衣康酸是一种由免疫反应基因1编码的顺乌头酸脱羧酶1催化三羧酸循环中间体顺乌头酸脱羧生成的内源性免疫代谢产物[1]。早在20世纪40年代衣康酸已被发现为曲霉属真菌的代谢产物，并长期作为工业原料使用，其在哺乳动物免疫系统中的核心功能直至2011年才被揭示[2]。衣康酸在巨噬细胞等免疫细胞激活时大量产生，通过多种机制发挥显著的抗炎、抗氧化和免疫调节功能，在炎症性疾病、癌症等治疗领域展现出重要的应用价值。

衣康酸是含有α，β-不饱和烯烃的五碳二羧酸，与其他代谢物如磷酸烯醇丙酮酸、琥珀酸、丙二酸和富马酸具有结构相似性[1]。其中富马酸二甲酯已获批治疗银屑病和多发性硬化症，衣康酸可通过与富马酸二甲酯相似的机制，如抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶、激活核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）、修饰GSDMD等，发挥抗炎和免疫调节作用，提示其重要的治疗前景[3-6]。近年来，研究聚焦于衣康酸药代动力学的改善及开发多种策略改善其成药性，以提高衣康酸外源性应用的可能性。本文系统综述衣康酸的作用机制、药代动力学特性、成药性分析及优化策略，为其相关药物研发和临床转化提供理论基础与参考。

1 衣康酸及其衍生物

衣康酸是一个免疫调节剂，但免疫反应基因1的表达几乎局限于活化的免疫细胞[7]。在炎症巨噬细胞中，免疫反应基因1的表达受Toll样受体、脂多糖、γ干扰素等促炎信号强烈诱导，导致衣康酸在炎症微环境中大量积累[8]。然而，天然衣康酸的高极性导致其细胞膜渗透性差，外源性给药生物利用度低。

为克服天然衣康酸的局限性，研究人员开发多种衣康酸衍生物如衣康酸二甲酯、4-辛基衣康酸，以模拟内源性衣康酸的作用[1]。衣康酸二甲酯的疏水性增强，易穿透细胞膜，但其在细胞内不代谢为衣康酸，且可能因强亲电性导致谷胱甘肽耗竭等脱靶效应[9-10]。4-辛基衣康酸的辛酯基团显著增强脂溶性，其酯键可被细胞内酯酶水解，在细胞内转化为天然衣康酸[11]。其结构和性质更接近天然衣康酸，能避免衣康酸二甲酯的非特异性作用，是更精准的衣康酸模拟物和更理想的前药，并能穿透血-脑屏障[9]。衣康酸及其衍生物的化学结构见图1。

2 衣康酸的作用机制

2.1 抗菌作用

衣康酸通过抑制细菌异柠檬酸裂解酶阻断乙醛酸循环，限制病原体如结核分枝杆菌、沙门菌生长，还可通过共价修饰靶向细菌嘌呤合成关键酶，抑制细菌生长[12-13]；衣康酸的活化形式衣康酰辅酶A可抑制细菌甲基丙二酰辅酶A变位酶，破坏依赖甲基丙二酰辅酶A变位酶的丙酸代谢和能量产生[14]。

2.2 免疫代谢调控

衣康酸作用于多种炎症途径，被证明是活化巨噬细胞的重要功能成分。衣康酸通过竞争性抑制琥珀酸脱氢酶，阻断三羧酸循环和细胞能量代谢，从而抑制过度炎症反应[15]；通过迈克尔加成反应共价修饰蛋白质的半胱氨酸（cysteine，Cys）残基，影响KEAP1/Nrf2信号通路，促进抗氧化基因表达[11，16]；通过烷基化NLRP3的Cys548或GSDMD蛋白的Cys77，抑制炎症小体活化和白细胞介素-1β/白细胞介素-18的释放［6，8］；通过抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶、醛缩酶A等糖酵解关键酶活性，减少乳酸生成和炎症反应[1，4]；区别于天然衣康酸以琥珀酸脱氢酶抑制和Nrf2激活为核心，4-辛基衣康酸可直接靶向NLRP3的Cys548，阻断炎症小体组装和白细胞介素-1β 加工[6]。衣康酸二甲酯通过调控ATF3/IκBζ 轴，上调ATF3表达，抑制IκBζ依赖性促炎基因，减轻银屑病等白细胞介素-17驱动炎症[16]。但由于衣康酸二甲酯在细胞内不转化为衣康酸，因此对衣康酸二甲酯对琥珀酸脱氢酶的抑制较弱[9-10]。

