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支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是极早产儿最常见的慢性肺疾病，由产前和产后多重损伤因素共同作用于未成熟肺组织引起，主要病理改变为肺泡及肺血管发育异常[1]。随着新生儿重症监护技术的快速发展，极早产儿存活率提高时，BPD发病率也呈现出上升趋势。BPD患儿易合并呼吸功能不全、肺动脉高压、神经发育迟缓等多系统并发症，成年后还可出现慢性阻塞性肺疾病，因此长期生活质量受严重影响[2]。然而目前仍缺乏特异性的BPD治疗方法，该病的治疗主要依赖药物和通气调整以缓解症状，无法根治其潜在的肺泡与血管异常，寻找新的防治方法显得尤为重要[3]。近年来，微RNA（microRNA，miRNA）在BPD中表达失调，并通过多种途径发挥关键调控作用，提示miRNA可能是BPD早期诊断、病情严重程度评估的生物标志物及治疗靶点，基于miRNA的疗法有望成为这一复杂疾病的重要突破[4]。本文综述miRNA在BPD中的预测价值及调控作用研究进展，以期为BPD的诊断及治疗提供新思路。

1 miRNA概述

miRNA是一种核苷酸长度约为22个的非编码小RNA，能通过碱基互补配对与目标mRNA的3’非翻译区结合，导致mRNA降解或翻译抑制，转录后水平抑制基因表达[5]。miRNA可调控约60%的基因表达，单个miRNA能靶向数百种不同mRNA，同一mRNA可能受到多个miRNA的协同调控，因此形成复杂的调控网络[6-7]。作为关键的调控因子，miRNA参与调控物质代谢、氧化应激、炎症反应、血管生成和细胞凋亡等多种病理生理过程，当其异常表达时可扰乱上述生物学过程，进而导致疾病发生[8]。自1993年首个miRNA被发现以来，已有超2 000种人类miRNA被鉴定，然而已发现的miRNA可能仅占其总量极小的一部分，仍有数万种miRNA尚待发现，提示该领域还有很大的研究空间[9]。

2 miRNA作为BPD的生物标志物

BPD定义为婴儿在矫正孕龄36周时，仍需氧气或呼吸支持维持血氧饱和度于目标范围，该诊断具有滞后性，确诊时患儿肺部已发生不可逆损伤[10]。因此，寻找能早期、准确识别BPD风险的生物标志物至关重要。miRNA在人体组织、血浆和血清等部位广泛分布，具有表达稳定、易于检测等特性，被认为是合适的候选标志物[11]。Wu等[12]首次检测极低出生体重儿及对照组的血清miRNA表达谱，发现BPD患者与正常对照血清中存在4个显著差异的miRNA，矫正孕龄36周时基于这4种miRNA的联合检测体系在鉴别BPD方面表现优异，曲线下面积达0.91（灵敏度0.87，特异度0.80）；还发现上述miRNA在生后早期（2周内）与矫正孕龄36周时的表达存在动态变化，随病情进展呈现规律性改变，提示其具备早期预测和病程监测的潜力。尽管存在样本量有限（BPD组7例、对照组9例）及仅检测365种miRNA的限制，该研究仍为血清miRNA作为BPD无创诊断标志物提供重要依据。未来可通过大规模、多中心队列研究并扩大miRNA检测范围，进一步验证其诊断价值。Siddaih等[13]比较不同严重程度BPD患儿的气管抽吸物，发现31个差异表达的miRNA，推测miRNA可能用于评估BPD的严重程度。Durrani-Kolarik等[14]研究显示，BPD患儿生后第1周血浆中miR-29b表达下调，其降低水平与疾病严重程度呈正相关，进一步展现miRNA的早期诊断及辅助严重程度分层能力。

3 miRNA在BPD发生和发展中的作用机制

BPD发病机制复杂，涉及宫内感染、机械通气、高氧暴露等多种产前和产后因素，这些因素相互作用，通过炎症反应、氧化应激等途径阻碍肺泡和血管发育，最终引发BPD[1]。近年来，越来越多研究关注miRNA与BPD的关联，深入探索miRNA在BPD发展过程中的作用机制，并验证miRNA模拟物和抑制剂的治疗潜力，为BPD提供新方向。

3.1 miRNA与氧化应激

氧化应激是BPD发生与进展的核心驱动因素之一，生后氧分压的急剧变化、高氧暴露、感染与炎症等因素均可导致活性氧过度生成，引起Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡和功能障碍，阻碍肺泡化与血管形成[15]。Zou等[16]整合生物信息学分析与实验验证，筛选出18个可能靶向BPD关键氧化应激枢纽基因如精氨酸酶1、白细胞介素-1受体1型、基质金属蛋白酶9的miRNA，提示miRNA可能通过调控氧化应激相关基因的转录后表达参与BPD的氧化应激过程。在BPD细胞模型中，重组激活基因1表达上调，导致活性氧释放增加，miR-3202能结合于重组激活基因1的3’非翻译区，抑制其表达，从而缓解氧化应激所致的细胞损伤[17]。核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是抗氧化反应的主要调控因子，可激活血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1等保护性基因的转录，促进内源性抗氧化物质生成。研究显示，Nrf2/HO-1信号通路可被miR-18a-5p激活，使活性氧水平下降、抗氧化酶活性升高，从而有效减轻高氧肺损伤；褪黑素可提高间充质干细胞外泌体中miR-18a-5p的表达，经褪黑素预处理的间充质干细胞外泌体可能用于BPD治疗，未来可进一步验证其在人类细胞/组织中的作用，系统评估其有效性及安全性等，促进从基础研究向临床应用的转化[18]。

