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复发性流产指与同一性伴侣连续发生2次及以上妊娠24周前的妊娠丢失[1]。该病在育龄期女性中的发病率为1%～5%，且再次妊娠的成功率为20%～30%，对患者的生理和心理健康造成严重影响[2]。全球约50%患者的致病因素尚未明确，这种情况称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[3]。生殖道菌群是定植于女性阴道、宫颈及子宫内膜中的微生物群，参与调控生殖道微环境平衡，与尿路感染、妊娠困难等妇科疾病相关[4]。近年来，随着微生物组学研究的深入发展，已有证据表明生殖道菌群失调可能是URSA的重要发病机制之一[5]。然而，目前阐述关于生殖道菌群在URSA中作用机制的研究较少，本文通过系统梳理国内外相关文献，深入分析生殖道菌群与URSA的关联及潜在作用机制，以期为未来研究提供相应的理论依据。

1 生殖道菌群的概述

人体皮肤、肠道、生殖道等微生态系统中有超过100亿的微生物菌群，其与宿主形成紧密的共生关系，通过参与代谢调控、免疫平衡及屏障防御等方式，深刻影响人体健康与疾病进程。生殖道菌群则是维护女性生殖系统稳态与功能正常的核心生态屏障，根据解剖结构特点可分为上、下生殖道菌群两大类[6]。下生殖道包括阴道和宫颈，由于其开放性结构特点，菌群多样性丰富，其群落结构可划分为5种典型群落状态类型（community state type，CST）：CST-Ⅰ以卷曲乳杆菌为绝对优势菌，其分泌的乳酸及细菌素可有效抑制致病菌群定植，维持稳定的酸性环境，显著降低妊娠感染和流产发生风险；CST-Ⅱ以加氏乳杆菌为主导，能产生过氧化氢发挥抗菌作用，对阴道上皮细胞黏附性最好，可增强黏膜屏障稳定性以降低孕期生殖道感染率；CST-Ⅲ以惰性乳杆菌为主要构成，在阴道内稳定性最差，易受外界因素干扰发生菌群偏移导致阴道微生态失衡，增高不良妊娠发生风险；CST-Ⅳ则以阴道加德纳菌、阿托波菌、普雷沃菌等厌氧菌为主，其过度增殖可提高阴道pH值，同时其代谢产物可削弱阴道上皮细胞间连接，破坏酸性屏障及其完整性，导致各种生殖道感染性疾病，是诱导如早产、URSA等不良妊娠发生的致病因素；CST-Ⅴ的核心菌群为詹氏乳杆菌，虽然检出率较低，但可通过调节免疫因子分泌以调控阴道局部免疫功能，避免过度炎症反应破坏妊娠[7]。

上生殖道包括子宫体和输卵管等，其相对封闭的解剖结构决定菌群组成的独特性。正常状态下其菌群密度较下生殖道显著降低，以乳杆菌为主导菌群，主要定植于子宫内膜[8]。输卵管由于其狭窄的管腔结构和纤毛摆动等因素，菌群密度极低，主要以过路菌为主而非定植菌[9]。这种低密度、高纯度特征对维持子宫内膜容受性、支持胚胎着床和早期胎盘发育具有重要意义。当上生殖道发生菌群失调时，即使是少量的致病菌，也可能对妊娠进程产生不良影响。由此可见，生理状态下的生殖道菌群以乳杆菌为绝对主导，而不同CST特征与妊娠结局相关。研究显示健康女性生殖道内pH值通常维持在3.5～4.5，与以乳杆菌为主导的菌群代谢活动密切相关[10]。然而，当生殖道菌群结构偏离生理平衡（以CST-Ⅳ等致病菌为主），局部pH值可显著升高至6.0，形成碱性微环境[11]。这种酸碱失衡状态可进一步加剧生殖道内菌群生态紊乱，形成“失衡-恶化”的恶性循环。下生殖道致病菌群可通过上行感染途径直接影响上生殖道微环境：当阴道内以CST-Ⅳ菌群为主时，阴道加德纳菌、阿托波菌等厌氧菌可沿宫颈管、子宫腔和输卵管，破坏上生殖道的低菌量平衡状态，诱发子宫内膜炎、输卵管炎等上生殖道感染性疾病，进而影响卵子受精、胚胎和胎盘发育等关键妊娠环节[12]。上述对生殖道菌群的见解为解析菌群结构异常与妊娠相关疾病的关联提供功能学依据。