2.3 抗病毒作用

在2019冠状病毒病等模型中，4-辛基衣康酸通过Nrf2抑制STING信号通路，减少Ⅰ型干扰素相关过度炎症反应，发挥抗病毒作用[11，17]。

3 衣康酸的药代动力学特性

3.1 吸收

衣康酸可通过口服或静脉注射等多种途径给药。口服时，其主要通过被动扩散或载体介导转运从胃肠道吸收，其药效起效相对较快，通常给药后3～4 h在组织中可观察到显著的氧摄取抑制作用，与其体外快速抑制琥珀酸脱氢酶的机制一致[18]。

作为水溶性小分子，衣康酸静脉注射给药可绕过吸收过程直接进入体循环。研究显示，大鼠静脉输注[15 mg/（kg·min）]或小鼠静脉推注（400 mg/kg）后，衣康酸血浆浓度迅速达到峰值，分布极为迅速[19]。

腹腔注射衣康酸衍生物4-辛基衣康酸（10mg/kg），给药后2 h在血浆中达到峰浓度，并能透过血-脑屏障，在脑组织中于给药后12 h达到峰浓度[20]。

3.2 分布

衣康酸在免疫细胞、病原体和疾病组织器官中具有特异性分布，呈现高度动态特征，并通过代谢重编程和信号调控发挥多样化的生物学功能。

内源性衣康酸主要在M1型极化巨噬细胞的线粒体基质中合成，随后通过线粒体2-氧戊二酸载体介导的主动转运进入细胞质发挥免疫调节功能[1，21-22]。胞内衣康酸可间接调控溶酶体合成、核内转录过程等生物学功能[16，23-24]。这些作用在许多感染和炎症性疾病中具有治疗潜力。

衣康酸还可能通过G蛋白偶联受体发挥胞外信号功能[25]。衣康酸经ATP结合盒转运蛋白G2主动外排至胞外[21]。研究显示，脂多糖刺激30 h后，约94%的衣康酸被分泌到胞外，提示衣康酸可能作为旁分泌或自分泌信号分子，通过受体介导途径调控免疫反应[25]。胞外衣康酸具有双重功能，一方面作为局部代谢物调控邻近细胞；另一方面通过激活唯一已知受体α-酮戊二酸受体1介导钙离子动员与胞外信号调节激酶磷酸化，如在肺部感染中，衣康酸-α-酮戊二酸受体1轴促进黏液分泌以增强宿主防御，或由破骨细胞分泌抑制成骨细胞分化[25-26]。

衣康酸在炎症组织中的活化巨噬细胞内浓度可达毫摩尔级，显著高于血浆浓度，源于炎症特异性诱导的免疫反应基因1表达上调。器官间衣康酸的分布以肾脏、心脏和肺中浓度最高，肝脏、大脑及脾脏中浓度较低[19]。肺部感染时呼吸道黏膜液中衣康酸可积累至200 μmol/L，肺纤维化模型中肺泡巨噬细胞衣康酸水平下降，提示其分布与疾病状态密切相关[25，27]。肝脏和肾脏中钠二羧酸共转运蛋白可能介导衣康酸的细胞摄取，其亲和力影响组织局部浓度[19]。衣康酸在缺血再灌注损伤模型、非酒精性脂肪性肝病、肾纤维化、神经退行性疾病、心肌缺血再灌注损伤等疾病中发挥作用[28-32]。衣康酸还具有中枢神经系统分布能力，衣康酸主要富集于小胶质细胞[20]。在脑损伤模型中脑出血后，衣康酸在神经元铁死亡区域、血肿的核心区域和周围区域（这些区域主要由小胶质细胞和单核细胞/巨噬细胞活跃参与）、同侧皮质和胼胝体中存在分布，提示衣康酸在脑损伤修复中发挥重要作用[33]。

