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慢性肾脏病是一个全球性的健康问题，其发病率不断上升[1]。随着慢性肾脏病的进展，患者常出现多种并发症，显著增高患者心血管事件的发生率与死亡风险。血管钙化（vascular calcification，VC）是指钙和磷酸盐等物质在血管壁的病理性沉积，其核心机制为血管平滑肌细胞发生骨样分化。VC是糖尿病、高血压病、血管损伤及动脉粥样硬化等多种疾病常见的病理表现。作为慢性肾脏病的一个重要并发症，VC发生和发展严重破坏血管的弹性及功能，是慢性肾脏病患者心血管事件与死亡的独立危险因素之一，极大地威胁患者生命健康。因此，缓解或抑制VC成为改善慢性肾脏病患者预后的重要手段之一。然而，目前针对VC的防治手段仍非常有限，迫切需要探索新诊治靶点，从而改善患者临床预后[2]。

Sirtuins蛋白家族是一种Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶，具有高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 +（nicotinamide adenine dinucleotide+，NAD+）结合结构域和催化功能结构。其不同的N端和C端结构使各成员能结合多样的去乙酰化底物，参与细胞NAD+代谢过程[3]。目前该家族共包含7个成员（Sirtuin 1～Sirtuin 7），各成员凭借独特结构发挥不同的生物学功能，Sirtuins蛋白家族在肾组织中广泛表达，可通过调控多种信号通路、影响线粒体功能等机制保护肾脏，改善肾功能[4]。研究显示，慢性肾脏病患者的VC常伴随Sirtuins水平降低，Sirtuins过表达能抑制VC进展，显示Sirtuins蛋白家族可能是防治VC的一个潜在靶点[3]。提示Sirtuins蛋白家族可能在肾脏病的发生和发展中发挥重要作用，深入研究Sirtuins蛋白家族在VC中的作用及机制，有助于揭示VC的新机制，从而为慢性肾脏病患者VC防治药物的研发提供理论依据。

1 Sirtuins蛋白家族抑制慢性肾脏病VC的机制

Sirtuins蛋白家族各成员均不同程度参与慢性肾脏病相关的VC，其中Sirtuin 1、Sirtuin 6、Sirtuin 3与VC关系密切，这些成员可通过不同作用机制调控VC，影响VC的发生和发展，可能是VC潜在的防治靶点。本文着重展示以上Sirtuins蛋白家族成员与VC的关系及调控VC的机制。

1.1 Sirtuin 1在VC中的作用

1.1.1 Sirtuin 1的生物学功能Sirtuin 1作为NAD+依赖性去乙酰化酶，区别于其他Sirtuins，Sirtuin 1拥有最长的N端无序调控结构域，赋予其独特的底物选择性和更多的相互作用网络，具有多维度生物学功能[5]。Sirtuin 1通过清除活性氧减轻氧化应激损伤，并抑制细胞凋亡，维持细胞存活。Sirtuin 1具有延缓血管平滑肌细胞和内皮细胞的衰老进程，保护血管结构与功能稳态的作用[6]。此外，作为“长寿基因”核心成员，Sirtuin 1还参与调控能量代谢重编程，增强线粒体功能，提高细胞代谢的适应性。Sirtuin 1通过抑制促炎性细胞因子的活性，从而降低血管炎症水平，并修复内皮功能[7]。上述功能协同作用，使Sirtuin 1在抗氧化、抗衰老、代谢调节及炎症调控中发挥枢纽作用，为其抗VC效应奠定分子基础。

1.1.2 Sirtuin 1与VC的关联近年来，Sirtuin 1在VC发生和发展各个阶段发挥重要的保护作用。多个体内及体外实验模型显示，Sirtuin 1的表达或活性降低可导致血管平滑肌细胞成骨表型转换加速，细胞间钙盐沉积明显增加，进而加快钙化斑块的形成[7]。Sirtuin 1激活剂如白藜芦醇可通过维持内皮型一氧化氮合酶活性延缓VC进展[8]。流行病学和临床队列研究显示，在慢性肾脏病等高危群体中，Sirtuin 1的基因表达和蛋白水平普遍下降，与VC的严重程度呈负相关[6]。Sirtuin 1水平降低患者不仅VC发生风险升高，相关心血管疾病和全因死亡率随之增加[8]。相反，体外补充Sirtuin 1活性或通过药物激活Sirtuin 1，能有效抑制血管平滑肌细胞的成骨转分化，减少钙盐沉积和血管僵硬度的进展，延缓或逆转VC进程[9]。这些发现不仅提示Sirtuin 1作为VC负调控因子的核心地位，而且为慢性肾脏病患者VC风险分层提供潜在生物标志物。

