DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.33.29
中图分类号:R271.9
郭利1, 朱建平2, 丁天送1, 田纹凡3, 李佳佩3, 康润竹3, 谢京红1
| 【作者机构】 | 1中国中医科学院西苑医院妇科; 2云南省普洱市中医医院风湿科; 3北京中医药大学研究生院 |
| 【分 类 号】 | R271.9 |
| 【基 金】 | 中国中医科学院西苑医院具有知识产权的医疗机构制剂和中药新药的研发与转化面上项目(XYZX0303-14)。 |
卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve,DOR)是指女性卵巢内可募集卵泡数量减少,卵母细胞质量下降,导致生育能力降低及性激素缺乏的临床综合征[1]。其临床表现为月经稀发或频发、月经量少或闭经、不孕、易流产等,是目前生殖医学领域的难题。我国专家在2022年《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》中指出抗苗勒管激素<1.1 ng/ml或两侧卵巢窦卵泡数<5~7枚或连续两个月经周期的基础卵泡刺激素≥10 IU/L均提示DOR[2]。近年来,随着生活方式的改变、工作压力的增大及环境因素的影响,DOR的发病率呈逐年上升趋势,且趋于年轻化。调查显示DOR在人群中的患病率为10%~35%[3]。现代医学主要采用激素替代治疗,对于有生育需求者常采用促排卵、生长激素、辅助生殖技术等,但总体疗效欠理想[4]。中医药在改善卵巢储备功能、提高生育能力方面具有独特优势[5-6]。
天癸理论是中医生殖医学的核心理论之一。《素问·上古天真论》言:“女子七岁,肾气盛,齿更发长;二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”明确指出天癸的“至”与“竭”是女性生殖功能兴衰的关键。近年来研究发现,天癸的“时序性”特征对卵巢功能调控具有重要意义,而“天癸失于时序”正是DOR发生和发展的关键。故本文基于“天癸失于时序”,探讨DOR的中医病机及辨治思路,以期为临床诊疗提供参考。
“天癸”之名始见于《黄帝内经》,是一种具有促进人体生长、发育和生殖功能的精微物质。《素问·上古天真论篇》提出女子以“七”为生命节律周期的“七七理论”,详细描述了天癸随年龄增长的动态变化过程及天癸与女性生殖功能的密切关系。张景岳在《质疑录》[7]中提出:“天癸者,天一所生之真水,在人身是谓元阴,即曰元气。”马莳《黄帝内经素问注证发微》[8]云:“天癸者,阴精也,盖肾属水,癸亦属水,由先天之气蓄极而生,故阴精为天癸也。”傅青主《傅青主女科》亦有“经水出诸肾”的论述。以上论述均明确指出天癸源于先天,藏于肾,为肾之阴精,肾气充盛,则天癸方能泌至,体现了天癸与肾的重要关联。肝藏血,脾胃为气血生化之源,肝脾功能正常可不断化生肾精,充养天癸。
现代医家认为,天癸并非单一物质或功能的指代,而是人体内不同年龄段不同物质与功能的总称,其具体内涵包括细胞、激素、生殖轴、遗传物质、相关生理系统等[9]。其中罗元恺教授认为,天癸是男女体内客观存在的体液,可影响人体生长、发育、生殖和体质,相当于垂体、卵巢、睾丸等性腺的内分泌激素的作用[10]。李楠等[11]提出天癸具有物质属性和时间性,相当于现代医学下丘脑-垂体产生的促性腺激素释放激素与促性腺激素。李清瑜等[12]通过比较产生与结束的时间、影响生理周期的节律性及功能上的相似性,认为天癸与西医生殖轴的下丘脑促性腺激素释放激素具有一定相似性。肾中精气盛衰、阴阳协调影响天癸盈亏,是决定人体激素水平,亦是影响卵巢功能的重要因素。
天癸从生成、充盛到衰减的动态过程,与现代医学下丘脑-垂体-卵巢轴的激素分泌特点高度同步。天癸的“时序性”本质是生殖功能随年龄变化的内在节律,而下丘脑-垂体-卵巢轴的激素波动和卵泡发育状态是其外在表现,二者关系密切又相互呼应。