衣康酸的脂溶性衍生物4-辛基衣康酸因其辛酯基团可增强膜渗透性，其分布特性显著优于天然衣康酸，能在炎症组织中快速水解为活性衣康酸并局部蓄积，穿透血-脑屏障发挥中枢抗炎作用[34-35]。这种多器官、多靶点的调控特征，凸显衣康酸作为免疫代谢调节剂在复杂疾病网络中的治疗潜力。

3.3 代谢

衣康酸在体内主要通过酶促反应代谢，其核心途径为β-氧化途径。①衣康酸被琥珀酰辅酶A合成酶转化为衣康酰辅酶A，在发育的红细胞中，戊二酸辅酶A转移酶可能替代完成该过程；②衣康酰辅酶A被甲基谷氨酰辅酶A水合酶水合为柠檬烯酰辅酶A；③柠檬烯酰辅酶A通过柠檬烯酰辅酶A裂解酶裂解为丙酮酸和乙酰辅酶A，乙酰辅酶A可进入三羧酸循环供能。柠檬烯酰辅酶A裂解酶的缺失可导致衣康酰辅酶A积累，干扰维生素B12 代谢[1，36]。在肝脏和肾脏中，约1%的衣康酸转化为中康酸，5%转化为柠康酸[19]。此外，某些病原体如鼠疫耶尔森菌和铜绿假单胞菌可通过将衣康酸代谢为丙酮酸及乙酰辅酶A，以增强其生存能力[1，36]。衣康酸的代谢过程见图2。

在代谢动力学方面，衣康酸在体内的代谢速率较快，且具有显著的生物学效应。尾静脉注射衣康酸的半衰期为29.13 min，半数致死量为258.263 mg/kg，提示衣康酸在体内代谢迅速，且毒性较低，被归类为超快速消除类药物[37]。此外，在非炎症组织中，衣康酸及其衍生物可能因未被炎症微环境特异性捕获而更加迅速代谢。

研究显示，在小鼠体内施用单剂量4-辛基衣康酸后，血液中衣康酸浓度短时间内升高，随后急剧下降；在肝脏中，衣康酸浓度在给药后约4 h达到峰值，并在24 h内逐渐恢复至基线水平[30]。提示4-辛基衣康酸在体内经过快速代谢转化为衣康酸，随后迅速清除。4-辛基衣康酸的酯键可被肝脏和血浆酯酶迅速水解，降低全身暴露风险。

3.4 排泄

肾脏排泄是衣康酸清除的主要途径。衣康酸作为具有免疫调节功能的五碳双羧酸代谢物，其体内排泄机制可能依赖于肾脏的双羧酸转运系统。研究显示，口服衣康酸盐可致大鼠尿液中琥珀酸盐水平显著升高，提示其代谢产物通过尿液快速排出；即使单次给予高达2 g剂量（相当于大鼠1 g/kg），口服衣康酸后24 h内即可完全清除，且衣康酸的快速吸收-清除特性及210 d慢性实验证实其无蓄积毒性[38]。在小鼠模型中，约15%的衣康酸以原型通过尿液排出，其少量代谢产物如中康酸、柠康酸通过尿液排出[19]。

4 衣康酸的成药性

衣康酸作为内源性免疫代谢物虽具有显著抗炎潜力，但其临床应用面临多重挑战。人类顺乌头酸脱羧酶1的活性显著低于鼠类顺乌头酸脱羧酶1，这种差异使人类巨噬细胞在炎症刺激下产生的衣康酸水平远低于鼠类细胞，人类内源性衣康酸的抗炎和免疫调节作用可能受限，因此研发外源性衣康酸药物尤其重要[39]。然而天然衣康酸的外源性给药存在其局限性，其体内半衰期较短，其快速清除特性不利于维持治疗效果。虽然与已获批用于治疗银屑病和多发性硬化症的富马酸二甲酯比较，衣康酸目前研究多限于动物模型和体外实验，临床数据相对匮乏，但显示衣康酸衍生物具有更精准的代谢靶向性[40]。

在冷吡啉相关周期性综合征患者的外周血单个核细胞中，4-辛基衣康酸与特异性NLRP3抑制剂等有效抑制白细胞介素-1β 炎症因子的释放，证明其前药设计成功克服天然分子难以进入原代人类细胞的局限，使其成为治疗NLRP3相关疾病如冷吡啉相关周期性综合征的候选药物[6]。此外，4-辛基衣康酸的Nrf2/AMPK双靶点调控机制和低细胞毒性使其成为治疗非酒精性脂肪性肝病、代谢性疾病及慢性炎症的潜在新型治疗药物[41]。在心肌缺血再灌注损伤模型中，静脉输注衣康酸二甲酯显著减小42%的心肌梗死面积[15]。

