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抑郁症是临床常见的精神类疾病之一，以情绪低落、持续焦虑、对日常活动失去兴趣等为主要特征，与其他应激压力介导的相关疾病如心血管疾病具有高共病性[1-2]。目前已有部分研究报道两者共病机制，主要涉及自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、内皮功能障碍、5-羟色胺、神经营养因子失调和炎症等，尤其炎症被认为是两者共病的重要原因[3-4]。近年来，抑郁症神经炎症的提出，又为两者炎症共病机制提供更多可能性，本文拟结合抑郁症的神经炎症假说，从炎症因子参与抑郁症发病的神经、内分泌途径分析抑郁症与心血管疾病可能共病机制，为从炎症角度防治两者共病提供更多思路。

1 抑郁症中外周和中枢神经炎症机制

早在20世纪90年代，临床研究显示促炎性细胞因子激活可诱导抑郁症发病，其后各项临床与实验研究不断证实抑郁症中外周炎症的活化，如在抑郁症患者、慢性应激诱导的抑郁症动物模型中检测到外周血白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等促炎性细胞因子和其他炎症生物标志物水平升高[5]。被激活的外周细胞因子还可进一步穿过血脑屏障，直接作用于中枢的神经元和神经胶质细胞尤其是小胶质细胞，作为中枢的主要免疫细胞，小胶质细胞发挥免疫监视，突触调节和维持神经元稳态的作用，不仅由外周炎症因子刺激激活，而且可直接由应激压力信号而激活，其激活介导神经炎症是抑郁症的重要病理机制[6]。

生理条件下，小胶质细胞表现为静息状态，在接收到感染、组织损伤、应激刺激信号时被激活，对抑郁症患者影像学观察显示，其脑内小胶质细胞数量在发病期间显著增加，动物实验也证实该现象，抑制小胶质细胞则能减轻抑郁行为[7]。小胶质细胞激活分为M1型和M2型，M1型的活化可产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子，可分别作用于神经递质、下丘脑-垂体-肾上腺轴及神经可塑性途径，诱导神经炎症产生，损耗神经递质代谢，破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈，抑制神经发生，从而促进抑郁症的发生和发展；M2型的活化则可释放白细胞介素-10等抗炎细胞因子抑制M1型功能，发挥免疫抑制和神经元保护作用[8]。综上所述，抑郁症伴随外周和中枢的炎症活化，能释放大量炎症介质参与抑郁进程；同时被释放的外周炎症因子还可穿过血-脑屏障，激活中枢神经炎症，通过作用于神经、内分泌系统等多种途径促进抑郁症的发生和发展，是抑郁症的主要假说之一。

2 抑郁症中神经炎症介导心血管疾病共病机制

炎症的活化不仅能加速抑郁症发展，而且能诱导心血管疾病的形成。抑郁症中以C反应蛋白、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 为代表的炎症标志物激活，既能加重抑郁情绪，又能通过诱导内皮功能障碍、促进血栓形成等多种途径直接作用于心血管系统，加速动脉粥样硬化，也是心血管疾病的重要风险因素，因此炎症被视为两者共病的典型连接途径[9]。神经炎症作为现代抑郁症炎症研究中重要的一部分，主要涉及炎症因子对神经、内分泌系统的影响，应激诱导的5-羟色胺、脑源性神经营养因子、皮质醇等神经和内分泌系统标志物异常在心血管病变中起重要作用。提示抑郁状态下，激活的炎症因子还能通过神经炎症途径间接促进心血管病变，但具体作用机制目前尚不明确，本文主要选取以上标志物，结合其在神经炎症和心血管病变中的连接作用讨论抑郁症及心血管疾病可能共病机制。

2.1 5-羟色胺

研究显示，5-羟色胺等单胺类神经递质对心理调节、应激反应、认知表现等相关通路产生影响，是抑郁症的重要发病因素，早期提出的5-羟色胺假说认为中枢5-羟色胺水平降低是抑郁症的主要病理机制[10]。促炎性细胞因子包括白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 等能影响5-羟色胺的合成与转运：①能激活吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），即5-羟色胺前体物质色氨酸（tryptophan，Trp）沿犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）通路代谢的第1个限速酶，能将Trp分解成Kyn，Trp是5-羟色胺合成中的关键氨基酸，IDO的激活引起Trp分解增多使体内Trp的生物利用度下降，进而抑制中枢内5-羟色胺的合成；②能诱导5-羟色胺转运蛋白表达上调，5-羟色胺转运蛋白作为5-羟色胺已知的高亲和力转运蛋白，在5-羟色胺转运中起关键作用，其有利于突触间5-羟色胺再摄取，若5-羟色胺转运蛋白在中枢5-羟色胺神经元中被激活，则从突触中再摄取的5-羟色胺水平升高，导致5-羟色胺耗竭，进而影响其介导的相关功能[11-12]。此外，5-羟色胺1A与抑郁症的发病密切相关，其在海马、前额叶质层等区域表达具有抗抑郁和抗焦虑的作用，干扰素α 能诱导小鼠海马5-羟色胺1A表达下调，出现抑郁样行为[13-14]。提示活化的炎症因子可通过多途径降低5-羟色胺抗抑郁作用，促进抑郁症的发生。

