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糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是导致糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）患者视觉障碍及视力丧失的重要原因，近年来DME患病率也呈逐年攀升趋势，给糖尿病患者视力构成了严重威胁[1-2]。目前，国内外指南均推荐抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为DME的一线治疗方案，但仍有40%～50%患者反应不佳，治疗转归较差[2-4]。因此，早期预测DME及VEGF治疗转归非常重要。研究表明，炎症反应和脉络膜功能障碍参与DME的发生和发展[5]。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是一种趋化因子，能招募多种免疫细胞来促进炎症反应[6]。曲晓瑜等[7]报道，房水MCP-1水平升高与糖尿病性白内障患者术后黄斑水肿有关。脉络膜血管指数（choroidal vascularity index，CVI）是一种反映脉络膜灌注与结构变化的无创参数[8]。吴贤俊[9]报道，DME阳性非增生性DR患者CVI显著降低。但较少研究报道房水MCP-1水平和CVI对DME与抗VEGF治疗转归的关系。本研究旨在探讨房水MCP-1水平联合CVI对DME与抗VEGF治疗转归的预测价值，以期为改善DME预后提供更多的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年1月至2024年5月在山西医科大学附属运城市中心医院接受抗VEGF治疗的DME患者202例（DME组），年龄34～86岁，平均（57.48±12.12）岁；女80例，男122例；眼别：左眼者99例，右眼者103例；2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）病程3～15年，中位7.00（5.00，9.00）年；DR病程1～19个月，中位8.00（6.00，10.00）个月；DR类型：增生型者86例，非增生型者116例；DME分类：累及黄斑中心凹的DME（center-involved DME，CI-DME）者74例，未累及黄斑中心凹的DME（non-center-involved DME，NCI-DME）者128例[10]。另按照2∶1比例选取同期收治的单纯DR患者101例（非DME组），年龄27～81岁，平均（56.53±10.36）岁；女44例，男57例；眼别：左眼者52例，右眼者49例；T2DM病程1～15年，中位7.00（4.50，9.00）年；DR病程1～15个月，中位8.00（5.50，9.75）个月；DR类型：增生型者38例，非增生型者63例。纳入标准：①年龄≥18岁；②有完整的临床资料；③T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[11]诊断标准；④DR和DME符合《糖尿病相关眼病防治多学科中国专家共识（2021年版）》[12]诊断标准；⑤单眼病变；⑥接受单纯雷珠单抗连续3次（1次/月）治疗；⑦接受频域光相干断层扫描增强深度成像（enhanced depth imaging optical coherence tomography，EDI-OCT）检查。排除标准：①合并其他内分泌代谢疾病，如多囊卵巢综合征、性腺功能异常、甲状腺异常；②近1个月内使用免疫制剂或自身免疫性疾病、急慢性感染；③其他糖尿病类型；④合并精神病；⑤合并其他眼部疾病，如青光眼、视网膜静脉阻塞；⑥合并血液系统疾病；⑦入院前已接受抗VEGF等药物治疗，或既往眼部外伤或手术史；⑧糖尿病急性并发症，如乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒等；⑨恶性肿瘤。两组年龄、性别、眼别、T2DM病程、DR病程、DR类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经运城市中心医院伦理委员会批准（YXKT2022022）。

1.2 研究方法

1.2.1 房水MCP-1水平检测所有患者治疗前患眼0.5%左氧氟沙星滴眼液（亚邦医药股份有限公司，生产批号：2225471），开睑器开睑后无菌注射器从角膜缘穿刺进入前房，抽取约0.1 ml房水。采用酶联免疫吸附试验法检测MCP-1（杭州联科生物技术股份有限公司，货号：EK187-96，检测范围：31.25～2 000 pg/ml）水平。

1.2.2 CVI计算所有患者治疗前在暗室条件下采用光学相干断层扫描仪（德国蔡司，型号：EISS）接受EDIOCT检查，检查前于患眼滴入复方托吡卡胺滴眼液（沈阳圣元药业有限公司，生产批号：2455720）以充分散瞳。将患者头部固定，调整仪器使视轴对准黄斑中心区，注视仪器内指示光点，再设定水平与垂直方向增强深度扫描模式，扫描获得黄斑中心凹区域的脉络膜图像。参照Sonoda等[13]方法，选取中心凹下方1.5 mm范围为感兴趣区域，对图像进行Niblack局部自动二值化处理，将脉络膜区分为血管腔面积（黑色区域）与基质面积（白色区域），二者之和为脉络膜总面积。计算CVI=血管腔面积/总面积×100%。所有操作由同一名经验丰富的眼科医师操作，图像均使用Image J软件进行图像分析。

1.2.3 资料收集收集DME患者资料，包括性别、年龄、眼别、T2DM病程、DR病程、吸烟史、合并症、DR类型、DME分类、最佳矫正视力、黄斑中心区厚度（central macular thickness，CMT）、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）和血脂四项。