在安全性方面，4-辛基衣康酸在抑制巨噬细胞活化时，在250 μmol/L浓度下未引发明显细胞凋亡或坏死。体内研究中，50 mg/kg短期给药未导致肝肾损伤，证明4-辛基衣康酸的低毒性[35]。但需注意高剂量衣康酸（≥0.5 g/kg）可能引发胃肠道刺激，更高剂量（5 g/kg）则导致严重的胃肠道紊乱、抽搐、虚脱，甚至死亡[38]。提示需通过体液浓度监测优化给药方案。

近年来，关于衣康酸外源性应用的研究进展颇多。外源性补充衣康酸或4-辛基衣康酸能有效抑制关节炎进展，显著缓解类风湿关节炎中的破骨细胞过度活化和骨破坏。其作用机制靶向TET2/DNA去甲基化通路、安全性高，优于传统肿瘤坏死因子-α 抑制剂的广谱免疫调节[42]。因此可进一步探索衣康酸衍生物的临床转化潜力，治疗难治性类风湿关节炎患者或研发与肿瘤坏死因子-α 抑制剂的联合治疗方案。

将4-辛基衣康酸添加至冷保存液中，能减轻肺水肿和炎症损伤，显著增强移植肺功能[43]。该发现为优化肺移植冷保存方案提供新策略，能为患者带来更好的治疗效果。

由SPARC公司开发的衣康酸前药SCD-153可用于治疗斑秃。在小鼠模型中，局部使用3%和5%浓度SCD-153软膏的促毛发生长效果显著优于阳性对照药物托法替尼[44]。该研究为斑秃的局部治疗提供潜在新策略，目前SCD-153正处于临床前研究阶段。

衣康酸作为外源性药物在临床应用中仍面临一定的挑战。如在肺泡巨噬细胞中，天然衣康酸可能促进促炎性细胞因子的产生，并增强NLRP3炎症小体的激活，与其抗炎作用截然相反[45]。该发现颠覆衣康酸传统的“抗炎代谢物”认知，提示在其临床转化过程中需关注组织特异性效应，着重提高其靶向性，尤其警惕在肺部微环境中的促炎风险。衣康酸的作用机制复杂，其作用具有细胞类型和浓度依赖性。低浓度（＜1 mmol/L）衣康酸对T淋巴细胞分化无显著影响，而高浓度（6 mmol/L）抑制Th17细胞的分化[40]。衣康酸的代谢复杂性是其临床转化面临的重要障碍。衣康酸广泛参与多种细胞代谢通路，可能干扰能量代谢和免疫代谢稳态，从而引发难以预测的脱靶效应。尽管其衍生物在口服或局部给药方面展现出一定潜力，但系统性给药仍存在靶向性不足的问题，药物在体内分布广泛却难以精准递送至病变部位，限制其效果，并增高不良反应的风险。此外，衣康酸长期用药的潜在副作用尚不明确，除可能代谢干扰外，存在免疫抑制效应。衣康酸可能通过抑制细胞毒性T淋巴细胞功能促进肿瘤免疫逃逸，因此需平衡抗炎和促瘤效应[46]。

随着生物发酵技术的发展，衣康酸的生产成本显著降低，适合大规模生产，为衣康酸的药物开发和临床应用奠定基础。未来研究仍需进一步阐明其机制、优化递送策略，并全面评估长期安全性，以克服现有挑战，实现其治疗潜力。

5 提高衣康酸成药性的策略

尽管衣康酸及其衍生物展现出显著的治疗潜力，但其局限性仍需克服。以下策略旨在系统性地提升其成药性，推动临床转化。

5.1 优化生物发酵技术

重新编程解脂耶氏酵母的代谢途径，实现在半工业规模上高效合成衣康酸，实现由初始产量的33 mg/L提升140倍至4.6 g/L。低pH（3.5）发酵体系更适合工业化生产，可降低成本，提高生产率。使用GRAS认证的解脂酵母，避免丝状真菌潜在的毒素风险[47]。该技术可突破解决传统生产方法中存在的安全性、成本及产量问题，为衣康酸的大规模生产提供可行的解决方案。未来可通过进一步优化菌株和工艺，持续提升产率和降低生产成本。