1.1.3 Sirtuin1调控VC的分子机制Sirtuin 1基因作为长寿基因家族成员，其编码蛋白通过多重分子机制调控VC进程[9]。

在延缓内皮细胞衰老及改善内皮功能障碍方面，Sirtuin 1通过以下机制发挥抗钙化作用：①Sirtuin 1通过去乙酰化修饰p53和p16，阻断细胞周期停滞信号，减少衰老相关分泌表型因子的释放，从而抑制血管壁炎症反应与钙化进程[10]。②Sirtuin 1可上调端粒酶逆转录酶活性，维持端粒稳定性，延缓内皮细胞衰老进程[8]。③Sirtuin 1通过激活环氧化酶2表达，并降低氧化应激水平，逆转衰老相关的内皮功能障碍[11]。④Sirtuin 1能动态调节内皮细胞内促钙化因子与抗钙化因子的平衡，通过抑制Wnt/β-catenin信号通路中β-catenin的核转位，下调成骨转录因子2和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）受体激活蛋白配体的表达，阻断内皮细胞向成骨样细胞的表型转化，最终抑制钙盐沉积[12]。这些机制共同构成Sirtuin 1延缓内皮细胞衰老，改善内皮功能，并抑制VC的关键路径。

在氧化应激调控方面，Sirtuin 1通过多重作用抑制VC。Sirtuin 1激活内皮型一氧化氮合酶并增强其转录活性，促进一氧化氮生成，清除超氧阴离子并抑制活性氧积累，从而减少氧化应激损伤[7]。Sirtuin 1与FoxO转录因子FoxO3a形成关键调控轴，通过去乙酰化修饰维持FoxO3a的核内定位，诱导抗氧化酶表达，以抑制活性氧积累。此外，Sirtuin 1通过抑制蛋白激酶B，对FoxO3a的磷酸化，阻止其从细胞核转出，进而增强细胞的氧化应激防御能力[13]。同时，在内皮祖细胞中，Sirtuin 1通过调控FoxO3a表达平衡氧化应激与细胞凋亡，结合内皮祖细胞的血管修复功能，进一步抑制VC进展[8]。这些机制共同构成Sirtuin 1在氧化应激调控中抑制VC的重要路径。

在血管修复机制层面，Sirtuin 1通过增强内皮祖细胞的增殖、迁移、功能活性及减少血管平滑肌细胞的矿物质沉积，促进损伤血管的内源性修复[6]。这种对内皮祖细胞功能的调控不仅直接改善钙化病灶，而且为血管再生提供微环境基础。此外，Sirtuin 1激活剂通过上调内皮型一氧化氮合酶活性增加一氧化氮生物利用度，同时减少超氧化物生成，降低主动脉脉搏波传导速度，从血流动力学角度缓解血管硬化[14]。在炎症调控网络中，Sirtuin 1/CXCR4轴通过抑制NF-κB信号通路减少促炎性细胞因子释放，内皮祖细胞介导的旁分泌效应进一步放大其抗炎作用，形成多层次抗VC的防御体系[15]。

1.1.4 Sirtuin 1在VC防治中的价值Sirtuin 1可通过维持内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮稳态改善内皮功能，激活FoxO3a信号通路抵抗氧化损伤，干预Wnt/β-catenin信号通路阻断成骨转分化，促进内皮祖细胞介导的血管修复，调控CXCR4信号级联增强自噬，并抑制炎症等多重途径抑制VC。这些研究为靶向Sirtuin 1/FoxO、Sirtuin 1/Wnt、Sirtuin 1/CXCR4信号轴治疗VC提供理论依据，提示Sirtuin 1激活剂可成为干预VC的新型治疗策略。

