肺癌患者癌症相关认知障碍影响因素及变化特征的研究进展

何宛庭1, 童宇平2, 杨洋2, 李昕娱1

【作者机构】 1山西医科大学护理学院; 2山西医科大学第一医院急诊医学中心
【分 类 号】 R734.2
【基    金】 山西省青年科学研究项目(202303021212318)。
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肺癌患者癌症相关认知障碍影响因素及变化特征的研究进展

肺癌患者癌症相关认知障碍影响因素及变化特征的研究进展

何宛庭1 童宇平2 杨 洋2 李昕娱1

1.山西医科大学护理学院,山西太原 030001;2.山西医科大学第一医院急诊医学中心,山西太原 030001

[摘要] 癌症相关认知障碍(CRCI)已成为影响癌症患者生活质量的并发症之一。肺癌患者CRCI的影响因素包括生理、疾病、治疗、心理社会4个方面。目前国内外对肺癌患者CRCI关注较少,肺癌患者CRCI可出现在疾病各个阶段且可能存在很长时间。多数研究认为,肺癌患者CRCI发生在治疗期及治疗后,随着时间推移可呈改善趋势,但仍有待进一步研究,同时需进一步探究肺癌患者CRCI的干预措施。本文综述肺癌患者CRCI的相关概念、影响因素、管理、纵向变化特征,为后续研究及临床医务人员了解、发现并及时干预肺癌患者CRCI提供参考。

[关键词] 癌症相关认知障碍;肺癌;影响因素;纵向研究;研究进展

2022年全球癌症统计显示,肺癌新发病例达248万,居所有癌症首位;在中国,肺癌占新发癌症的22.0%,同样位列第一[1]。预计到2040年全球癌症负担将比2020年增长近1/2[2]。中国恶性肿瘤世标发病率年均增长1.4%,但世标死亡率年均下降1.3%,癌症逐渐成为一种慢性疾病,伴随生活质量问题日益凸显[3]。目前癌症治疗手段包括手术、化疗、放疗和靶向治疗,尽管新疗法和联合疗法提高生存率,但许多患者长期面临治疗相关副作用,严重影响生活质量。近年来,癌症相关认知障碍(cancer related cognitive impairment,CRCI)逐渐受到重视。CRCI指癌症患者由于癌症或相关治疗引发的认知损害,不仅对患者日常功能、社会关系、自我决策和治疗依从性造成影响,而且降低其独立性和生活质量,还可增加家庭和社会负担[4]。1999年美国总统癌症专家小组和国家癌症生存联盟已将其视为生活质量问题[5]。一项纵向研究显示,癌症治疗开始后的两年内,认知障碍老年患者死亡的可能性是无认知障碍者的6倍,凸显CRCI早期筛查与干预的必要性[6]。随着肿瘤治疗策略从单纯追求治愈转向兼顾生活质量,减少远期并发症、提升患者长期生活质量和社会参与度已成为重要目标。目前对肺癌患者CRCI的研究有限,本文旨在对其概念、影响因素及纵向变化特征进行综述,为临床识别和干预CRCI提供参考。

1 相关概念

CRCI最早由Silberfarb等[7]提出,指非神经系统癌症及治疗导致患者脑部功能结构受损而出现认知功能障碍,包括短期记忆和工作记忆、注意力、执行功能和/或处理速度等认知领域的损害。美国癌症协会将CRCI的症状描述为更加难以记起常规内容、集中注意力、记住细节、协调多个任务,日常词汇回忆存在障碍,以及任务执行效率的明显下降[8]。既往CRCI的研究多与化疗相关,CRCI又被称为“化疗脑”或“化疗雾”。据统计,肺癌幸存者CRCI的患病率为26%~71%,且认知功能障碍评分较其他癌症患者更低[9-11]

2 影响因素

2.1 患者自身因素

2.1.1 年龄 年龄是肺癌患者发生CRCI的主要影响因素。Zeng等[12]研究显示,年龄>60岁的肺癌患者认知功能下降的风险更高。王尚虎等[13]调查非小细胞肺癌患者有同样发现。但Whitney等[14]研究显示,肺癌患者认知能力下降与年龄无关,可能由于该研究样本量和研究对象群体较小及所使用的研究工具不同等。年龄影响肺癌患者认知功能可能与老年人衰老、对治疗副作用耐受力较差有关。此外,在衰老伴随的认知障碍风险增高基础上,有学者提出“辅助化疗可导致衰老加速和早发性虚弱的发展”,认为化疗可加速自由基、DNA损伤,加速端粒缩短、神经内分泌障碍,而这些都与衰老有关[15]