5.2 衣康酸衍生物的应用

衣康酸衍生物4-辛基衣康酸和衣康酸二甲酯具有更好的膜渗透性，可绕过顺乌头酸脱羧酶1活性限制，直接递送衣康酸的生物活性形式。如4-辛基衣康酸通过Cys151修饰KEAP1激活Nrf2信号通路，发挥抗炎作用[15-16]。4-辛基衣康酸的辛基尾增强细胞摄取，可靶向特定蛋白[48]。衍生物的开发是克服天然衣康酸高极性和低渗透性的有效手段，未来研究需深入阐明不同衍生物的精确作用机制与靶点特异性，并探索更多具有独特优势的新型结构衍生物。

5.3 前药策略

通过前药设计可显著改善衣康酸的理化性质和药代动力学，从多维度优化衣康酸的成药性。如最新研究在化合物SCD-153的基础上取得重要突破，成功开发出基于新戊酰氧甲基、异丙氧羰基氧甲基等4种前药基团具有口服生物利用度的前药，如P2（POC-IA）和P13（POC-4-MI）。该药物口服给药后在体内高浓度蓄积，半衰期延长，稳定释放活性成分，有效抑制炎症因子释放，克服天然衣康酸的高极性限制，实现缓释并降低给药频率和副作用[49]。目前研究已获得约翰霍普金斯大学专利支持，并被Sun Pharma公司授权开发，为系统性治疗斑秃及其他炎症性皮肤病提供更安全、高效的新选择。口服生物利用度前药的成功开发，为系统性治疗炎症性皮肤病及其他需要长期给药的慢性疾病提供更便捷、安全、高效的给药方案。未来应拓展前药设计应用于更多衣康酸衍生物，并评估其在更多适应证中的临床转化潜力。

5.4 改进药物递送系统

利用先进的递送载体和技术，可提高衣康酸药物的靶向性、稳定性和效果。

如负载4-辛基衣康酸的活性氧响应型锌基纳米粒靶向炎症关节[50]；负载衣康酸二甲酯的纳米纤维贴片用于心肌梗死局部缓释[51]；负载4-辛基衣康酸的外泌体利用其天然靶向性递送至特定免疫细胞[52]；将4-辛基衣康酸的外泌体封装于多巴胺修饰的海藻酸钠/明胶甲基丙烯酰胺水凝胶中，实现4-辛基衣康酸的控释，并延长局部作用时间[52]；用人工凋亡细胞递送衣康酸，优化靶向性和细胞内蓄积[53]；基于聚十二烷基衣康酸酯的可降解微球通过巨噬细胞吞噬实现胞内递送[54]；鞘内注射4-辛基衣康酸可靶向中枢神经系统[55]。

递送系统的创新极大提升衣康酸治疗的靶向性和安全性，未来研究需优化载体的载药量、稳定性和大规模生产可行性，并深入探索其在复杂疾病如肿瘤、神经退行性疾病中的靶向递送效率。

5.5 增强靶点特异性

深入探究衣康酸及其衍生物在不同细胞类型、不同浓度下与特定靶点蛋白（如KEAP1、NLRP3、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、TET2、α-酮戊二酸受体1等）相互作用的精确分子机制，阐明其作用的细胞类型依赖性和浓度依赖性，以及在不同疾病微环境中的功能差异，为开发具有更高靶点选择性和低毒性的衣康酸类治疗药物提供理论基础。

6 展望

衣康酸广泛的成药策略显示其在开发新型治疗药物方面有巨大的潜力和前景。随着进一步研究与开发，作为一种天然有机酸，衣康酸未来有望成为治疗多种炎症性疾病、代谢性疾病、感染性疾病，甚至肿瘤的新型药物，推动医学领域的创新。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]PEACE C G，O'NEILL L A J.The role of itaconate in host defense and inflammation [J].J Clin Invest，2022，132（2）：e148548.

[2]STRELKO C L，LU W，DUFORT F J，et al.Itaconic acid is a mammalian metabolite induced during macrophage activation[J].J Am Chem Soc，2011，133（41）：16386-16389.