2 生殖道菌群与URSA的关系

女性生殖道包括阴道、宫颈口、子宫腔及输卵管等管腔结构，是构成精卵结合、胚胎着床和发育的重要场所[13]。生殖道微生态失衡可能是导致URSA的因素之一。URSA患者的生殖道菌群呈现出特征性菌群失调，主要表现为致病菌多样性显著升高，且保护性乳杆菌的主导地位丧失。研究显示，URSA患者子宫内膜菌群中，非乳杆菌主导型菌群的占比高达31.0%，27.3%的患者阴道加德纳菌丰度超过5%，链球菌、双歧杆菌等菌属丰度也异常升高，分别达到9.1%和22.7%[14]。在阴道菌群比较研究中，URSA患者阴道中乳杆菌的检出率（74.5%）较对照组（91.66%）降低[15]。提示乳杆菌在维护正常妊娠进程中的核心调控作用。大规模病例对照研究进一步证实这一失衡趋势，子宫内膜中卷曲乳杆菌等CST-Ⅰ比例从对照组的45.6%降至URSA组的17.4%，阴道加德纳菌在子宫内膜和阴道中的丰度分别增至12.4%和8.7%，远高于对照组的5.8%[16]。这不仅直接印证生殖道菌群结构紊乱与URSA发病的密切关联，而且为从微生态调控角度探索URSA的预防与治疗策略提供关键的理论依据。

3 生殖道菌群在URSA中的潜在作用机制

3.1 生殖道炎症

生殖道菌群失调引发的炎症反应是URSA发生的重要病理因素。细菌性阴道病与URSA关系密切，是一种由微生物紊乱引发的疾病，阴道加德纳菌是其主要致病菌之一[17]。研究显示，阴道加德纳菌可通过激活核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptors protein 3，NLRP3）炎症小体诱导巨噬细胞和THP-1细胞焦亡，诱发并加重细菌性阴道炎症[18]。该过程主要涉及由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白质及胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，Caspase）-1构成的多蛋白复合物。阴道加德纳菌可刺激巨噬细胞和THP-1细胞产生过量的活性氧激活NLRP3蛋白寡聚化，招募凋亡相关斑点样蛋白质和Caspase-1前体，合成功能性炎症小体以激活Caspase-1对Gasdermin蛋白家族的切割。一方面，切割后释放的Gasdermin蛋白N端活性结构域可在细胞膜上形成孔道，导致细胞内外离子梯度与渗透压失衡，引起细胞肿胀破裂；另一方面，焦亡过程中活化的炎症小体可进一步促进肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-18等炎症因子的成熟与分泌，形成“细胞焦亡-炎症因子”的正反馈循环，加重生殖道炎症。这不仅揭示阴道加德纳菌介导生殖道炎症的关键分子通路，而且提示生殖道菌群的失常可能在URSA中发挥重要作用。当阴道加德纳菌、普雷沃菌等厌氧菌过度增殖时，可破坏阴道上皮环境稳态，导致局部促炎性细胞因子大量积累。厌氧菌表面的脂多糖、肽聚糖等病原体相关分子模式能与阴道上皮细胞及巨噬细胞表面的Toll样受体（Toll like receptor，TLR）特异性结合，通过激活髓样分化因子88信号通路促使IκB激酶磷酸化，进而诱导核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）抑制蛋白泛素化修饰，并被蛋白酶体识别降解，解除其对NF-κB的抑制作用，最终促进肿瘤坏死因子-α、IL-1β 等细胞因子的转录[19]。厌氧菌代谢产生的乙酸、丙酸等短链脂肪酸可刺激细胞内线粒体功能异常，导致活性氧大量生成，进一步激活NLRP3炎症小体，形成“菌群紊乱-氧化应激-炎症放大”的级联反应，持续加剧生殖道内慢性炎症微环境。研究显示，子宫内膜慢性炎症在URSA患者中发生率高达56.8%，该类患者体内乳杆菌丰度可降至1.89%，提示子宫内膜菌群紊乱是妊娠失败的重要因素[20]。

