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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全球公共卫生系统的沉重负担，其全球患病率为9.5%，显著增加患者心血管事件风险、住院率及过早死亡风险[1-2]。CKD相关死亡率持续上升，预计至2040年将位列全球前五大死因，对医疗卫生系统造成持续性压力[2]。肾脏替代疗法作为终末期肾病的主要治疗方式，因患者数量激增与费用高昂面临双重挑战，进一步加剧了个人及社会健康经济负担。人口老龄化加剧与糖尿病肾病高发是增加CKD疾病负担的两大关键驱动因素[1]。研究表明，肾脏衰老与CKD在病理机制上存在显著共性，并形成双向促进关系：衰老增加CKD易感性，而CKD加速肾脏衰老进程[3]。深入解析这一相互作用的机制，对阐明老年人群CKD高发原因至关重要。本文系统阐述肾脏衰老与CKD进展的共同机制，并据此探讨靶向干预共同通路以延缓肾脏衰老及防治CKD的潜在策略，为应对老龄化时代的肾脏健康挑战提供新思路。

1 肾脏衰老与CKD进展的共同机制

1.1 细胞衰老

细胞衰老是由DNA损伤、端粒缩短及表观遗传改变等因素触发的不可逆细胞周期停滞状态。在肾脏中，肾小球内皮细胞、足细胞及肾小管上皮细胞（proximal tubule epithelial cells，PTECs）的衰老是驱动肾脏功能衰退的关键病理环节[4]。PTECs在急性损伤后再生能力下降，细胞衰老积累并伴随衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）因子释放增多，可阻碍肾小管修复并促进纤维化，从而加速肾脏衰老[5]。足细胞衰老通过下调CCAAT增强子结合蛋白α 表达，加剧肾小球硬化和白蛋白尿，进而诱导PTECs衰老[6]。这些衰老细胞主要通过激活p16/p21信号通路及大量分泌SASP因子参与肾脏衰老的病理进程[7]。上述发现为靶向清除衰老细胞以延缓肾脏衰老提供了科学基础。

研究表明，在单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）和缺血再灌注诱导的肾纤维化动物模型中，存在衰老细胞的显著积累，这种积累的持续增加可促进CKD的进展[7]。虽然细胞衰老在慢性状态下通常具有损害作用，但在特定情况（如氧化应激或急性缺血损伤）下，p16/p21通路介导的急性细胞衰老可能发挥保护效应[8]。例如，通过诱导PTECs细胞周期停滞，为DNA修复创造时间窗口，从而避免损伤细胞的异常增殖[9]。然而，持续的损伤刺激会导致不可逆的细胞周期阻滞，最终加速急性肾损伤向CKD的转变。Klotho是一种主要在肾小管表达的跨膜蛋白，具有抗衰老和抗纤维化特性，其机制涉及抑制p53/p21信号通路[10]。在CKD早期，Klotho水平下降会加剧肾纤维化进程；而提高Klotho表达可改善肾功能并延缓CKD进展，提示其可作为CKD治疗的潜在靶点[11]。

1.2 表观遗传改变

1.2.1 DNA甲基化DNA甲基化是关键的表观遗传修饰，通过在CpG二核苷酸的胞嘧啶上添加甲基基团形成5-甲基胞嘧啶。该过程在正常肾脏发育中发挥阶段性调控作用，而在肾脏疾病中常呈现异常高甲基化模式[12-14]。研究表明，DNA甲基化与年龄相关性肾脏疾病密切相关。一项覆盖95例16～73岁肾移植供体的全基因组甲基化分析（检测80余万个CpG位点）显示，衰老肾脏存在特征性甲基化图谱改变，证实DNA甲基化在肾脏衰老中的核心作用[13]。Klotho基因启动子的异常高甲基化是肾脏衰老与纤维化的关键调控机制。DNA甲基转移酶介导这一过程——衰老肾脏中DNA甲基转移酶1/3a/3b表达上调导致Klotho启动子高甲基化；而DNA甲基转移酶抑制剂SGI-1072可逆转此表观遗传沉默，恢复Klotho表达并改善肾功能[15]。该机制在肾纤维化进程中同样成立，UUO模型显示，纤维化肾脏伴随Klotho表达抑制与启动子高甲基化[16]。这些证据共同确立了Klotho表观遗传调控在肾脏衰老及纤维化中的核心地位。

