肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是以进行性肺实质瘢痕形成为核心病理特征的致命性间质性肺病，其典型病理改变为成纤维细胞异常活化、细胞外基质过度沉积、肺泡结构不可逆重塑。临床表现为进行性加重的呼吸困难与干咳，终末期常因呼吸衰竭致死。流行病学数据显示，PF好发于65岁以上有长期吸烟史的老年男性，患者确诊后中位生存期3～5年，预后极差[1]。PF的治疗手段有限，虽然第一代抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布于10多年前在全球范围内被批准用于治疗PF，被证明能在一定程度上延缓疾病进展，但无法逆转已形成的纤维化病变或显著改善长期生存结局[2]。因此，深入探索PF的发病机制，寻找更有效的治疗新靶点，是目前面临的重要挑战。研究显示，内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）广泛参与多种肺部疾病的病理进程，包括慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、PF和肺癌等[3]。ERS在PF中呈现持续性高激活，通过调控肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞活化、巨噬细胞极化、上皮-间充质转化等过程驱动纤维化进展，已被证实是PF的核心机制。本文系统梳理近年来ERS在PF中的研究进展，旨在为PF可能治疗靶点提供新理论依据。

1 ERS与未折叠蛋白反应

内质网是由小管和片状结构构成的连续膜网络系统，作为真核细胞中分布最广泛的膜性细胞器，其在膜生物发生中发挥核心作用。内质网的主要功能包括蛋白质合成和运输、新生肽链的正确折叠、脂质生物合成、钙离子储存和氧化还原平衡[4]。在生理状态下，内质网通过高效折叠蛋白质，并清除错误折叠蛋白，维持细胞内环境稳态，当细胞遭遇缺氧、乳酸、活性氧积累、缺乏生长信号、氨基酸供应不足、葡萄糖剥夺等病理刺激时，内质网蛋白质折叠能力受损，导致ERS[5]。

为恢复稳态，细胞启动核心调控机制——未折叠蛋白反应，在哺乳动物中，未折叠蛋白反应通过3条关键通路协同执行，即PERK、IRE1和ATF6信号通路。三者均为内质网跨膜传感器，其激活受分子伴侣免疫球蛋白重链结合蛋白（binding immunoglobulin protein，BIP）精密调控，生理状态下，BIP结合内质网跨膜传感器的管腔结构使通路保持失活状态；ERS发生时，BIP因对错误折叠蛋白暴露的疏水性结构域亲和力更高而与之优先结合，导致传感器解离并激活，未折叠蛋白反应具有双重效应，早期阶段通过抑制蛋白合成、增强分子伴侣表达等实现保护效应，从而恢复稳态；若应激持续未缓解，则转为损伤效应，通过促进细胞凋亡、炎症反应及促纤维化信号，推动疾病进展[6]。

1.1 PERK/eIF2α/ATF4信号通路

PERK是一种Ⅰ型内质网跨膜蛋白，PERK在ERS时与BIP解离，解离后的PERK形成寡聚体，并通过反式自磷酸化激活，活化的PERK进而磷酸化eIF2α，导致mRNA翻译整体减少，从而减轻内质网蛋白折叠负荷[7]。eIF2α 还可选择性地增强促进ATF4的翻译，其通过调控分子伴侣表达、抗氧化基因等发挥初期保护作用，然而在持续ERS条件下，ATF4可进一步激活促凋亡分子CHOP的表达，CHOP通过上调促凋亡基因诱导细胞死亡[8]。尽管CHOP上调在终末未折叠蛋白反应及凋亡诱导中起关键作用，但近年来研究发现其在特定微环境（如轻度ERS或代谢重塑时）可通过激活内质网自噬等途径促细胞存活[9]。

1.2 IRE1α/XBP1信号通路

IRE1α 是一种高度保守的Ⅰ型内质网跨膜蛋白。其具有蛋白激酶活性和核糖核酸内切酶活性。当ERS触发BIP解离后，IRE1发生寡聚化和自磷酸化激活，这种构象变化可激活IRE1α 的核糖核酸内切酶结构域，选择性地剪切X盒结合蛋白1（X-box binding protein l，XBP1）的一部分mRNA，生成具有高度转录活性的XBP1，IRE1α/XBP1信号通路调控的基因可促进错误折叠蛋白质的清除，恢复蛋白质稳态[10]。此外，IRE1α 寡聚化可引发调节性IRE1依赖性衰变，其内切酶活性非选择性降解内质网膜附着mRNA，抑制蛋白质合成以减轻内质网压力[11]。ERS持续或严重时，IRE1信号发生病理性转化，调节性IRE1依赖性衰变途径过度激活可导致生存必需蛋白mRNA降解，此外，IRE1还可激活促凋亡C-Jun氨基端激酶，最终触发细胞死亡[12]。