乳杆菌不足可引起多重连锁反应：①乳杆菌生成的乳酸不足，无法中和厌氧菌代谢产生的尸胺、腐胺等胺类物质，导致阴道及子宫内膜局部pH值升高，破坏酸性环境的保护作用，为粪肠球菌等致病菌的过度繁殖提供了有利条件；②乳杆菌数量减少可直接导致防御素、溶菌素等抗菌肽的分泌减少，同时下调子宫内膜上皮细胞对紧密连接蛋白的表达，不仅破坏抗菌屏障功能，而且便于致病菌黏附于上皮表面以侵入间质组织，触发局部免疫炎症反应。

综上所述，生殖道菌群失调可通过激活NLRP3炎症小体及TLR信号通路，诱导细胞焦亡，并触发炎症因子级联反应，形成“菌群紊乱-氧化应激-炎症放大”的病理循环，破坏生殖道酸性微环境稳态与上皮屏障完整性，成为促使URSA发生和发展的驱动因素。

3.2 破坏母胎免疫稳态

生殖道内菌群在维持局部免疫稳态上发挥重要作用。正常妊娠依赖Th细胞亚群的精准平衡调控，其失衡可导致炎症因子的过量释放。URSA患者存在Th1/Th2和Th17/调节性T细胞失衡，且其比例升高与URSA发病风险呈正相关[21]。在正常妊娠状态下，雌激素可通过激活子宫内膜上皮免疫细胞表达IL-4、IL-10等Th2细胞因子，并增强GATA结合蛋白3等Th2特异性转录因子的表达，促进初始CD4+T淋巴细胞向Th2细胞分化[22]。同时，上调子宫内趋化因子受体表达，招募调节性T细胞在母胎界面聚集，分泌IL-10等抗炎细胞因子，进一步巩固Th2细胞主导的抗炎优势。阴道菌群紊乱可打破上述免疫平衡，导致Th1/Th2和Th17/调节性T细胞的分化与功能异常，干扰母胎免疫耐受的建立与影响妊娠结局。阴道加德纳菌、链球菌、肠球菌等菌群富集，是驱动阴道T淋巴细胞亚群失衡的关键诱因之一。其主要通过NF-κB信号通路，显著上调肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素、IL-6等促炎性细胞因子表达。这不仅能定向促进初始CD4+T淋巴细胞向Th1及Th17细胞分化，而且可抑制IL-10、转化生长因子-β 等抗炎细胞因子的分泌，导致调节性T细胞关键转录因子框叉头蛋白3水平降低，最终引起调节性T细胞数量锐减与功能受损，形成Th1/Th2和Th17/调节性T细胞比例失常的病理性状态[23]。

细菌性阴道病中穆氏动弯杆菌等致病菌群丰度异常升高，可直接损伤免疫细胞功能。这类菌群失衡生成的代谢产物咪唑丙酸可与树突状细胞表面的β1整合素受体结合，招募并激活整合素连接激酶，进而磷酸化蛋白激酶B等下游靶蛋白，升高哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性水平。mTOR的活性增强可通过双重途径破坏免疫稳态：一方面，可下调程序性死亡配体1等共刺激分子和主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的表达，直接抑制T淋巴细胞的免疫活化和抗原呈递，阻碍适应性免疫应答的启动和平衡调控；另一方面，可驱动巨噬细胞向M1促炎表型极化，持续释放肿瘤坏死因子-α、IL-1β 等促炎性细胞因子，加剧生殖道慢性炎症[24]。提示菌群失衡导致的免疫功能紊乱与炎症反应的叠加，过度放大母胎界面的免疫效应，可能是URSA的直接诱导因素。革兰阴性厌氧菌可通过趋化信号调控自然杀伤细胞的组织定位，参与URSA的病理过程。研究显示，循环自然杀伤细胞表面表达C-X-C趋化因子受体2等特异性受体，革兰阴性厌氧菌可刺激子宫内膜细胞分泌C-X-C趋化因子配体8，利用受体与配体间形成的化学梯度，精准引导自然杀伤细胞在生殖组织中定向聚集[25]。子宫内膜中过多的自然杀伤细胞能通过分泌大量穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，损伤滋养层细胞，并干扰胎盘的正常形成。提示生殖道菌群与免疫细胞间的异常交互，也是破坏母胎免疫稳态的重要环节。