[3]ZHANG Y，ZHOU Y J，TANG J S，et al.A comparison study between dimethyl itaconate and dimethyl fumarate in electrophilicity，Nrf2 activation，and anti-inflammation in vitro[J].J Asian Nat Prod Res，2022，24（6）：577-588.

[4]QIN W，QIN K，ZHANG Y，et al.S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate[J].Nat Chem Biol，2019，15（10）：983-991.

[5]KORNBERG M D，BHARGAVA P，KIM P M，et al.Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity[J].Science，2018，360（6387）：449-453.

[6]HOOFTMAN A，ANGIARI S，HESTER S，et al.The immunomodulatory metabolite itaconate modifies NLRP3 and inhibits inflammasome activation[J].Cell Metab，2020，32（3）：468.e7-478.e7.

[7]曹心怡，张春.衣康酸治疗肾脏疾病的研究进展[J].临床医学进展，2024，14（2）：2293-2300.

[8]BAMBOUSKOVA M，POTUCKOVA L，PAULENDA T，et al.Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation[J].Cell Rep，2021，34（10）：108756.

[9]SWAIN A，BAMBOUSKOVA M，KIM H，et al.Comparative evaluation of itaconate and its derivatives reveals divergent inflammasome and type Ⅰinterferon regulation in macrophages[J].Nat Metab，2020，2（7）：594-602.

[10]ELAZZOUNY M，TOM C T，EVANS C R，et al.Dimethyl itaconate is not metabolized into itaconate intracellularly[J].J Biol Chem，2017，292（12）：4766-4769.

[11]MILLS E L，RYAN D G，PRAG H A，et al.Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1[J].Nature，2018，556（7699）：113-117.

[12]KWAI B X C，COLLINS A J，MIDDLEDITCH M J，et al.Itaconate is a covalent inhibitor of the mycobacterium tuberculosis isocitrate lyase [J].RSC Med Chem，2021，12（1）：57-61.

[13]LIU Z，LIU D，WANG C.In situ chemoproteomic profiling reveals itaconate inhibits de novo purine biosynthesis in pathogens[J].Cell Rep，2024，43（9）：114737.

[14]RUETZ M，CAMPANELLO G C，PURCHAL M，et al.Itaconyl-CoA forms a stable biradical in methylmalonyl-CoA mutase and derails its activity and repair[J].Science，2019，366（6465）：589-593.

[15]LAMPROPOULOUV，SERGUSHICHEVA，BAMBOUSKOVA M，et al.Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation[J].Cell Metab，2016，24（1）：158-166.

[16]BAMBOUSKOVAM，GORVELL，LAMPROPOULOUV，et al.Electrophilic properties of itaconate and derivatives regulate the IκBζ-ATF3 inflammatory axis[J].Nature，2018，556（7702）：501-504.

[17]SU C，CHENG T，HUANG J，et al.4-octyl itaconate restricts STING activation by blocking its palmitoylation[J].Cell Rep，2023，42（9）：113040.

[18]O'NEILL L A J，ARTYOMOV M N.Itaconate：the poster child of metabolic reprogramming in macrophage function[J].Nat Rev Immunol，2019，19（5）：273-281.

[19]WILLENBOCKEL H F，WILLIAMS A T，LUCAS A，et al.In vivo itaconate tracing reveals degradation pathway and turnover kinetics[J].Nat Metab，2025，7（9）：1781-1790.

[20]LIU N，JIANG Y，XIU Y，et al.Itaconate restrains acute proinflammatory activation of microglia MG after traumatic brain injury in mice [J].Sci Transl Med，2025，17（789）：eadn2635.

[21]CHEN C，ZHANG Z，LIU C，et al.ABCG2 is an itaconate exporter that limits antibacterial innate immunity by alleviating TFEB-dependent lysosomal biogenesis[J].Cell Metab，2024，36（3）：498.e11-510.e11.

[22]SUN P.A genetically encoded fluorescent biosensor for detecting itaconate with subcellular resolution in living macrophages[J].Nat Commun，2022，13（1）：12.

[23]CHEN L L，MORCELLE C，CHENG Z L，et al.Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses[J].Nat Cell Biol，2022，24（3）：353-363.