1.2.2 组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）的动态平衡调控基因表达，在肾脏衰老和纤维化进程中发挥关键作用。尽管HATs/HDACs在年龄相关性肾病中的作用已被广泛研究，但目前对HDACs的机制解析更为深入。Sirt1作为Ⅲ类NAD+依赖性HDAC的核心成员，是调控衰老的关键因子。研究表明，在肾脏衰老过程中Sirt1的表达与活性显著降低，导致其下游靶分子（如Klotho、AMPK、FOXO3等）表达失调，进而促进肾小球硬化及肾功能减退[14]。此外，HDAC3的异常激活可通过损害自噬过程加速肾脏衰老[17]。在CKD相关肾纤维化中，组蛋白乙酰化同样发挥重要作用，具有HATs活性的p300/CBP复合物通过激活NF-κB信号通路，在UUO模型中驱动肾脏炎症和纤维化[18]；相反，HDAC家族成员（HDAC3/4）在纤维化进程中显著上调，进一步促进病理损伤[7]。

1.2.3 微RNA（microRNA，miRNA）近年来，miRNA作为一类长度约22个核苷酸的非编码RNA，其表观遗传调控作用日益受到重视。研究表明，miRNA在衰老过程中发挥重要作用[14]。Bai等[19]通过分析3月龄和24月龄大鼠肾脏组织的miRNA表达谱，揭示了老年肾脏组织中存在显著的年龄相关性miRNA表达变化。近期研究进一步证实，多种miRNA的表达失调与肾脏衰老及年龄相关性肾脏疾病密切相关，主要包括miR-21、miR-335、miR-34a、miR-200c、miR-133b、miR-184和miR-150[14]。miR-335和miR-34a在衰老肾脏组织和系膜细胞中显著上调，通过靶向结合超氧化物歧化酶2和硫氧还蛋白还原酶2等抗氧化基因的3’UTR，诱导年轻系膜细胞发生早衰[19]；特定miRNA（如miR-34a）通过靶向Klotho等关键衰老调控因子的3’UTR，在肾纤维化进程中发挥重要作用[20]。这些发现阐明了miRNA在肾脏衰老中的调控机制，为开发基于miRNA的靶向治疗策略开辟了新的研究方向。

1.3 线粒体功能障碍和氧化应激

线粒体作为细胞的能量工厂，其核心功能是通过氧化磷酸化产生ATP，为肾脏细胞提供能量支持，尤其是代谢活跃的PTECs。这些上皮细胞高度依赖线粒体产生的ATP来维持其主动转运功能，包括对水、电解质和有机溶质的重吸收与分泌过程。线粒体功能障碍主要表现为氧化磷酸化系统受损和活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增加，在肾小管细胞衰老及整体肾脏衰老进程中发挥关键作用。近年来研究发现，Klotho蛋白的上调可通过恢复线粒体呼吸链复合物亚基的表达，改善线粒体功能，从而延缓肾脏衰老和纤维化进程[21]。此外，肾脏衰老过程中大麻素受体2的表达上调与线粒体质量下降密切相关。在衰老小鼠模型中，敲除大麻素受体2基因可有效抑制β-catenin信号通路的异常激活，增强ATP生成能力，进而改善肾脏衰老和纤维化表型[22]。这些研究表明，恢复线粒体ATP生成能力是延缓肾脏衰老的有效策略。