研究曾报道5-羟色胺参与介导应激引起的心血管变化，主要与其受体亚型5-羟色胺1A、5-羟色胺2A有关，其中5-羟色胺1A激活可导致血压、心率降低等交感神经抑制表现，5-羟色胺2A活化可引起升压、心动过速等交感神经激活表现。动物实验显示，给予大鼠8-OH-DPAT（一种选择性5-羟色胺1A激动剂）能减轻束缚应激引起的心动过速和升压变化[15-16]。近年来，研究发现涉及5-羟色胺合成的Trp分解代谢Kyn信号通路与心血管疾病发作有关，并已在抑郁症合并心血管疾病患者中发现IDO/Kyn信号通路激活，且该通路活化产生的下游代谢物犬尿喹啉酸能通过下调抗炎细胞因子白细胞介素-10表达以促进血管斑块形成，敲除IDO基因能缓解上述反应，提示Kyn信号通路及其关键酶IDO是心血管疾病如动脉粥样硬化的重要风险因素[17-19]。综上所述，应激状态下5-羟色胺受体和合成通路能参与心血管系统病变，炎症因子可能通过下调5-羟色胺1A表达以破坏交感神经平衡、激活IDO/Kyn信号通路促进血管斑块形成等途径诱导抑郁症和心血管疾病共病。

2.2 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子作为神经营养因子成员，主要在神经元表达，通过与原肌球蛋白受体激酶B受体结合激活下游通路作用于突触，影响神经元发生和发育，是突触可塑性调节的重要因子，也在抑郁症的发生和治疗中起关键作用，临床和实验研究已证实抑郁患者及动物模型中血清脑源性神经营养因子水平显著降低，抗抑郁治疗能上调脑源性神经营养因子表达以改善抑郁症状[20]。此外，脑源性神经营养因子还在神经胶质细胞中表达，受到小胶质细胞的活化影响。应激压力诱导小胶质细胞激活，释放白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子，降低脑源性神经营养因子水平，抑制神经发生，以促使抑郁行为的产生；抗炎性细胞因子释放又能起保护神经发生的作用，如海马中白细胞介素-4过表达能诱导Arg1+小胶质细胞中脑源性神经营养因子表达上调，以促进神经发生，减轻小鼠的抑郁行为[21-22]。提示脑源性神经营养因子能受到炎症因子的双向调控作用，以调节神经可塑性，参与抑郁症的进展。

应激压力下的脑源性神经营养因子失调可影响心血管系统。实验研究显示，慢性不可预见性温和应激能下调小鼠中枢和外周脑源性神经营养因子表达，诱导内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化产生，提高脑源性神经营养因子水平能改善上述症状；同时脑源性神经营养因子的表达下调可促进自主神经系统功能亢进，进一步诱导心血管疾病的产生[23-24]。研究显示，脑源性神经营养因子在心血管系统中表达，能促进血管生成，参与控制心肌的正常收缩和舒张，调节心脏的自主神经平衡，与心血管疾病包括冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌病、高血压等发生、发展、严重程度、死亡率高度相关，也与冠心病合并抑郁的发生有关，临床观察到冠心病患者外周血中脑源性神经营养因子水平显著降低；实验研究显示，脑源性神经营养因子能发挥保护心肌细胞的作用，注射重组人脑源性神经营养因子能抑制大鼠心肌细胞凋亡，减轻心肌缺血[25-27]。综上所述，脑源性神经营养因子可能是应激状态下心血管病变的潜在生物标志物，炎症因子可能通过下调脑源性神经营养因子表达，抑制其调节自主神经系统功能平衡、维护内皮和心肌功能等心脏保护作用，促进抑郁症与心血管疾病的共病。维护内皮和心肌功能等心脏。

2.3 皮质醇

下丘脑-垂体-肾上腺轴是体内维持应激稳态的主要神经内分泌轴，与抑郁症的发生密切相关。应激压力可诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴活化，刺激糖皮质激素如皮质醇释放，与下丘脑、垂体中的糖皮质激素受体结合，以减少促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素分泌，维持下游皮质醇的稳态，该过程被称为负反馈调节机制[28]。但持续应激状态可导致该负反馈失调，也是重度抑郁症的标志之一，可与糖皮质激素受体介导的传导通路异常有关，而促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等可通过激活NF-κB、MAPK、JAK/STAT信号通路，破坏糖皮质激素受体从细胞质到细胞核的易位和功能，也可导致其表达量下降，使下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈通路失活，引起高皮质醇血症，影响体内的应激稳态，加重抑郁症状[29]。