2.1.2 性别 研究显示,女性肺癌患者可能出现认知障碍,且相较男性,女性肺癌患者认知功能更差,可能与性激素水平有关[16-18]。雄激素被认为对海马神经元具有保护作用,可抑制多种药物引发的细胞凋亡,从而保护认知功能;雌激素对神经系统具有保护作用,但绝经后女性雌二醇水平明显下降至低于男性[19]。然而,长期使用雌激素可增高认知障碍的风险,尤其是接受雌激素治疗的老年女性[20]。因此,能否使用雌激素对有CRCI的肺癌女性患者进行干预还有待进一步研究和证明。

2.1.3 其他自身因素 文化程度低的肺癌患者易发生CRCI[21]。研究显示,高文化程度是肺癌患者发生认知障碍的主要保护因素,可能与文化程度低患者认知储备低有关,提示综合认知储备与早期认知衰退患者的认知功能呈正相关,认知储备高的患者认知功能更好[13,22-23]

身体活动是肺癌患者CRCI的影响因素之一。Ye等[24]通过meta分析发现,身体活动是肺癌患者CRCI的保护因素。调查研究显示,适当体育锻炼可显著降低肺癌患者发生CRCI的风险[13,18]。人种可影响肺癌患者的认知功能。Franco-Rocha等[25]研究显示,非白种人患者比白种人易患CRCI,但仅有33.8%的文章按种族或民族亚组区分CRCI结果,提示未来还需更加细化对不同种族肺癌患者CRCI的研究,以更深入、细化CRCI在该方面的影响因素,为筛查高危患者提供参考。遗传对CRCI是否有影响目前尚无明确结论,一项meta分析指出,至少1个风险等位基因与CRCI相关,但部分研究观点相反,现有关于CRCI遗传因素方面的证据有限,因此需要更大规模遗传研究和调查其他遗传变异的研究揭示CRCI的遗传风险因素,为未来筛查、尽早发现肺癌患者CRCI提供一定依据[26]

2.2 疾病相关因素

肺癌不同特征可不同程度地影响患者的认知功能。脑转移是肺癌中常见且严重的并发症,90.5%的脑转移患者存在认知功能受损,且记忆力、精细运动速度、执行功能和整体神经认知障碍水平与脑肿瘤体积相关[27]。研究显示,脑转移患者简易精神状态评价量表、蒙特利尔认知评估量表评分显著低于健康群体,且认知功能与脑转移累及的病灶部位、病灶数、病灶大小等相关[28]。目前,关于肺癌病理类型及肿瘤分期对认知功能影响的研究仍较有限。国外研究多聚焦于单一类型肺癌,更多关注其他相关因素。Simó 等[29]比较化疗后小细胞肺癌患者、化疗前非小细胞肺癌患者和健康对照组的大脑结构,发现与健康对照组相比,两组肺癌患者均表现出认知障碍,化疗前非小细胞肺癌患者语言记忆的表现明显差于化疗后小细胞肺癌患者。然而该研究缺少同一治疗阶段对不同病理类型肺癌患者的比较。徐秀芝[30]纵向研究显示,同一治疗阶段不同病理类型的肺癌患者认知功能得分无显著差异。现有研究未发现肺癌肿瘤分期与CRCI存在显著相关性[18,30]。未来有待探索不同病理类型和肿瘤分期的肺癌患者认知功能差异,并探究其机制与变化。

2.3 治疗相关因素

2.3.1 化疗药物 国内外多数对CRCI的研究是针对化疗患者,发现铂类药物易引起肺癌患者CRCI。海马神经是最常被研究、受常见癌症治疗影响的神经机制,海马体对记忆和空间定位至关重要,顺铂易通过血-脑屏障,导致海马体的结构和功能改变,从而导致神经病理学改变[31-32]。研究显示,随着治疗进行,接受铂类化疗药物的小细胞肺癌患者的言语流畅性逐渐降低,且右侧海马旁回和海马体中灰质逐渐减少,整个胼胝体的白质微观结构发生变化[33]。因此,医务人员临床上应更多关注使用铂类化疗药物患者,以尽早发现。某些药物可能减轻化疗所致的认知损伤。动物实验显示,二甲双胍联合给药可预防顺铂诱导的认知障碍及神经系统结构异常[34]。未来有待发现更多的联合治疗方案减轻化疗药物对肺癌患者认知功能的影响,改善肺癌患者的生活质量。

2.3.2 预防性颅脑照射 预防性颅脑照射经常用于小细胞肺癌的治疗,虽然能降低肺癌的脑转移发生率,但有导致认知能力下降的风险[12]。预防性颅脑照射后的轻至中度认知功能减退发生率可能达到8%~89%,未接受预防性颅脑照射的肺癌患者认知功能减退发生率为3.4%~42.0%[12]。在预防性颅脑照射期间保护海马体有利于保护肺癌患者的认知功能。研究显示,接受预防性颅脑照射治疗时,有海马保护的小细胞肺癌患者认知功能更好[35-36]。预防性颅脑照射剂量对肺癌患者认知功能的影响存在矛盾结果。Gondi等[37]研究显示,预防性颅脑照射剂量高低在认知功能下降方面差异无统计学意义。但Zeng等[12]通过meta分析指出,较高剂量(36 Gy)与认知能力下降的较高风险相关,目前还缺乏更多高质量的数据。未来还需更长时间、更高质量的研究探究放疗剂量对肺癌患者认知功能的影响。