氧化应激是体内ROS生成与抗氧化防御机制失衡的结果。线粒体作为细胞内主要的ROS来源，贡献了约90%的细胞ROS生成量。多项研究发现，与年轻个体相比，老年哺乳动物肾脏组织中ROS水平显著升高[23]。这种年龄相关的氧化应激状态在肾脏衰老进程中发挥关键作用。NRF2是细胞氧化还原稳态的核心调控因子，其活性在衰老过程中显著下降。在老年小鼠缺血性肾损伤恢复模型中，敲除NRF2基因会导致氧化应激加剧，并伴随线粒体氧化磷酸化相关蛋白表达下调及ATP合成减少，最终加重持续性肾损伤[24]。因此，NRF2/抗氧化防御系统功能紊乱被证实为年龄相关肾损伤进展的早期驱动因素[25]。Oberg等[26]开展的队列分析进一步发现，3～5期CKD患者的氧化应激水平显著高于健康人群。过量ROS可攻击线粒体DNA，导致线粒体功能障碍，从而形成“氧化损伤-线粒体功能障碍”的恶性循环。这种病理改变最终引发细胞能量代谢障碍和凋亡加速，共同驱动肾脏衰老和CKD的进展。

1.4 炎症

衰老过程中出现的低度慢性炎症状态被称为“炎性衰老”[3]。随着年龄增长，肾脏局部持续存在的慢性低度炎症通过多种机制共同促进其结构与功能的进行性退化，包括持续氧化应激、炎症小体异常活化、衰老细胞累积及免疫调节功能紊乱。氧化应激通过激活NF-κB和NRF2信号通路，调控促炎/抗炎介质表达，在肾损伤应答中发挥重要作用[3]。Nod样受体3（Nodlike receptor 3，NLRP3）炎症小体的持续性激活，驱动促炎因子[白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-18]的持续释放，形成炎症-组织损伤的正反馈循环，加速衰老[3,27]。转录组学分析显示，老年小鼠足细胞呈现显著炎症表型，表现为NLRP3活化及IL-6、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素等表达上调。在人类肾脏中，NLRP3高表达与足细胞减少、肾小球肥大及肾小球硬化程度加重显著相关[28]。衰老还导致免疫衰老，其特征为免疫应答缺陷和慢性低度炎症。肾脏中，巨噬细胞在衰老过程中持续存在并成为主导免疫细胞，其衰老相关变化在肾脏疾病进展中起着关键调控作用[29]。Wu等[30]通过单细胞RNA测序分析发现，随着年龄增长，小鼠肾脏巨噬细胞浸润显著增加，引发慢性低度炎症。这些巨噬细胞表现出衰老特征和铁死亡信号激活。在衰老和CKD早期，浸润或活化的巨噬细胞主要呈M1型促炎表型，分泌促炎因子（如γ 干扰素、肿瘤坏死因子-α）并激活炎症信号通路，加剧炎症反应[29]。趋化因子和黏附分子的持续表达促进巨噬细胞募集，与促炎因子分泌形成自我延续的炎症循环。升高的氧化应激进一步加剧炎症，促进CKD进展。更重要的是，慢性低度炎症与其他衰老特征形成复杂的恶性循环，相互促进，加速肾脏衰老及CKD的发生、发展[7]。