基于以上论述可知,“时序性”是天癸的重要特点,即天癸的生成、充盛及衰减遵循严格的时间顺序,与人体生命周期的阶段性变化高度吻合,是女性从幼年到老年生殖功能变化的内在动力。生理状态下,天癸按时而至,依序而行,推动卵巢的发育、排卵及月经的来潮,从而维持正常的生殖功能;病理状态下,天癸的生成、充盛及衰减的时序规律失常,脏腑功能失调,可出现生殖功能紊乱,导致DOR等疾病发生[13]。
《傅青主女科·年未老经水断》[14]云:“天一之水,出自肾中,是至阴之精而有至阳之气,故其色赤红似血,而实非血,所以谓之天癸。”卵巢功能的正常维持依赖于天癸的时序调控,天癸的产生、充盛、衰减与卵巢中卵泡的发育、成熟、排卵及黄体形成等过程高度同步。基于“天癸失于时序”理论,认为DOR多由天癸的时序规律失常所致,与肾、肝、脾三脏功能失调及虚、瘀、痰密切相关。
天癸的产生、充盛是肾气充盛的外在表现。天癸虽禀受于先天,也依赖后天脾胃化生气血之充养,故天癸失于濡养,时序规律失常,主要责之于脾肾二脏亏虚。《素问经注节解》[15]云:“肾气全盛,冲任流通,经血渐盛,应时而下,天真之气降,故云天癸也。”肾为先天之本,主藏精,精能化癸。先天禀赋不足或房劳多产或久病伤肾,导致肾精不足,天癸的生成及充盛失去物质基础,导致其时序提前,出现卵巢功能过早减退。此外,放疗、化疗、生殖系统手术等医源性损伤亦是导致卵巢功能急剧下降的常见且直接原因,其中化疗主要通过直接诱导DNA双链断裂、卵巢微血管网络的损伤、原始卵泡池过度激活等引起卵巢损伤[16-17]。生殖系统手术中导致部分或全部卵巢组织丢失,或术后影响卵巢血供等亦可直接影响卵巢功能,如卵巢囊肿蒂扭转和卵巢子宫内膜异位症囊肿手术、卵巢恶性肿瘤等[18]。研究显示,卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术后,抗苗勒管激素显著下降,下降程度与子宫内膜异位灶范围、囊肿大小、手术方式等相关[19]。医源性损伤直接伤及卵巢或周围组织,中医认为是对肾中精气的大量耗伤,导致天癸骤衰,无以充盛及泌至,导致卵巢功能过早衰退[20]。
《兰室秘藏·妇人门》[21]曰:“妇人脾胃久虚,或形羸,气血俱衰,而致经水断绝不行。”素体脾虚或饮食失宜、过度劳倦伤脾,导致脾胃虚弱,运化失司,气血生化乏源,则天癸难以按时泌至、按时充盛,亦可导致DOR发生。研究表明,长期油炸或油腻饮食、夜班工作或脑力工作等不良生活方式会显著增加年轻女性DOR的发生率,与中医学饮食、劳倦导致脾虚的病机相呼应[22]。故脾肾亏虚,天癸失养是DOR的重要病机。
天癸的时序性依赖于气血的正常运行,气为血之帅,血为气之母,气血调和则天癸时序有序,反之则紊乱。正如张子和强调“惟以血气流通为贵”,王清任主张“治病之要诀,在明白气血”。女子以肝为先天,肝主疏泄,喜条达而恶抑郁,可调畅全身气机,协调脾胃升降。脾胃运化如常,气血化生充盛则天癸泌至有源。研究表明,DOR与社会环境因素造成的压力过大、精神高度紧张的心理状态关系密切[23]。长期情志不畅,肝气郁结,肝木横克脾土,肝脾失调,影响脾胃运化水谷精微,气血生化不足,难以充养天癸,可导致DOR发生。正如《万氏妇人科》[24]亦云:“妇人女子,闭经不行,其候有三……忧愁思虑,恼怒怨恨,气郁血滞。”
长期不良情绪可通过心理应激使卵泡发育受限,最终导致卵巢功能的减退,并且应激反应最突出的特征为下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活,还可通过影响卵泡发育及排卵、降低子宫内膜容受性等方面导致DOR患者不孕[25-27]。DOR在不孕症女性中的检出率较高,不孕症女性的基础性激素高于正常水平,且其窦卵泡数量、抗苗勒管激素水平低于正常水平[28-29]。还有部分DOR患者受到反复流产、辅助生殖中获卵数低、卵巢低反应等困扰。种种生育问题会进一步加剧患者焦虑紧张的情绪,形成恶性循环。故肝脾失调,天癸失于时序,可致DOR发生。