1.3 ATF6信号通路

ATF6是一种Ⅱ型内质网跨膜蛋白，其C端位于内质网腔内具有应激感知结构域，在细胞质N端具有碱性亮氨酸拉链结构域[13]。在ERS触发下，ATF6与分子伴侣BIP解离，并易位到高尔基体中，经蛋白酶S1P和S2P切割，释放其胞质结构域作为转录激活因子转位到细胞核，通过其碱性亮氨酸拉链结构域结合DNA激活参与维持蛋白质折叠机制的多个靶基因，包括BIP、XBP1等，XBP1的激活将ATF6和IRE1信号通路串联起来，协同增强蛋白质折叠能力与错误折叠蛋白清除效率，共同维持内质网稳态[14]。

2 ERS驱动PF的分子机制

2.1 肺泡上皮细胞衰老、凋亡

肺泡上皮细胞主要负责维持肺泡屏障的完整性，肺泡上皮细胞持续损伤是PF的起始环节。研究显示，PF患者肺泡上皮细胞中各种ERS标志物如ATF4、ATF6、CHOP、BIP和XBP1等表达上调[15]。Jing等[16]研究显示，在PF中，ERS诱导的CHOP通过激活NF-κB信号通路，显著上调肺泡Ⅱ型上皮细胞中p53蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A等衰老标志物表达，并促使细胞分泌白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1等促纤维化因子，加剧肺组织纤维瘢痕形成。Hong等[17]通过构建肺泡Ⅱ型上皮细胞特异性ERS模型显示，ERS通过激活核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors protein，NLRP）炎症小体，诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞焦亡，从而驱动PF进展，同时ERS激活的cAMP/PKA信号通路可抑制该过程，该通路失调可加剧纤维化。Sun等[18]研究显示，在PF微环境中，乳酸累积可通过PERK-ATF4-CHOP轴激活促凋亡因子胱天蛋白酶-12以诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡，破坏肺泡再生能力。综上所述，ERS是PF中肺泡上皮细胞损伤的共同通路，通过介导多重细胞死亡模式协同破坏肺泡再生屏障，进而促进PF，为开发新的治疗策略提供理论依据。

2.2 成纤维细胞活化

成纤维细胞异常激活是PF的核心病理特征，ERS可通过多重机制驱动该过程。Yang等[19]研究显示，ERS诱导的CHOP可通过旁分泌机制促进肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌Sonic Hedgehog，激活成纤维细胞的Hedgehog信号通路，导致成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，阻断Sonic Hedgehog/Hedgehog信号可减少成纤维细胞活化，从而减轻PF。Druso等[20]研究显示，PF中的内质网氧化应激可通过谷胱甘肽依赖性机制诱导胶原蛋白1A1第447位半胱氨酸发生特异性磺酸化修饰，使其从结构蛋白转化为病理性信号分子，这种修饰胶原通过激活成纤维细胞表面整合素受体β1 及其下游FAK/PI3K/Akt信号通路，驱动成纤维细胞持续性活化。Zhang等[21]在PF患者中检测到细胞外热休克蛋白90α 显著高表达，通过构建博来霉素诱导的小鼠PF模型发现，热休克蛋白90α 水平升高可诱导肺成纤维细胞ERS，并通过激活PI3K/Akt信号通路促进成纤维细胞活化，使用热休克蛋白90α中和抗体、ERS抑制剂或PI3K/Akt抑制剂干预，均能显著减轻纤维化程度。综上所述，ERS可能通过旁分泌信号、细胞外基质修饰及应激蛋白等多途径促进成纤维细胞活化，从而加速PF进展。

2.3 巨噬细胞极化

巨噬细胞分为间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞，是PF进程中的关键调控细胞[22]。ERS在巨噬细胞功能失调机制中发挥关键作用。Yuan等[23]通过结晶二氧化硅暴露模型发现，结晶二氧化硅暴露可诱导巨噬细胞发生ERS，通过激活BIP-CHOP信号轴，促进间质巨噬细胞募集并向促纤维化的M1样表型极化；这些活化的巨噬细胞高表达主要组织相容性复合体Ⅱ类分子及促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β前体等，形成以间质巨噬细胞为主导的促炎微环境，驱动PF进展。Ma等[24]研究显示，二氧化硅诱导的Wnt5a/Ca2+信号通过ERS介导的氧化还原失衡，抑制铁死亡负调控因子的表达，促进巨噬细胞铁死亡，并释放促纤维化因子如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β 等。Mekhael等[25]观察到髓系ATF6α缺失可抑制ERS诱导的CHOP表达，减少巨噬细胞凋亡，导致CD11b+炎症性巨噬细胞蓄积，这些细胞通过分泌胶原及促炎性细胞因子，最终加剧纤维化，该发现为靶向ATF6α/CHOP信号通路清除致病性巨噬细胞以干预PF提供新依据。