1.5 自噬失调

自噬活性随衰老而降低，其激活可延缓个体及细胞衰老。自噬缺陷通过加重组织损伤和削弱再生能力，在年龄相关疾病发展中起关键作用，并与肾脏衰老密切相关。研究表明，老年小鼠肾近端小管自噬缺陷会导致肾功能恶化、纤维化加重及线粒体功能障碍[31]。然而，足细胞依赖基础自噬维持功能，其自噬相关5缺失会引发蛋白尿、氧化应激和内质网应激，最终导致足细胞丢失和肾小球硬化[32]。年龄相关的自噬失调主要源于溶酶体功能障碍和/或自噬体成熟异常。溶酶体作为关键降解细胞器，负责清除自噬体、内吞、吞噬及巨胞饮途径的物质。具有旺盛内吞活性的PTECs使溶酶体承受巨大代谢压力。溶酶体功能障碍是细胞衰老的关键特征之一，在萎缩的PTECs中可观察到含未降解物质的异常增大自噬溶酶体积累，提示其溶酶体功能异常是年龄相关性自噬失调的重要原因[33]。此外，自噬体成熟的负调节因子——含Run结构域的Beclin-1相互作用蛋白，在老年小鼠肾脏中表达显著升高[34]；其基因敲除可促进自噬体成熟并减轻肾纤维化[35]。在营养感应通路中，AMPK（自噬正向调节因子）和mTOR（自噬负向调控因子）参与调控CKD发病机制。老年肾脏特征性地表现为AMPK活性降低和mTOR信号增强，而药物干预激活AMPK或抑制mTOR可有效延缓小鼠衰老相关CKD进展[31]。

2 肾脏衰老与CKD的相互作用

随着年龄的增长，肾脏功能储备降低，显著增加CKD发病风险。尽管正常肾脏衰老与老年CKD本质不同，但临床常难以明确区分。衰老肾脏通过多种机制促进CKD发展：①衰老细胞积累。分泌SASP产生促炎因子，引发局部慢性炎症和纤维化，破坏肾实质。②免疫衰老。衰老细胞下调主要组织相容性复合体分子表达以逃避免疫清除，延长其在肾脏滞留时间，促进肾小球硬化和间质纤维化。③细胞周期与凋亡失衡。细胞周期调节因子/抑制剂、促/抗凋亡因子失衡，一方面增加正常肾实质细胞凋亡，另一方面增强衰老细胞抗凋亡能力使其持续存在，加速功能性肾单位丧失[36]。同时，CKD本身表现为病理性加速衰老：①代谢紊乱。ROS和晚期糖化终产物蓄积损伤线粒体功能，诱导肾脏细胞早衰。②内分泌失调。维生素D缺乏和性激素减少不仅加剧矿物质骨代谢异常，还通过下调Klotho表达加速血管钙化与肾纤维[3]。③血管病变。血管内皮功能障碍和动脉硬化远超同龄健康人群，导致肾血流下降、有效滤过压降低，通过减少灌注和促进缺血性损伤加速肾脏衰老。由于肾脏衰老与CKD之间存在复杂的相互促进关系，二者在临床实践中紧密交织，协同推动肾脏功能的进行性恶化。

3 小结与展望

肾脏衰老与CKD的发病机制存在共性，包括细胞衰老累积、慢性炎症和氧化应激等关键过程。Klotho缺乏是肾脏衰老和CKD最主要的共同靶点。干预这些通路有望成为延缓肾脏衰老和防治CKD的潜在策略，但其具体机制仍需开展深入解析以实现精准干预。然而，两者间的复杂相互作用为干预策略的开发带来了重要挑战。今后研究应结合单细胞转录组测序、空间多组学和人工智能辅助分析等前沿技术，系统解析肾脏衰老与CKD的细胞类型特异性分子网络，进而开发靶向关键通路的干预策略。基于人工智能的疾病风险预测模型也有望为老年CKD的早期防治提供新思路。尽管目前已开发出多种延缓衰老和缓解CKD进展的干预措施，但靶向肾脏衰老与CKD协同调控（特别是针对Klotho缺乏）的新型疗法仍需深入探索。现有肾脏衰老的干预措施在CKD动物模型中已显示出潜在治疗价值，可为后续临床转化研究奠定重要的基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹甘肃中医药大学第一临床医学院； ²联勤保障部队第九四〇医院肾脏病科
【分类号】	R692;R592
【基金】	国家自然科学基金资助项目（82204746）甘肃省自然科学基金（25JRRA423）联勤保障部队第九四〇医院院内课题（2021yxky059）。

肾脏衰老与慢性肾脏病的共同机制研究进展

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