综上所述，生殖道菌群通过调控Th1/Th2、Th17/调节性T细胞平衡和自然杀伤细胞定位，在维持母胎免疫耐受中起决定性作用。其失控状态下，NF-κB与mTOR信号通路被激活，不仅推动促炎性细胞因子的大量分泌及巨噬细胞向促炎表型极化，而且可抑制调节性T细胞的转化及引导自然杀伤细胞在母胎界面的异常聚集，并释放细胞毒性介质。多重因素共同导致母胎免疫耐受失衡，进而诱发URSA。

3.3 影响胚胎植入与胎盘发育

致病菌群在生殖道中的失控，可引起胚胎早期植入和发育失败。蜕膜化是指在雌激素和黄体酮的协同作用下，子宫内膜基质细胞经历形态和功能重塑转化为蜕膜细胞的生物学过程[26]。该过程伴随子宫内膜增厚、血管增生、基质水肿及免疫微环境的动态调整，为胚胎着床提供必要的免疫耐受基础。普雷沃菌、阿托波菌等菌群数量超标可显著干扰黄体酮介导子宫内膜的蜕膜化进程。这类菌群在生殖道内的过度富集可破坏乳杆菌所维持的酸性环境，进而阻碍黄体酮和子宫内膜细胞表面孕激素受体的特异性结合，同时抑制受体构象变化，使其无法向细胞核内转移，导致HOXA10基因启动子等蜕膜化关键基因表达下调[27]。最终引发孕激素抵抗，削弱子宫内膜对胚胎着床的容受性。葡萄球菌等致病菌群还可通过影响螺旋动脉重塑，加剧胎盘缺血状态。螺旋动脉重塑作为妊娠期子宫螺旋动脉的早期结构性改造，其核心功能是增加胎盘血流灌注，为胚胎发育提供充足的营养和氧气供给。葡萄球菌可诱导树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞分泌过多肿瘤坏死因子-α、IL-6等炎症因子，直接削弱滋养层细胞对血管壁的侵袭能力，导致螺旋动脉重塑失败，引起胎盘血流灌注不足[28]。此外，其还能干扰滋养层细胞的增殖与分化，阻碍胎盘绒毛结构和血管网络的正常形成，诱发胎盘局部缺血、缺氧等病理性微环境。阴道加德纳菌过度增殖导致的醋酸水平异常升高，可能是诱导URSA发生的潜在风险之一。醋酸与滋养层细胞表面的游离脂肪酸受体2特异性结合，可通过激活ERK1/2磷酸化通路，调控下游迁移相关靶基因表达，从而显著增强滋养层细胞向子宫内膜的迁移能力[29]。然而，这种迁移能力的过度增强能导致滋养层细胞侵袭深度失控，干扰胎盘形成的空间协调性，同时诱导免疫细胞异常分泌IL-6、IL-8等细胞因子，引起母胎界面的免疫排斥效应[30]。

综上所述，致病菌群通过多重途径参与URSA发病：一方面，其可阻断孕激素受体信号转导，抑制子宫内膜蜕膜化；另一方面，促进炎症因子大量分泌，阻碍螺旋动脉重塑及胎盘血管构建，导致胎盘缺血缺氧。同时，致病菌代谢产生的醋酸可过度激活滋养层细胞迁移诱发母体免疫排斥反应，严重损害胚胎着床与早期发育环境，成为URSA发生的核心致病因素，凸显维护生殖道微生态平衡对妊娠成功的决定性作用。