除经典的氧化应激机制外，近年来关于铁死亡的研究可为探索BPD的病理机制及治疗提供新思路。铁死亡是一种以脂质过氧化、活性氧蓄积及铁代谢紊乱为特征的程序性细胞死亡形式，可直接介导氧化应激损伤和细胞死亡[19]。鸟苷三磷酸环水解酶1是四氢生物蝶呤合成的限速酶，能抑制铁死亡。研究显示，miR-9-5p靶向鸟苷三磷酸环水解酶1，使铁死亡增加，铁死亡关键标志物如亚铁离子、活性氧和丙二醛水平升高，参与调控BPD发生和发展[20]。miR-134-5p是一种在人与小鼠间均高度保守的miRNA。高氧暴露时上调的miR-134-5p可抑制谷胱甘肽过氧化物酶4的活性，破坏谷胱甘肽抗氧化系统，从而启动铁死亡进程；基于这一机制，研究者开发一种自组装PCC-R8-活性氧纳米载体，该载体特异性将miR-134-5p抑制剂递送至肺泡上皮细胞，有效降低miR-134-5p水平，且细胞毒性低，有望成为miRNA靶向治疗BPD的手段。然而，该纳米载体目前存在封装效率较低的问题，需使用较高比例的肽偶联物（PCC-R8-活性氧与miR-134-5p抑制剂的摩尔比≥30∶1）才能实现miRNA的完全包裹，未来研究可致力于通过提高肽偶联物的正电荷密度等策略，以优化其封装效率[21]。

3.2 miRNA与炎症反应

炎症在BPD的发病中起关键作用，通过激活先天免疫、释放炎症因子等机制阻碍肺泡和血管的正常发育，是介导各种危险因素如宫内感染、机械通气、高氧暴露等与最终病理改变的核心环节[22]。围生期炎症暴露是BPD的高危因素之一。Pavlek等[23]研究显示，产前羊膜腔感染及自发性早产病例中的miR-29b水平降低，该现象在组织学绒毛膜羊膜炎产妇中同样存在，提示miRNA可能通过影响围生期炎症参与BPD起始。核因子κB与炎症反应密切相关，当其被激活时促进核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3炎症小体的基因转录，引发白细胞介素-1β 等炎症因子释放［24］。研究显示，miR-34a通过负调控TNFAIP3相互作用蛋白2（核因子κB的天然抑制剂）基因的表达，解除其对核因子κB的抑制效应，从而促进白细胞介素-1β 释放；临床数据显示BPD患儿痰液中白细胞介素-1β 在氧疗后1周内显著升高，并持续至第4周，肿瘤坏死因子-α 等其他炎症因子虽早期升高但随后快速回落，提示白细胞介素-1β 是维持BPD炎症持续进展的核心因子，间接印证miR-34a在该病理过程中的关键调控作用，后续研究可进行该机制的体内验证，探索miR-34a抑制剂递送系统如慢病毒载体的可行性，为miRNA抑制剂在BPD中的应用提供实验依据[25]。

巨噬细胞在免疫应答和炎症反应中发挥重要作用，活化的巨噬细胞分为M1和M2表型，其中M1表型可促进炎症，维持慢性状态，M2表型则抑制炎症，利于健康恢复，M1/M2的动态平衡决定炎症结局[26]。信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）1的激活是M1型巨噬细胞极化的重要驱动因素。研究显示，miR-382-5p通过靶向抑制细胞周期蛋白依赖激酶8阻断该分子的激活，抑制M1型巨噬细胞极化，从而发挥减轻BPD炎症损伤的作用[27]。组蛋白去甲基化酶6B可促进巨噬细胞M2型极化，具有积极的抗炎意义[28]。miR-146b-5p可靶向抑制组蛋白去甲基化酶6B，并激活Wnt信号通路，促进炎症因子释放，鉴于组蛋白去甲基化酶6B可促进巨噬细胞M2型极化，该促炎过程可能与M2型极化减少相关，该研究未在BPD模型中直接验证miR-146b-5p对巨噬细胞极化的影响，因此未来可深化该机制的探究[29]。