下丘脑-垂体-肾上腺轴是应激诱导心血管病变的关键介质，能直接或间接地影响心血管系统。研究显示，抑郁症患者中下丘脑-垂体-肾上腺轴激活释放的高皮质醇能促使交感神经功能亢进，诱导血管收缩、心率加快和血小板活化，以加速心血管疾病进展，是心血管疾病的死亡风险因素；应激状态下皮质醇的释放还能诱导内皮功能障碍，这是心血管疾病尤其是动脉粥样硬化的关键致病因素，皮质醇能通过多种途径发挥对内皮功能的影响[10，30]。①皮质醇能通过下调内皮型一氧化氮合酶表达而减少一氧化氮的合成及生物利用度，内皮型一氧化氮合酶是一氧化氮合成酶之一，其促使合成的一氧化氮主要起到调节血管张力、控制血管重塑和保护内皮免受血小板聚集及白细胞黏附作用，一氧化氮的生物利用度降低是内皮功能障碍的主要原因；②皮质醇可促进血管内皮素-1的释放，增强内皮素介导的收缩血管和促进内皮细胞增殖的作用，导致血管功能障碍；③皮质醇的激活还能抑制胰岛素分泌，由此产生的高血糖可通过不同途径导致血管内皮功能受损；④下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活还能减少甲状腺轴、性腺轴的激素分泌，后两者的正常水平有助于维持心血管系统稳态，因此可间接导致心血管疾病风险的增高[31-35]。综上所述，应激状态下的皮质醇与心血管病变过程密切相关，炎症因子能通过破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈机制，诱发高皮质醇血症，促使交感神经功能亢进加速心血管病变，同时通过减少一氧化氮的合成和利用、释放内皮素-1等方式加重内皮功能障碍，最终促进抑郁症和心血管疾病共病发展。

3 小结与展望

研究显示，抑郁症与心血管疾病存在高共病性，且两者互为发病的风险因素[36]。共病机制涉及包括炎症在内的多种病理基础，虽已有部分研究报道炎症因子如C反应蛋白、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 在抑郁症中的激活及对内皮功能障碍的诱导作用，但目前抑郁症神经炎症研究则提示炎症因子对心血管系统还存在间接作用，仍是个值得探讨的问题。本文研究将关注点放在抑郁症的神经炎症假说上，通过对近年研究总结，从炎症参与抑郁症发病的神经、内分泌途径分析抑郁症与心血管疾病可能的共病机制，发现抑郁状态下神经炎症活化释放大量促炎性细胞因子等炎症介质能诱导5-羟色胺、脑源性神经营养因子、皮质醇的异常表达，以破坏自主神经系统功能平衡加速心血管病变，并通过损耗神经递质代谢、抑制神经发生、破坏下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈等方式促进血管斑块形成，抑制心脏保护作用，加重内皮功能障碍等，最终促进抑郁症和心血管疾病共病。综上所述，抑郁症中神经炎症能作为共病连接中介，间接促进心血管病变的发生和发展，提示炎症在抑郁症和心血管疾病共病中的重要作用，为从炎症防治两种疾病提供新思路。

通过梳理文献，本文发现目前研究亟待解决以下问题：①抑郁症和心血管疾病中炎症的作用具有双向性，但此次只聚焦于抑郁症中的炎症机制分析，后期还可就心血管疾病中炎症与内皮功能障碍分析这种交互作用。②整合多组学技术对两者共病的炎症标志物探查很有必要，能为临床开发具有针对性的炎症治疗靶点提供参考。③结合下丘脑-垂体-肾上腺轴在应激、炎症、自主神经系统中的多方效应，推测其应在两病间发挥核心关联作用，既是抑郁症的关键评价指标，又是加速心血管疾病进展的重要标志，还是抑郁症中连接炎症与血管内皮功能障碍的重要中介，因此后期研究可重点关注下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用。未来还应针对性地开展体内、外实验研究，以深入探讨炎症因子的表达对抑郁症和心血管疾病共病的作用及机制。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	重庆中医药学院中医学院；重庆医科大学中医药学院
【分类号】	R749.4
【基金】	重庆市自然科学基金面上项目（CSTB2022NSCQMSX1640、CSTB2022NSCQ-MSX1562）重庆市教育委员会科学技术研究项目（KJQN202215105）。

抑郁症与心血管疾病共病中的炎症作用机制研究进展

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