Reprod Biol Endocrinol，2022，20（1）：4.

[44] WUP，ZHUY，LIJ，et al.Guizhifulingwan inhibitsautophagy of granulosa cells in polycystic ovary syndrome mice via H19/miR-29b-3p[J].GynecolEndocrinol，2023，39（1）：2210232.

[45] TIAN Y，PAN P，LUO X，et al.Palmitic acid-induced insulin resistance triggers granulosa cell senescence by disruption of the UPRmt/mitophagy/lysosome axis [J].Chem Biol Interact，2025，411：111450.

[46] WANG T F，FENG Z Q，SUN Y W，et al.Disruption of OGlcNAcylation homeostasis induced ovarian granulosa cell injury in bovine[J].Int J Mol Sci，2022，23（14）：7815.

[47] DOAN C C，LE T L，HO N Q C，et al.Cytotoxicity evaluation of Curcuma aromatica Salisb.rhizome extract via apoptosis and reactive oxygen species generation in human gastric cancer cells[J].3 Biotech，2025，15（6）：153.

[48] FLORES-ROMEROH，HOHORSL，JOHNM，et al.BCL-2-family protein tBID can act as a BAX-like effector of apoptosis[J].EMBO J，2022，41（2）：e108690.

Research progress on the effects of insulin resistance on the autophagic homeostasis of ovarian granulosa cells in polycystic ovary syndrome

MENG Xiangye1 LIAO Qi1 FENG Xiaoling2 KUANG Hongying2 ZHANG Shi1 SUN Miao2▲
1.Graduate School,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.the Second Department of Gynecology,the First Affilliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a prevalent reproductive disorder affecting women of reproductive age,characterized by insulin resistance (IR),lipid metabolism abnormalities,and other endocrine disorders.As a key pathological factor in PCOS progression,IR may compromise ovarian granulosa cell function in PCOS through multiple mechanisms,including altered cytokine expression,disrupted signaling pathways,and aberrant epigenetic modifications.Emerging evidence highlights autophagy as another critical regulator of granulosa cell functionality with its delicate balance being particularly vulnerable to systemic IR.This dysregulation ultimately contributes to follicular atresia.This article reviews the potential mechanisms by which IR affects autophagic homeostasis in ovarian granulosa cells of PCOS,with the aim of providing a new perspective for understanding and treating PCOS.

[Key words] Insulin resistance;Polycystic ovary syndrome;Ovarian granulose cells;Autophagy;Interactive network

[中图分类号] R711.75

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（b）-0139-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.32.27

[基金项目] 国家自然科学基金资助项目（82174195、81804138、82174422）；黑龙江省卫生健康委科研课题（20230505010278）；黑龙江省青年岐黄学者培养项目；龙江科技英才春雁支持计划项目（2022CYCX0026）。

[作者简介] 孟祥冶（1996.9-），女，黑龙江中医药大学2023级中医妇科学专业在读硕士研究生；研究方向：妇产科生殖内分泌疾病。

[通讯作者] 孙淼（1982.4-），女，博士，主任医师；研究方向：妇产科生殖内分泌疾病。

（收稿日期：2025-07-24）

（修回日期：2025-08-14）