1.2 Sirtuin 3在VC中的作用

1.2.1 Sirtuin 3的生物学作用 Sirtuin 3作为线粒体去乙酰化酶，在维持细胞代谢稳态和调节细胞生理功能方面发挥重要作用[16]。Sirtuin 3能调控线粒体蛋白的乙酰化修饰，广泛参与氧化应激反应、能量代谢、线粒体自噬及细胞凋亡等关键过程。通过这些综合作用，Sirtuin 3不仅有助于维持线粒体功能和细胞内环境的稳定，而且能增强细胞对各种应激的适应和保护能力[17]。提示Sirtuin 3在防御代谢紊乱、延缓衰老及保护机体健康具有重要价值，其生物学作用可能成为细胞生物学与疾病防治领域关注的焦点。

1.2.2 Sirtuin 3与VC的关系Sirtuin 3是VC进程中的关键保护因子。基础研究显示，在血管平滑肌细胞钙化模型中，人为抑制Sirtuin 3活性或敲除其表达可显著加速血管平滑肌细胞向成骨样细胞的表型转化，并促进细胞间钙盐沉积；相反，过表达Sirtuin 3则有效逆转该过程，显著减轻细胞钙化程度[18]。临床研究显示，在慢性肾脏病和糖尿病等VC高发疾病中，血管组织或循环细胞内的Sirtuin 3表达或活性常显著降低，且这种降低程度与患者VC的严重性呈负相关[15]。在慢性肾脏病等病理状态下，Sirtuin 3功能受损使其无法有效改善代谢紊乱和抑制慢性炎症微环境，可加速VC的病理进展[19]。综上所述，Sirtuin 3的表达水平与VC的进程关系紧密，其在防控VC进展中存在较重要保护作用，也是调控血管平滑肌细胞表型转化和血管健康维持的关键分子之一。

1.2.3 Sirtuin 3调控VC的分子机制定位于线粒体的Sirtuin 3，凭借其NAD+依赖性脱乙酰酶活性，通过多重分子机制参与病理性VC的调控。

Sirtuin 3通过维持线粒体功能与代谢稳态发挥保护作用。其主要机制与AMP活化的蛋白质激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）协同，激活AMPK/PGC-1α 信号轴[17]。该通路有效抑制线粒体分裂，促进能量代谢稳态与线粒体生物发生，从而拮抗血管平滑肌细胞的成骨转分化[20]。Sirtuin 3是拮抗氧化应激的关键分子。其通过特异性去乙酰化并激活线粒体关键抗氧化酶超氧化物歧化酶2，显著增强其清除活性氧的能力[18]。该过程有效维持细胞内氧化还原平衡，减轻活性氧积累诱发的血管平滑肌细胞损伤及向成骨样细胞的转化。Sirtuin 3直接干预促钙化信号通路与关键转录因子。一方面，Sirtuin 3能抑制核心促钙化转录因子成骨转录因子2的活性与稳定性[21]；另一方面，其负向调控重要促钙化信号通路，从源头上阻遏血管平滑肌细胞的异常成骨分化程序及钙盐沉积[22]。Sirtuin 3还通过调节乙酰化-磷酸化修饰的交互作用，影响核因子活化T细胞转录因子1的核易位，并拮抗局灶性黏附激酶在酪氨酸270位点的磷酸化，协同抑制核因子活化T细胞转录因子1的活化及其促钙化效应[19]。Sirtuin 3功能受到特定病理环境的调节并与关键酶形成调控轴。在慢性肾脏病相关VC的高磷微环境下，可溶性环氧水解酶（soluble epoxide hydrolase，SEH）被激活，其通过抑制Sirtuin 3与底物结合导致Sirtuin 3功能障碍[23]。抑制SEH活性或基因敲除可恢复Sirtuin 3功能，并增强AMPK活性，进而显著减轻VC。动物模型显示，SEH缺陷小鼠中Sirtuin 3活性增强伴随VC程度下降，确立SHE/Sirtuin 3/AMPK调控轴作为干预VC的重要分子靶点[22]。综上所述，Sirtuin 3通过调控线粒体功能与代谢、拮抗氧化应激、抑制关键致钙化因子和通路及与SEH的相互作用，共同构成多层次防御网络，有效对抗血管平滑肌细胞成骨转分化和VC的发生与发展。