4 基于生殖道菌群URSA的治疗策略

药物是一线治疗手段，益生菌辅助疗法可作为重要补充策略。研究显示，口服和外用甲硝唑与克林霉素等抗生素可有效抑制阴道加德纳菌、普雷沃菌等致病菌的增殖，显著降低其在阴道菌群中的占比[31]。在抗生素干预后，序贯应用含鼠李糖乳杆菌、罗伊乳杆菌等栓剂进行阴道微生态修复，可将阴道炎症复发率从50%降至30%，体现“抑菌-益生”联合策略在重塑阴道微环境平衡中的协同重要性[17]。研究显示，二甲双胍联合阿司匹林治疗能调节URSA患者的生殖道菌群结构，将URSA患者体内乳杆菌等有益菌丰度从73.52%有效提升至82.92%，同时降低巨型球菌等有害菌群多样性，进而有效改善生殖道微生态失衡状态[32]。靶向破坏有害菌群生物膜，并增强阴道上皮屏障功能，也可作为URSA潜在的创新性治疗手段。一方面，采用糖苷酶等生物膜降解酶或乙二胺四乙酸等螯合剂，可通过破坏阴道加德纳菌等菌群生物膜完整性，增强甲硝唑等抗生素的渗透效率，提高致病菌群的清除率；另一方面，补充转谷氨酰胺酶3等阴道上皮修复相关蛋白，或抑制腐胺对转谷氨酰胺酶3等活性的拮抗作用，促进阴道上皮细胞间的相互交联，修复黏膜屏障[33]。中医治疗从整体出发，可为URSA的治疗提供补充新路径：黄芩、连翘等中药活性成分既能辅助抑制致病菌群增殖，又可改善机体免疫微环境，兼具广谱抗菌与免疫调节作用；紫花地丁油宫腔灌注在改善宫腔通畅性时，可促进乳酸杆菌等有益菌增殖[34]。实验显示，口服完带汤能调节脾虚湿盛型患者阴道菌群特征，恢复以加氏乳杆菌、詹氏乳杆菌等CST-Ⅱ/Ⅴ为主的健康菌群，有效改善外阴阴道症状和体征，从治疗前（8.70±1.50）分降低至治疗后（0.90±1.29）分[35]。这不仅为“菌群失衡-炎症反复”的恶性循环治疗提供新思路，而且进一步拓展URSA微生态调控的治疗维度。

5 小结与展望

本文系统阐述生殖道菌群与URSA的密切关联及其潜在作用机制。正常生理状态下，以乳杆菌为主的生殖道菌群通过维持酸性微环境、分泌抗菌物质及调节免疫平衡，为妊娠成功提供重要保障。URSA患者普遍存在菌群结构紊乱现象，主要表现为保护性乳杆菌丰度降低，阴道加德纳菌、普雷沃菌等致病菌群在体内异常增殖，并占据生态优势。菌群失调主要通过3个途径参与URSA病理进程：①有害菌可激活NLRP3炎症小体和NF-κB信号通路，诱导生殖道细胞焦亡，并促进肿瘤坏死因子-α、IL-1β 等炎症因子的大量释放，形成持续性炎症微环境；②菌群紊乱能破坏Th1/Th2和Th17/调节性T细胞平衡，导致促炎性细胞因子增多干扰母胎免疫耐受的建立；③致病菌群还能通过抑制孕激素的信号传导，阻碍子宫内膜蜕膜化和螺旋动脉重塑时，影响滋养层细胞的正常生理功能。共同造成胚胎着床失败或早期妊娠终止。目前基于菌群调控的治疗策略已显示出良好的临床应用潜力，包括抗生素联合益生菌疗法、二甲双胍联合阿司匹林治疗及靶向生物膜破坏等。中医通过应用中药单体或复方可有效调节生殖道菌群结构特征与稳态平衡，为URSA的治疗提供兼具理论与实践的创新性补充。

未来研究可着重于以下几个方向：①深入探索短链脂肪酸、胺类代谢物等菌群代谢物对母胎界面免疫微环境的机制，为开发靶向干预策略提供理论基础；②建立个体化菌群诊断标准，通过多组学整合菌群与宿主的免疫状态以构建URSA风险预测模型，实现精准医学指导性治疗；③开发微生物或相关中药调节剂，提高患者对治疗的依从性；④目前已有研究提到，肠道菌群极有可能在URSA中发挥关键作用，明确“肠道-生殖道”交互作用机制，可为多系统协同治疗提供新思路[36]。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	¹黑龙江中医药大学研究生院； ²黑龙江中医药大学附属第一医院妇科二科
【分类号】	R714.21
【基金】	国家自然科学基金面上项目（82174421）黑龙江省自然科学基金重点项目（ZD2021H006）。

生殖道菌群在不明原因复发性流产中作用机制的研究进展

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