[24]ZHANG Z，CHEN C，YANG F，et al.Itaconate is a lysosomal inducer that promotes antibacterial innate immunity[J].Mol Cell，2022，82（15）：2844.e10-2857.e10.

[25]ZENG Y R，SONG J B，WANG D，et al.The immunometabolite itaconate stimulates OXGR1 to promote mucociliary clearance during the pulmonary innate immune response [J].J Clin Invest，2023，133（6）：e160463.

[26]KIELER M，PRAMMER L S，HELLER G，et al.Itaconate is a metabolic regulator of bone formation in homeostasis and arthritis[J].Ann Rheum Dis，2024，83（11）：1465-1479.

[27]OGGER P P，ALBERS G J，HEWITT R J，et al.Itaconate controls the severity of pulmonary fibrosis[J].Sci Immunol，2020，5（52）：eabc1884.

[28]CORDES T，LUCAS A，DIVAKARUNI A S，et al.Itaconate modulates tricarboxylic acid and redox metabolism to mitigate reperfusion injury[J].Mol Metab，2020，32：122-135.

[29]YI Z，DENG M，SCOTT M J，et al.Immune-responsive gene 1/itaconate activates nuclear factor erythroid 2-related factor 2 in hepatocytes to protect against liver ischemia-reperfusion injury[J].Hepatology，2020，72（4）：1394-1411.

[30]WEISS J M.Itaconic acid underpins hepatocyte lipid metabolism in non-alcoholic fatty liver disease in male mice [J].Nat Metab，2023，5（6）：981-995.

[31]TIAN F，WANG Z，HE J，et al.4-octyl itaconate protects against renal fibrosis via inhibiting TGF-β/smad pathway，autophagy and reducing generation of reactive oxygen species[J].Eur J Pharmacol，2020，873：172989.

[32]KONG X，XU L，MOU Z，et al.The anti-inflammatory effects of itaconate and its derivatives in neurological disorders[J].Cytokine Growth Factor Rev，2024，78：37-49.

[33]WEI C.Itaconate protects ferroptotic neurons by alkylating GPx4 post stroke[J].Cell Death，2024，31（8）：983-998.

[34]LIU R，GONG Y，XIA C，et al.Itaconate：a promising precursor for treatment of neuroinflammation associated depression[J].Biomed Pharmacother，2023，167：115521.

[35]RUNTSCH M C，ANGIARI S，HOOFTMAN A，et al.Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages [J].Cell Metab，2022，34（3）：487.e8-501.e8.

[36]CHEN C.The cell autonomous and non-autonomous roles of itaconate in immune response[J].Cell Insight，2025，4（1）：100224.

[37]郭阳阳，雷和花，王玉兰.亚甲基丁二酸在雄性C57BL/6J小鼠体内半数致死量和半衰期的测定[J].上海交通大学学报（医学版），2020，40（11）：1473-1476.

[38]BOOTH A N，TAYLOR J，WILSON R H，et al.The inhibitory effects of itaconic acid in vitro and in vivo[J].J Biol Chem，1952，195（2）：697-702.

[39]CHEN F，YALCIN I，ZHAO M，et al.Amino acid positions near the active site determine the reduced activity of human ACOD1 compared to murine ACOD1[J].Sci Rep，2023，13（1）：10360.

[40]LIU Y，JIANG X，ZHUANG S，et al.Itaconate：a key regulator of immune responses and potential therapeutic target for autoimmune and inflammatory diseases [J].Autoimmun Rev，2025，24（10）：103885.

[41]CHU X，LI L，YAN W，et al.4-octyl itaconate prevents free fatty acid-induced lipid metabolism disorder through activating Nrf2-AMPK signaling pathway in hepatocytes [J].Oxid Med Cell Longev，2022，2022：5180242.

[42]RONG K，WANG D，PU X，et al.Inflammatory macrophagederived itaconate inhibits DNA demethylase TET2 to prevent excessive osteoclast activation in rheumatoid arthritis[J].Bone Res，2025，13（1）：60.

[43]GAO X，TANG M，LI J，et al.Activation of Nrf2 pathway by 4-octyl itaconate enhances donor lung function in cold preservation settings[J].Respir Res，2025，26（1）：69.