1.2.4 Sirtuin 3在VC诊治中的价值Sirtuin 3通过以上多条通路交叉调控VC进程：①抑制局灶性黏附激酶介导的T细胞核因子磷酸化，阻断其核易位及促钙化作用；②激活AMPK/PGC-1α 信号轴，抑制线粒体分裂和血管平滑肌细胞成骨转化；③拮抗SEH对AMPK磷酸化的抑制作用，恢复下游抗钙化通路活性。尽管Sirtuin 3是改善VC的核心靶点之一，Sirtuins蛋白家族另一成员Sirtuin 1与其多条通路相同互通，且Sirtuin 1激动剂可活化Sirtuin 3[24]。联合靶向Sirtuin 3和Sirtuin 1可能为VC提供多维度治疗策略。未来需进一步解析Sirtuin 3与Sirtuin 1的协同机制，以推动其在临床诊治中的应用转化。

1.3 Sirtuin 6在VC中的作用

1.3.1 Sirtuin 6的生物学作用 Sirtuin 6是一种位于细胞核的NAD+依赖性蛋白去酰化酶和ADP-核糖基转移酶，在调控染色质修饰、维持基因组稳定性、调节细胞代谢、抑制炎症反应及延缓衰老等过程发挥关键生物学功能[25]。

1.3.2 Sirtuin 6与VC的关系Sirtuin 6参与VC进程，并在多种高风险群体中表现出重要的负向调控作用。队列研究显示，维持性血液透析患者体内Sirtuin 6表达水平与冠状动脉钙化的严重程度呈负相关，低表达状态是VC发生的独立危险因素；血清Sirtuin 6水平检测在评估钙化风险方面展现出较高的临床价值，结合现有影像学和生化检测手段时，可显著提升VC的诊断效能[26]。此外，糖尿病、慢性肾脏病及老年等高风险群体研究显示，低Sirtuin 6表达或活性与VC的加重密切相关[27]。综上所述，Sirtuin 6表达水平与VC的发生和进展高度相关，既有望作为反映VC风险和疾病严重程度的生物标志物，又为未来钙化干预的个体化评估和靶向治疗提供新思路及理论依据。

1.3.3 Sirtuin 6调控VC的分子机制Sirtuin 6通过多重分子机制调控VC进程，核心作用在于抑制血管平滑肌细胞向成骨样表型转分化。Sirtuin 6能通过去乙酰化组蛋白H3K9和H3K56等表观遗传调控，直接抑制促钙化关键转录因子的表达，并负向调节Notch1、Wnt/β-catenin信号通路，从分子水平有效阻断血管平滑肌细胞成骨化分化及基质矿化过程[28]。Sirtuin 6可上调平滑肌肌动蛋白α 和细胞骨架相关蛋白的表达，同时下调骨桥蛋白和骨钙素等成骨相关基因的转录，维持血管平滑肌细胞表型稳定，逆转钙化刺激下的表型改变[29]。Sirtuin 6还通过调控成骨转录因子2的翻译后修饰，降低其促钙化活性，并拮抗AMPKα1对成骨转录因子2的上调，进一步阻断钙化相关信号级联[30]。Sirtuin 6具有显著的抗炎作用，可通过抑制NF-κB信号通路，减少血管平滑肌细胞及血管微环境中促炎因子的产生，慢性炎症是VC发生和进展的重要病理基础[31]。此外，Sirtuin 6可通过促进抗钙化因子Klotho的表达，发挥多层次的防护作用[32]。综上所述，Sirtuin 6在表观遗传、信号转导、细胞表型维持及炎症微环境等多个层面协同调控VC进程，体现其作为关键负向调控因子的多靶点作用。

1.3.4 Sirtuin 6在VC诊治中的价值 Sirtuin 6不仅可作为慢性肾脏病患者VC的潜在生物标志物，而且其激动剂的开发可为VC治疗提供新方向[33]。靶向增强Sirtuin 6活性以稳定成骨转录因子2、抑制血管平滑肌细胞表型转化及成骨基因表达，可能成为干预钙化的有效策略。鉴于Sirtuin 6在抗炎、代谢调控及基因组稳定性维持中的多重功能，Sirtuin 6靶向治疗有望为VC提供多维度干预方案。