3.3 miRNA与肺血管生成

肺血管发育异常是BPD的典型病理特征之一。内皮祖细胞具有增殖、分化和血管生成的功能，在肺血管的发育、修复及肺泡结构维持中发挥重要作用。磷酸酶和张力蛋白同源物是维持内皮祖细胞功能的关键分子，miR-23a-3p可抑制该分子的表达，导致高氧性肺损伤小鼠模型中的c-Kit+内皮祖细胞减少、毛细血管密度降低及肺泡简化，提示miR-23a-3p可能是引发BPD血管生成缺陷的关键分子，具有潜在的干预价值[30]。血管内皮生长因子是刺激内皮细胞增殖、迁移及血管管腔形成的关键因子，在缺氧环境下，细胞中的真核翻译起始因子4E结合蛋白1通过上调血管内皮生长因子基因翻译促进血管生成；miR-139-3p可负调控真核翻译起始因子4E结合蛋白1的表达，阻断其对血管内皮生长因子基因的翻译调控，从而阻碍BPD小鼠模型的肺血管发育[31]。外泌体是细胞分泌的膜性囊泡，可携带多种生物活性物质至靶细胞中介导细胞间通信，其运输的miRNA在调控肺血管生成方面起重要作用。Zhong等[32]研究显示，BPD患儿脐带血外泌体中差异表达的miRNA与血管生成信号通路高度相关，其中hsa-miR-103a-3p和hsa-miR-185-5p过表达促进内皮细胞的增殖、迁移和血管形成，相反，hsa-miR-200a-3p过表达则抑制上述过程；研究者使用健康足月妊娠脐带血来源外泌体处理高氧肺损伤小鼠模型，发现外泌体可上调模型小鼠体内的miR-185-5p表达，并通过抑制其靶基因细胞周期蛋白依赖性激酶6促进肺血管生成，提示通过补充外泌体以调节特定miRNA水平，其是治疗BPD的一种潜在策略[33]。然而，该疗法目前仍面临一定的挑战，包括外泌体的标准化制备困难、给药方案（时机、途径及剂量）尚未统一及安全性数据缺乏等问题，共同阻碍其临床应用[34]。

3.4 miRNA与细胞凋亡

多种miRNA通过靶向调控关键信号通路及其效应因子，参与调控肺泡上皮细胞的凋亡过程。Cheng等[35]在BPD大鼠模型及体外细胞实验中发现，miR-203a-3p可诱导大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡，其关键靶基因为血管内皮生长因子A。血管内皮生长因子A作为PI3K/Akt和ERK/MAPK等抗凋亡信号通路的关键激活因子，在受到miR-203a-3p抑制后表达下调，使细胞凋亡增加。Syed等[36]研究显示，miR-34a通过抑制Ang1/Tie2信号通路，阻断PI3K/Akt和MAPK/Erk抗凋亡信号，导致肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡增加；呼吸窘迫综合征、进展性及确诊性BPD患者中miR-34a的表达均上调，显示出miR-34a抑制剂的治疗潜力。miR-214则通过阻断PGF/STAT3信号通路的激活起抗凋亡、减轻BPD的作用，当其表达上调时促凋亡蛋白如Bax、分裂胱天蛋白酶-3、c-myc表达下调，抗凋亡蛋白如Survivin、Bcl-2表达上调[37]。

3.5 miRNA与细胞衰老

细胞衰老是一种生长停滞状态，早期程序性衰老可协调肺发育，后期高氧诱导的衰老则可导致肺损伤[38]。研究显示miR-34a是调控细胞衰老的关键分子，在BPD小鼠模型及患儿相关样本中均为表达上调，提示其可能参与BPD细胞衰老的调节；Maeda等[39]对此展开研究，发现miR-34a家族中的miR-34a-5p可促进Krüppel样因子4基因表达，后者是兼具癌基因与抑癌基因双重功能的分子，能激活p21分子转录参与细胞周期调控，当其异位表达可引发细胞周期停滞，因此证实miR-34a-5p通过Krüppel样因子4/p21轴参与调控高氧诱导的肺上皮细胞衰老过程，这一机制为理解BPD的发病过程提供新视角。miRNA在BPD发生和发展中的作用机制见图1。

4 小结与展望

作为调控基因表达的关键分子，miRNA参与BPD的多种生理病理过程，其重要性不容忽视，针对特定miRNA的研究不仅能揭示其在疾病发展中的作用，而且可能成为早期诊断、病程监测及治疗的新靶点。但miRNA实际应用于临床仍存在一定不足：①现有研究样本量小、异质性高、检测范围有限，且缺乏与其他生物标志物联合预测效能的系统评估；②目前研究结果只揭示miRNA调控网络中的小部分，其介导的复杂转录后调控机制尚未完全阐明，且仍有大量miRNA未被识别及探索；③miRNA疗法仍处于实验阶段，亟须开发更稳定、高效的递送系统，同时优化给药策略以提高其生物利用度，并最大限度降低脱靶风险。随着研究的不断深入，miRNA有望成为攻克BPD的关键突破口，为改善早产儿预后带来新希望。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广东医科大学第一临床医学院
【分类号】	R722.6
【基金】	广东省自然科学基金项目（2022A1515012548）。

miRNA在支气管肺发育不良中的研究进展

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