《陈素庵妇科补解·调经门》[30]载:“妇人月水不通,属瘀血凝滞者,十之七、八。”血为女子之本,长期情志内伤,肝失调达,气血运行不畅,日久则易形成瘀血。经期、产后摄生不当,寒邪客于冲任、胞中,或素体阳虚,冲任虚寒,均可导致寒凝血瘀。《景岳全书》[31]曰:“痰即水也,其本在肾,其标在脾。”肾气不足,温煦气化功能失常,水液代谢紊乱,聚湿生痰;同时,饮食不节,过食肥甘厚味,伤及脾胃,脾失健运,水湿不化,亦可凝聚为痰。痰湿与瘀血相互搏结,阻滞冲任二脉,影响天癸的正常循行及作用发挥,导致天癸的时序紊乱,进而影响卵巢的排卵功能及卵泡发育,导致DOR发生。
研究发现,DOR患者卵巢间质动脉阻力指数明显高于卵巢储备功能正常组患者,而收缩期峰值血流速度、卵巢间质动脉搏动指数明显低于卵巢储备功能正常组患者,提示DOR患者存在卵巢动脉血流障碍,这种卵巢血液功能障碍的现象与中医学“血瘀”的病机较为相似[32]。痰湿内盛患者多伴有肥胖的表现,而肥胖女性的颗粒细胞有异常的炎症和细胞周期中介基因表达,炎症环境的改变可能会对卵母细胞发育和排卵产生不利影响[33]。痰瘀互结,天癸运行失畅,可致DOR发生。
临证治疗DOR主张恢复天癸的时序规律,根据天癸时序紊乱的不同类型,分别采用滋肾健脾、补养天癸以复天癸之充盛,燮理肝脾、调和天癸以复天癸之生化,涤痰祛瘀、畅通天癸以复天癸之运行,从而达到改善卵巢储备功能之效。
《傅青主女科》[9]云:“脾非先天之气不能化,肾非后天之气不能生。”脾肾亏虚,天癸失于濡养的DOR患者,临床常见月经提前或后错,经量少或闭经,伴头晕耳鸣,腰膝酸软,神疲乏力,腹胀便溏等。治疗应侧重滋肾健脾,补养冲任,以恢复天癸的正常时序。罗颂平教授主张以寿胎丸合四君子汤化裁治疗DOR,同时创制滋阴养血膏方,药用菟丝子、熟地黄、党参、炒白术等,既补先天之肾精,又调后天之气血,使天癸的生成与充盛获得充足的物质基础,以恢复天癸的时序,促进卵巢功能的恢复[34]。陈瑞雪教授以气血立论,常用六味地黄丸滋阴化源,使用黄精、女贞子等滋肾填精的同时,兼用菟丝子、续断等温阳补气,以达“阳中求阴”之效,同时合用四君子汤、补中益气汤之辈健脾益气生血[35]。从现代医学角度看,补肾填精中药通过激活Keap1/Nrf2信号通路,减轻卵巢氧化损伤,抑制颗粒细胞焦亡,减少卵泡异常闭锁,进而起到改善卵巢储备功能,提高生育力的作用[36]。
若见月经量少明显者,可加益母草15 g、鸡血藤15 g以养血活血;伴腰膝冷痛、小腹冷,可加肉桂3 g、巴戟天12 g补肾壮阳;兼见潮热盗汗者,可加地骨皮12 g、知母10 g以滋阴清热;若伴有神疲乏力明显且伴自汗,可加黄芪20 g、防风10 g健脾益气,固表止汗;若肾精亏虚明显、闭经者,可酌情使用血肉有情之品,如鹿角胶、醋龟甲、阿胶、紫河车等填精益髓。
唐宗海《血证论》[37]云:“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏泄之,而水谷乃化。”肝主疏泄,调畅气机,脾主运化,为气血生化之源,二者功能正常,天癸才能正常生化和运行。DOR属肝脾失调者临床常见月经周期延后、经量逐渐减少、伴情志抑郁、胸胁胀满、善太息、食欲不振、腹胀便溏等。治疗上以燮理肝脾、调和天癸为主,助肝之疏泄、脾之运化,则天癸生化有源,恢复天癸的生化及运行时序,使卵巢功能得以恢复。临证常用逍遥散加减。逍遥散出自《太平惠民和剂局方》,由柴胡、当归、芍药、白术、茯苓、甘草组成,功善疏肝解郁、健脾养血。肝气条达,脾气健运,气血调和,天癸的时序得以恢复正常。研究显示,与单用克龄蒙治疗比较,联合逍遥散加味中药治疗可以有效降低卵巢早衰患者卵泡刺激素水平,显著增加子宫内膜厚度及窦卵泡个数,提高患者免疫功能,进而改善卵巢功能,总有效率高达93.75%,高于对照组的71.88%[38]。动物实验也证实逍遥散化裁后的红花逍遥片能够改善卵巢早衰模型大鼠氧化应激状态及自噬水平,提高大鼠卵巢功能[39]。