1.2.4 质量控制措施研究人员均进行了统一沟通和充分培训，确保试验设计、实施、数据收集和分析等环节的准确性、一致性和可靠性。

1.3 抗VEGF治疗转归

DME患者入院后接受抗VEGF治疗：注射前常规给予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/d，连续3 d以预防感染，治疗当日再滴注5次（1次/5 min）。局部麻醉后，通过巩膜后极区域进行玻璃体腔内注射雷珠单抗（瑞士诺华公司，生产批号：2047255），连续3次，每月1次。完成抗VEGF治疗后通过门诊对DME患者随访6个月，参考欧洲视网膜专家学会《糖尿病性黄斑水肿管理指南》[14]将3针抗VEGF治疗后CMT降低＜10%基线或仍≥300 μm定义为治疗转归不良。根据治疗转归将DME患者分为转归不良组（84例）和转归良好组（118例）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 28.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（ pagenumber_ebook=51,pagenumber_book=45

）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分率[例（%）]表示，组间比较采用χ2 检验。多因素logistic回归分析DME患者抗VEGF治疗转归的因素；受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析房水MCP-1水平联合CVI对DME与抗VEGF治疗转归的预测价值，曲线下面积比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者房水MCP-1和CVI比较

与非DME组比较，DME组房水MCP-1水平升高，CVI降低（P＜0.05）。见表1。

2.2 房水MCP-1水平联合CVI对DME预测价值

ROC曲线显示，房水MCP-1水平联合CVI预测DME的曲线下面积为0.913，优于房水MCP-1水平和CVI单独预测的0.826、0.835（Z=4.739，P＜0.001；Z=4.304，P＜0.001）。见表2、图1。

2.3 DME患者抗VEGF治疗转归的单因素分析

随访6个月，202例DME患者抗VEGF治疗转归不良率为41.58%（84/202）。与转归良好组比较，转归不良组DR病程延长，增生型DR比例、CI-DME比例、CMT、HbA1c、MCP-1水平升高，最佳矫正视力、CVI降低（P＜0.05）。见表3。

2.4 DME患者抗VEGF治疗转归的多因素分析

以DR病程（原值录入）、DR类型（增生型=1；非增生型=0）、DME分类（CI-DME=1；NCI-DME=0）、最佳矫正视力（原值录入）、CMT（原值录入）、HbA1c（原值录入）、MCP-1（原值录入）、CVI（原值录入）为自变量，DME患者抗VEGF治疗转归（不良=1；良好=0）为因变量进行logistic回归。方差膨胀因子均＜5，多重共线性较弱。结果显示，增生型DR、CI-DME、CMT、HbA1c、MCP-1为DME患者抗VEGF治疗转归不良的独立危险因素，最佳矫正视力、CVI为独立保护因素（P＜0.05）。见表4。

2.5 房水MCP-1水平联合CVI对DME患者抗VEGF治疗转归不良预测价值

ROC曲线显示，房水MCP-1水平联合CVI预测DME患者抗VEGF治疗转归不良的曲线下面积为0.901，优于房水MCP-1水平和CVI单独预测的0.799、0.813（Z=4.036，P＜0.001；Z=3.747，P＜0.001）。见表5、图2。

3 讨论

T2DM患者因长期处于高血糖状态，可通过微血管内皮损伤、血管通透性增加及炎症反应等，促使视网膜微血管闭塞与新生血管形成而并发DR，随着病情进展，毛细血管屏障破坏、视网膜血流异常使血浆成分渗漏至黄斑区而形成DME，导致视力进行性下降甚至不可逆损伤、致盲[2]。抗VEGF治疗虽然能通过抑制VEGF表达来减轻黄斑区渗漏和水肿，改善视网膜结构和功能，但由于DME病理过程涉及多重机制，单纯抗VEGF治疗的效果不尽如人意[15]。早期预测高风险DME患者及预测其对抗VEGF治疗转归，对制订个体化治疗策略、提高疗效及延缓视功能损害具有重要意义。