2.3.3 其他治疗手段 随着技术进步,肺癌的治疗手段越来越多。一项横断面研究比较化疗和靶向治疗对非小细胞肺癌患者认知的影响,结果未发现显著差异[38]。目前肺癌患者多为联合用药,联合治疗与免疫单药治疗的认知损伤风险存在矛盾。研究显示,接受多种癌症治疗方式、反复多次行免疫治疗的肺癌患者易发生认知障碍,但有研究认为使用免疫单药治疗导致的认知功能恶化程度更高,且随着治疗进展,免疫相关不良事件与较高的认知障碍发生率相关[21,39]。这可能与患者基线特征、认知评估方法的差异有关。

针对手术患者,研究者多从麻醉方面进行研究。郭飞等[22]研究显示,胸腔镜肺癌根治术术中采用丙泊酚复合麻醉可减少术后认知障碍的发生;苏崇玉等[40]研究显示,麻醉维持时间和苏醒时间越长、术后疼痛越剧烈的老年肺癌患者术后发生认知障碍的风险越高。目前研究多聚焦于现象观察,未来有待进一步明确不同治疗方法对认知功能的长期影响,探索其生物学机制,从而为临床制订个体化治疗策略和认知保护干预措施提供依据。

2.4 心理社会因素

焦虑、抑郁水平是CRCI的危险因素,焦虑、抑郁的肺癌患者易发生CRCI[21,24]。研究显示,焦虑是感知记忆障碍的关键影响因素,发现运动可能通过缓解焦虑、抑郁等负性情绪间接改善认知功能,提示干预心理状态有望成为减轻肺癌患者CRCI的有效途径[41-42]

童年创伤经历可增高CRCI的发生风险,Oppegaard等[43]调查包括肺癌在内的4类癌症患者童年不良事件经历,发现经历童年不良事件者CRCI的风险更高。近年来,中国老年人口规模逐渐扩大,独居老年人越来越多。Singhal等[44]研究显示,非小细胞肺癌独居老年人较与他人同住者可能出现认知功能下降。因此对有童年创伤及独居老年肺癌患者,临床医护人员应给予更多关注,及时评估,尽早发现。

3 肺癌患者CRCI的管理

3.1 CRCI的评估

CRCI的评估工具包括主观、客观认知测评工具,国际癌症与认知工作组指出客观测试是测量认知功能的金标准,其中学习和记忆是评估的关键领域,推荐使用霍普金斯语言学习测试修订版、连线测试等进行评估[45]。目前国外多使用简易精神状态评价量表、蒙特利尔认知评估量表单独或联合对肺癌患者认知功能进行评估,国内研究以主观认知功能评估为主[35]。主观认知功能评估工具中,癌症治疗功能评估-认知功能量表最常用,该量表由Wagner等[46]2009年开发,其他主观认知功能评估工具还包括癌症患者生活质量评价量表-认知功能分量表、认知失败问卷、多元认知能力自评问卷等,但除癌症患者生活质量评价量表-认知功能分量表被少数国外研究使用外,其他尚未发现在肺癌患者中推广[33,46]。目前对肺癌患者的研究多以主、客观其中一种为主要测量指标,有学者指出主观和客观评估的关系较弱,两者反映的认知状态可能存在差异[47]。建议在未来研究中应采用主客观相结合的评估策略,以提高评估结果的全面性和准确性,尤其应推动国内更多使用客观认知测评工具,并积极探索适合肺癌患者文化背景与疾病特征的本土化评估体系,为早期识别、及时干预提供依据,改善肺癌患者预后。

3.2 CRCI的干预措施

目前CRCI的干预主要通过非药物手段进行,包括认知康复训练、运动干预、营养管理、针灸治疗等,随着科技进步,逐渐将信息技术加入癌症患者认知康复训练中。但目前干预性研究主要针对乳腺癌患者,对肺癌患者研究较少。Takemura等[42]研究显示,太极拳对晚期肺癌幸存者的认知功能有益。国内目前关于肺癌患者CRCI主要为观察性研究,尚缺少对其管理的探索,因此建议未来加强针对肺癌群体CRCI的干预性研究,积极探索适合其特定需求的干预策略,并重视干预机制研究,以推动肺癌患者CRCI的管理路径的形成。