[44]TSAI J，GORI S，ALT J，et al.Topical SCD-153，a 4-methyl itaconate prodrug，for the treatment of alopecia areata [J].PNAS Nexus，2023，2（1）：pgac297.

[45]SHAN M，ZHANG S，LUO Z，et al.Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury [J].Cell Metab，2025，37（8）：1750.e7-1765.e7.

[46]ZHAO H，ENG D，YANG L，et al.Myeloid-derived itaconate suppresses cytotoxic CD8+ T cells and promotes tumor growth[J].Nat Metab，2022，4（12）：1660-1673.

[47]BLAZECK J，HILL A，JAMOUSSI M，et al.Metabolic engineering of Yarrowia lipolytica for itaconic acid production[J].Metab Eng，2015，32：66-73.

[48]RIBÓ-MOLINA P，WEISS H J，SUSMA B，et al.4-octyl itaconate reduces influenza a replication by targeting the nuclear export protein CRM1[J].J Virol，2023，97（10）：e0132523.

[49]LEE C B，ŠNAJDR I，TENORA L，et al.Discovery of orally available prodrugs of itaconate and derivatives [J].J Med Chem，2025，68（3）：3433-3444.

[50]CHEN X，LI C，CAO X，et al.Mitochondria-targeted supramolecular coordination container encapsulated with exogenousitaconatefor synergistic therapy of joint inflammation[J].Theranostics，2022，12（7）：3251-3272.

[51]NAKKALA J R，YAO Y，ZHAI Z，et al.Dimethyl itaconateloaded nanofibers rewrite macrophage polarization，reduce inflammation，and enhance repair of myocardic infarction[J].Small，2021，17（17）：e2006992.

[52]SHEN K，ZHENG R，YU B，et al.Suppression the glucoseinduced ferroptosis in endothelial cells by 4OI-loading exosomes hydrogel for the treatment of diabetic foot ulcer [J].Chem Eng J，2024，497：154696.

[53]YIN N，ZHANG W，SUN X X，et al.Artificial cells delivering itaconic acid induce anti-inflammatory memory-like macrophages to reverse acute liver failure and prevent reinjury[J].Cell Rep Med，2023，4（8）：101132.

[54]WOODWORTH K E，FROOM Z S C S，OSBORNE N D，et al.Development of itaconate polymers microparticles for intracellular regulation of pro-inflammatory macrophage activation[J].Adv Healthc Mater，2025，14（13）：e2405257.

[55]SUN Q，HU T，ZHANG Y，et al.IRG1/itaconate increases IL-10 release to alleviate mechanical and thermal hypersensitivity in mice after nerve injury[J].Front Immunol，2022，13：1012442.

Pharmacokinetic studies and drugability prospects of itaconic acid

SHI Chongye1 TUO Yueting2 YU Jialin1 PAN Huiqi1 LINGHU Kegang2
1.School of Pharmacy,Guizhou Medical University,Guizhou Province,Guiyang 561113,China;2.State Key Laboratory of Functions and Applications of Medicinal Plants,Guizhou Medical University,Guizhou Province,Guiyang 561113,China

[Abstract] Itaconic acid is an endogenous immune metabolite that is produced in large quantities when activated by immune cells such as macrophages.Itaconic acid exerts significant anti-inflammatory,antioxidant,and immune regulatory function through multiple mechanisms,demonstrating its important application value in the treatment of inflammatory diseases.Strong polarity and partial pharmacokinetic properties of natural itaconic acid may limit its exogenous application.In recent years,research has focused on overcoming these limitations by adopting appropriate optimization strategies to improve its pharmacokinetic properties and drugability,significantly enhancing possibility of exogenous application of itaconic acid.This article systematically reviews pharmacokinetics,pharmacological analysis,and optimization strategies of itaconic acid,providing a theoretical basis and reference for its related drug development and clinical translation.

[Key words] Itaconic acid;Dimethyl itaconate;4-octyl itaconate;Pharmacokinetics;Drugability

[中图分类号] R945

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）11（c）-0174-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.33.33

[基金项目] 国家自然科学基金青年科学基金项目（82404648）。

[通迅作者] 令狐克刚（1991.9-），男，博士，副教授；研究方向：中药功效物质与抗炎免疫药理。

（收稿日期：2025-08-13）

（修回日期：2025-09-11）