若见情志抑郁明显、胸胁胀满甚者,可加香附10 g、郁金10 g以增强疏肝解郁之功;伴食欲不振、腹胀便溏等脾虚症状明显者,可加党参15 g、黄芪15 g以健脾益气;月经量少、经血暗夹血块者,可加益母草10 g以活血化瘀;若肝郁化火,出现烦躁易怒、口苦咽干、失眠多梦等症,可加栀子10 g、牡丹皮10 g以清肝泻火;若脾虚湿盛,出现带下量多、色白质稀者,可加苍术10 g、薏苡仁30 g以健脾祛湿。
《血证论》[37]曰:“肝属木,木气冲和条达……则血脉得畅。”《丹溪心法》[40]云:“善治痰者,不治痰而治气,气顺则一身之津液亦随气而顺矣。”痰瘀互结,天癸不通的DOR患者,临床常见月经稀发甚至闭经、经血颜色暗夹血块,伴形体肥胖、面色晦暗、胸闷痰多、肢体困倦等。治以涤痰祛瘀、畅通天癸,恢复天癸的正常运行时序。临证常用苍附导痰丸合桃红四物汤为基础方化裁。苍附导痰丸出自叶天士《女科证治秘方》,具有行气健脾、燥湿化痰的功效,主要针对因痰湿引起的妇科疾病,如月经不调、闭经等。四物汤乃补血养血、兼活血行血的经典方剂,清代医家汪昂《医方集解》[41]赞其:“凡血证,通宜四物汤。”四物汤加上桃仁、红花使得活血调经之力更强。动物实验表明,四物汤可以调节人卵巢颗粒细胞雌激素受体亚型表达水平与比例,进而介导PI3K/Akt通路活性改变,并进一步抑制线粒体过度自噬和细胞凋亡,发挥改善早发性卵巢功能不全的药理效应[42]。四物汤对雷公藤多苷致卵巢功能低下模型大鼠有改善作用,其机制可能与调节肠道菌群多样性有关[43]。
若患者月经稀发或闭经者,可加紫河车6 g、鹿角霜6 g以温肾填精,调补冲任;瘀象较重如面色晦暗、唇舌紫暗者,可加醋延胡索10 g、醋莪术10 g活血行气,并配伍黄芪12 g以防耗气;若见肥胖,代谢减慢,可佐以冬瓜皮30 g、荷叶30 g祛湿利水;若伴情志不畅,可配伍合欢花10 g、郁金10 g以疏肝解郁,行气活血。
天癸是调控女性生殖功能的核心物质。生理情况下,女性天癸由二七“泌至”逐渐到七七“衰竭”。本文将“时序性”作为天癸调控卵巢功能的核心特征,强调天癸在时间维度上的动态失衡对卵巢功能的影响,提出天癸的生成、充盛、衰减的时序规律紊乱是DOR发生的关键病机,具体可分为脾肾亏虚、天癸失养,肝脾失调、天癸失序,痰瘀互结、天癸失畅3种类型,分别采用补、调、通之法“调序复癸”以改善卵巢功能,为中医药治疗DOR提供新思路和新方法。然而,本文对天癸时序紊乱的分型主要基于理论与临床经验总结,缺乏大样本量、多中心临床数据验证,且不同时序紊乱类型与DOR客观指标(如抗苗勒管激素、窦卵泡数、卵泡刺激素等)的对应关系尚未明确。临床研究发现,不同年龄段DOR患者存在一定程度上的病机差异,如肝脾失调多发生于年轻群体,随着年龄的增长,脾肾亏虚型占比增加,而痰瘀互结在40岁左右DOR患者中较为多见。但由于DOR具有特异性,无法将患者年龄与病机特点完全匹配,临床治疗策略的个体化适配性有待进一步研究。未来将通过多学科交叉研究,进一步完善天癸时序调控的理论体系,为改善女性卵巢功能、提高生殖健康水平提供更有效的策略。
利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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Treatment of diminished ovarian reserve based on “Tiangui out of time sequence”
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