4 肺癌患者CRCI变化情况

癌症患者认知功能的变化呈现动态过程,国外学者首先对乳腺癌、结直肠癌患者展开纵向调查,后来逐渐扩展到其他癌症。肺癌患者CRCI可能存在于患病周期的各个阶段。Whitney等[14]调查发现,71%的非小细胞肺癌患者在治疗前即存在CRCI,化疗后1个月,62%的患者出现认知功能下降,而这些负面影响在治疗后7个月逐渐消退。纵向调查发现,肺癌患者认知损伤是短期的,治疗后2~3个月时工作记忆功能、执行功能损害最明显,治疗后6个月语言记忆功能损害明显,治疗后1年认知情况有所改善[48]。在预防性颅脑照射治疗方面,预防性颅脑照射后全脑体积减小与认知功能下降有关,在预防性颅脑照射后6个月,全脑体积减小与语言记忆下降独立相关[49]

目前研究多针对放化疗患者,对其他治疗手段的研究较少。Yang等[50]研究显示,非小细胞肺癌患者在使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后12、24个月出现白质病变增加和灰质体积丢失的情况。郭飞等[22]研究显示,老年肺癌患者术后1~2年CRCI发生率较高。综上所述,肺癌患者CRCI可出现在各个疾病阶段且可能存在很长时间,多数研究认为肺癌患者CRCI发生在治疗期及治疗后,随着时间推移可能呈现改善趋势。然而目前对肺癌患者CRCI的纵向研究较少,且随访时间差异较大,多关注于治疗后远期的认知变化,而缺少对肺癌患者治疗初期及治疗前的认知功能研究,因此针对肺癌患者CRCI变化情况无法得出明确结论。国际癌症与认知工作组强烈建议进行纵向研究,以早期识别认知功能的变化并早期干预,减缓认知功能衰退速度[45]。因此未来研究需扩大样本量,开展更多纵向研究,关注肺癌患者治疗前后及远期认知变化规律。同时应深入探索不同治疗手段对认知功能的长期影响及CRCI发生的病理生理机制,使医护人员了解肺癌患者CRCI变化规律,及时评估肺癌患者的认知损害程度,以改善患者认知功能和生活质量。

5 小结

本文探讨肺癌患者CRCI的影响因素、管理及其纵向变化规律,为临床识别、评估肺癌患者CRCI、制订个体化干预方案、提高生活质量提供一定参考依据。CRCI是患者自身因素、治疗毒性及社会环境交互作用的结果,生理、肺癌、治疗手段、心理社会等均是肺癌患者CRCI的影响因素。目前国内外对肺癌患者CRCI关注较少,未明确治疗前及治疗初期的认知功能发展规律,有待进一步探索肺癌患者CRCI的干预措施,以精准、有效地预防及延缓肺癌患者认知功能的下降。未来研究可更多开展纵向和干预性研究,探索肺癌患者近期及远期的CRCI发展规律,并结合影像学、基因组学等多种技术,针对不同时期及不同特殊群体开展精准研究,以实现早期识别、减缓认知衰退,并提升肺癌患者生活质量。

利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on influencing factors and changing characteristics of cancer related cognitive impairment in patients with lung cancer

HE Wanting1 TONG Yuping2 YANG Yang2 LI Xinyu1
1.School of Nursing,Shanxi Medical University,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China;2.Emergency Medical Center,the First Hospital of Shanxi Medical University,Shanxi Province,Taiyuan 030001,China

[Abstract] Cancer related cognitive impairment(CRCI)has become one of complications affecting quality of life in patients with cancer.Influencing factors of CRCI in patients with lung cancer include four aspects: physiology,disease,treatment,and psychosocial factors.Currently,there is relatively little attention paid to CRCI in patients with lung cancer both domestically and internationally,CRCI in patients with lung cancer can occur at various stages of the disease,and may exist for a long time.Most studies suggest that CRCI in patients with lung cancer occurs during treatment and after treatment,with passage of time,there may be an improvement trend,but further research is still needed,and intervention measures for CRCI in patients with lung cancer need to be further explored.This article reviews relevant concepts,influencing factors,management,and longitudinal changes of CRCI in patients with lung cancer,providing reference for subsequent research and clinical medical personnel to understand,discover,and intervene in CRCI in patients with lung cancer in a timely manner.

[Key words] Cancer related cognitive impairment;Lung cancer;Influencing factors;Longitudinal study;Research progress

[中图分类号] R734.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210(2025)11(c)-0181-06

DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.33.34

[基金项目] 山西省青年科学研究项目(202303021212318)。

[作者简介] 何宛庭(2000.11-),女,山西医科大学护理学院2023级护理专业在读硕士研究生;研究方向:肿瘤护理。

[通讯作者] 童宇平(1970.7-),女,主任护师,山西医科大学第一医院急诊医学中心科护士长;研究方向:急诊护理。

(收稿日期:2025-07-28)

(修回日期:2025-08-29)

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