2 其他因子在VC中的作用

Sirtuin 2是一种广泛分布于大脑、肌肉、肝脏等器官的去乙酰化酶，通过调控细胞衰老、能量代谢及基因组稳定性发挥重要生物学功能[34]。在VC中，Sirtuin 2具有双重调控作用，受低水平氧化应激刺激时，Sirtuin 2可发挥抗氧化作用保护VC；当氧化应激超过阈值时，Sirtuin 2可能转化为促钙化因子[35]。尽管其病理机制尚未完全阐明，但基于Sirtuin 2在氧化应激响应及炎症调控中的枢纽地位，靶向调节其活性如选择性抑制剂/激活剂有望为VC诊治提供新策略，尤其在中心静脉综合征等疾病中展现潜在治疗价值，但需进一步研究明确其作用边界及调控网络。

Sirtuin 4是Sirtuins蛋白家族成员之一，主要定位于线粒体，分布于心脏、脑、肾等多个组织，通过调控能量代谢如ADP-核糖基转移酶、脱乙酰化酶及脂酰酶活性参与细胞稳态维持[36]。在VC中，Sirtuin 4表现出双重作用，一方面，其通过阻断谷氨酰胺代谢诱导细胞周期阻滞，干扰正常血管生成，并通过抑制Sirtuin 3与锰超氧化物歧化酶结合提高活性氧水平，加剧VC风险[37]；另一方面，Sirtuin 4可通过抗凋亡机制延缓VC进展，如阻止促凋亡蛋白的线粒体定位及调控ATP合酶F1亚基γ 的乙酰化修饰缓解能量代谢障碍和细胞衰老[38]。综上所述，Sirtuin 4在VC中兼具促钙化与保护性调控的双重作用，其抑制策略可能通过平衡线粒体功能障碍、氧化应激和细胞凋亡成为治疗VC的新方向，未来需更深入探索其作用机制以优化临床转化路径。

Sirtuin 5和Sirtuin 7被认为与VC存在潜在关联。Sirtuin 5通过调控核转录因子红系2相关因子2、血红素加氧酶和B淋巴细胞瘤-2基因等保护性因子的表达，减轻肾小管细胞凋亡及线粒体损伤[39]。但具体作用机制及临床转化潜力仍需深入研究，未来可成为VC治疗新靶点。

3 小结

目前，VC的治疗手段有限，预后不佳，为慢性肾脏病患者带来沉重的生活负担，因此治疗迫在眉睫。Sirtuins蛋白家族作为新兴的治疗靶点，各家族成员具有不同的亚细胞定位和催化酶活性，具有调节线粒体功能、氧化还原、能量代谢和其他众多细胞反应等生物学效应。上述研究显示Sirtuins蛋白家族，尤其是Sirtuin 1、Sirtuin 3和Sirtuin 6蛋白，能通过抑制氧化应激、提高自噬水平、抑制磷酸化、抑制细胞凋亡、抑制血管平滑肌细胞的表型转分化和血管平滑肌细胞的增殖与迁移等多种途径，抑制VC进展，改善VC预后。然而，Sirtuins蛋白家族在VC中如何发挥保护作用尚未被完全阐明，仍需进一步研究。随着现代科学技术的快速发展，部分靶向调控Sirtuins蛋白家族的药物已进入研发阶段，为VC防治提供新思路。未来通过深入研究Sirtuins蛋白家族与慢性肾脏病患者VC的联系，调节Sirtuins蛋白家族水平有望成为治疗慢性肾脏病患者VC的新手段。

作者贡献声明：钱传丽负责构架、收集、筛选和分析资料，撰写文章；郁丽霞负责确定方向、审核校对；薛泽湖、刘曦、刘其锋负责整理资料。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	江苏大学附属昆山医院肾脏内科
【分类号】	R692
【基金】	江苏省卫生健康委员会科研项目（Z2023039）。

Sirtuins蛋白家族在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展

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