炎症反应在DME的发生和发展中起关键作用，持续高血糖可激活炎症反应，诱导视网膜内皮细胞和小胶质细胞释放大量炎症因子，破坏血-视网膜屏障引起血管通透性增加和液体渗漏，进而促进DME的发生和发展[5]。MCP-1是由内皮细胞、成纤维细胞、单核-吞噬细胞、上皮细胞等在炎症、氧化应激等刺激下表达的一种趋化因子，能结合C-C基序趋化因子受体2诱导单核细胞、T细胞和树突状细胞等免疫细胞向炎症部位聚集，从而加重炎症反应[16]。研究显示，MCP-1在链脲佐菌素诱导的大鼠DR模型中高表达，下调MCP-1等炎症细胞表达能减轻DR，并减轻VEGF诱导的人视网膜微血管内皮细胞迁移，进而改善DR细胞模型的视网膜炎症和血管功能障碍[17-18]。同时眼内注射MCP-1能增加DR大鼠单核-吞噬细胞浸润和增强视网膜小胶质细胞激活，反之敲除MCP-1能减少单核细胞浸润和视网膜血管渗漏，从而改善血-视网膜屏障[19]。这些研究提示MCP-1参与糖尿病相关眼病过程。既往临床研究指出，房水MCP-1水平升高为糖尿病性白内障患者术后并发黄斑水肿的独立预测因子[20]。但仍缺乏房水MCP-1水平对DME与抗VEGF治疗转归的研究。本研究发现，DME患者房水MCP-1水平高于非DME患者，且房水MCP-1水平升高会增加抗VEGF治疗转归不良的风险。提示房水MCP-1水平升高与DME发生及抗VEGF治疗转归不良增加有关。其原因可能为，MCP-1升高能结合CCR2促进单核-吞噬细胞向视网膜聚集，激活小胶质细胞并释放多种炎症因子，进一步破坏血-视网膜屏障，增加血管通透性和液体渗漏，从而形成或进一步加重黄斑水肿，导致DME与抗VEGF治疗转归不良风险增加[17-19]。同时，MCP-1/CCR2介导的免疫细胞浸润能进一步增加VEGF等血管生成因子释放，并导致视网膜组织结构重塑和微环境改变，降低抗VEGF药物的治疗反应，从而增加DME患者抗VEGF治疗转归不良风险[21]。

脉络膜功能障碍也在DME发生和发展中起关键作用，脉络膜能为视网膜提供氧气和营养，而糖尿病患者由于脉络膜毛细血管密度降低、血流减少及脉络膜厚度变化，导致视网膜供血不足和屏障功能破坏，进而促使液体渗漏与水肿形成，从而促进DME的发生和发展[5]。CVI是一种通过影像学方法评估脉络膜血管与脉络膜整体组织比例的定量指标，用于反映脉络膜血管成分占比，从而评估脉络膜结构和功能状态[22]。Keskin等[23]研究报道，糖尿病患者CVI显著降低，且DR患者CVI进一步降低，认为CVI为DR发展的独立预测因子。Jing等[24]研究报道，CVI降低为DR患者最佳矫正视力降低的独立影响因子。Cui等[25]研究报道，伴有黄斑水肿的DR患者存在明显的脉络膜功能障碍，且CVI、脉络膜毛细血管层血流区域百分比等参数显著降低。故推测CVI可能与DME及抗VEGF治疗转归有关。本研究发现，DME患者CVI低于非DME患者，且CVI增加会降低抗VEGF治疗转归不良的风险。提示CVI升高与DME发生及抗VEGF治疗转归不良降低有关。CVI反映了脉络膜血管在脉络膜组织中的占比，其值越高提示脉络膜血管灌注和结构完整性较好，能为视网膜提供充足的氧气和营养物质，减轻糖尿病过程中缺血缺氧引发的内皮损伤和血-视网膜屏障破坏，减少液体渗漏而抑制DME发生[5]。同时，较高的CVI提示脉络膜微循环功能状态较好，有助于清除局部炎症因子及代谢产物，减轻炎症反应和氧化应激，增强抗VEGF治疗的敏感性，进而降低DME患者抗VEGF治疗转归不良风险[26]。

本研究还发现，增生型DR、CI-DME、CMT、HbA1c为DME患者抗VEGF治疗转归不良的独立危险因素，最佳矫正视力为独立保护因素。PDR反映视网膜缺血程度较重，抗VEGF单一治疗可能难以逆转视网膜损伤；CI-DME累及黄斑中心凹，对视网膜结构损伤程度更严重；CMT升高反映黄斑组织水肿严重；HbA1c 升高反映血糖长期控制较差，会增强微血管病变，影响治疗效果[27]。最佳矫正视力高反映黄斑结构和功能相对较好，更能从抗VEGF治疗中获益[28]。ROC曲线分析显示，房水MCP-1水平联合CVI预测DME与抗VEGF治疗转归不良的曲线下面积为0.913、0.901，优于房水MCP-1水平和CVI单独预测的0.826、0.799和0.835、0.813，这提示房水MCP-1水平和CVI有助于预测DME发生及抗VEGF治疗转归，而房水MCP-1水平联合CVI预测DME与抗VEGF治疗转归不良的价值较高。

综上所述，房水MCP-1水平升高和CVI降低与DME发生及抗VEGF治疗转归不良有关，房水MCP-1水平联合CVI对DME与抗VEGF治疗转归的预测价值较高。但本研究为单中心、小样本量研究，且随访时间有限。后续应开展多中心研究，扩大样本量并延长随访周期，进一步明确房水MCP-1水平联合CVI的临床应用价值。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	山西医科大学附属运城市中心医院眼科
【分类号】	R587.2
【基金】	山西省卫生健康委员会科研项目（2021123）。

房水MCP-1水平联合脉络膜血管指数对糖尿病性黄斑水肿与抗VEGF治疗转归的预测价值

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