2.4 上皮-间充质转化

上皮-间充质转化是PF中肌成纤维细胞积聚的关键动态过程，其特征为肺泡上皮细胞丢失上皮标志物如E-钙黏蛋白，并获得间充质表型如平滑肌肌动蛋白α、波形蛋白[26]。Zhu等[27]研究显示，促纤维化因子Nogo-B在PF中表达上调，其通过激活ERS的PERK分支，形成Nogo-B-PERK-ATF4正反馈环，通过下调上皮标志物表达、上调间充质标志物表达驱动上皮-间充质转化及细胞外基质沉积，从而加剧PF。Auyeung等[28]阐明PF发生时，ERS激活IRE1α 信号通路，其剪切XBP1生成活性形式XBP1，导致肺上皮祖细胞增殖受损，并向促纤维化表型分化，从而驱动该细胞群体发生上皮-间充质转化。Luo等[29]研究显示，间充质干细胞可通过分泌活性因子抑制ERS中IRE1α 磷酸化，有效阻断TGF-β1诱导的肺泡上皮细胞发生上皮-间充质转化，抑制肌成纤维细胞转化，最终减轻肺组织胶原沉积，并改善PF症状，该发现为基于间充质干细胞调控ERS干预上皮-间充质转化治疗PF提供新思路。

2.5 其他

除上述机制外，ERS还可通过与线粒体功能障碍、氧化应激、自噬等途径交互作用，共同促进PF的发生和发展。

Knoell等[30]通过构建博来霉素诱导小鼠PF模型发现，PACS2-TRPV1轴在ERS时介导内质网-线粒体接触位点形成，促进Ca2+从内质网向线粒体异常流动，引发线粒体钙超载；钙超载进一步诱导线粒体通透性转换孔开放，激活NF-κB、TGF-β/Smad信号通路及NLRP3炎症小体，驱动肺泡上皮细胞间质化转变及成纤维细胞活化；关键干预实验显示，PACS2缺失或TRPV1抑制可减少线粒体相关内质网膜数量、降低胶原沉积，PF患者肺组织中PACS2与TRPV1表达显著上调与纤维化程度正相关，提示靶向PACS2-TRPV1轴可通过阻断内质网-线粒体异常钙信号传导干预PF进程。

Fu等[31]利用1-硝基芘刺激肺泡上皮细胞发现，该环境毒物通过激活NADPH氧化酶NOX4及干扰线粒体电子传递链，引发活性氧爆发，过量活性氧氧化内质网分子伴侣如BIP，并破坏钙稳态，触发ERS；ERS通过PERK/ATF4、IRE1α/XBP1信号通路促进纤维连接蛋白沉积，驱动肺泡上皮细胞间质化转变；活性氧-ERS协同激活NF-κB、TGF-β/Smad3信号通路，促进成纤维细胞活化与胶原沉积，最终介导PF进展。

自噬是细胞清除错误折叠蛋白和受损细胞器的重要机制，但其与ERS的交互作用在PF中具有双重性。自噬通常起保护性作用，ERS通过激活IRE1α/XBP1或PERK/ATF4信号通路，诱导自噬相关基因5、7表达，清除ERS产生的错误折叠蛋白以减轻细胞损伤[32]；然而，持续ERS可导致自噬功能障碍并转向促纤维化，在PM2.5 暴露模型中观察到，ERS诱导的自噬可促使陷窝蛋白-1降解，解除其对TGF-β1/Smad3信号通路的抑制，激活肌成纤维细胞并促进细胞外基质沉积，最终导致PF发生[33]。

综上所述，ERS并非独立作用，而是通过与线粒体功能障碍、氧化应激和自噬失调形成协同网络，共同驱动PF。因此，未来研究应更深入探索这一交互网络中的关键节点，以期开发出多靶点干预策略，从而实现对PF的有效干预。

3 靶向ERS潜在治疗策略

3.1 中药及天然合成物治疗

脱氢紫堇碱是从延胡索中提取的季铵生物碱，具有抗炎、抗氧化应激和抗肿瘤的药理特性。He等[34]通过体内、外实验显示，脱氢紫堇碱可抑制ERS相关的IRE1α/PERK信号通路，降低活性氧水平，阻断TGF-β/Smad信号传导，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并减少胶原沉积，从而减轻PF。仙茅苷是从仙茅中提取的活性化合物，具有免疫调节、抗氧化、抗衰老等作用。Xie等[35]研究显示，仙茅苷可通过上调SIRT1和增强Trim72介导的P300泛素化降解，解除抗氧化酶的乙酰化抑制，从而提高其活性。该过程可抑制ERS标志物表达，减少白细胞介素-6、TNF-α等衰老相关因子释放，延缓肺泡上皮细胞与成纤维细胞衰老，从而减轻PF。

厚朴酸是提取自中药茯苓的三萜类化合物。Li等[36]通过构建博来霉素大鼠PF模型并给予厚朴酸灌胃治疗发现，厚朴酸可显著减轻大鼠肺水肿、纤维化及组织病理损伤，其机制可能与抑制ERS、改善线粒体功能及抗氧化能力相关。萝卜硫素是十字花科植物中硫代葡萄糖苷的代谢产物，也是一种食源性的Nrf2信号通路激活剂。张群等[37]研究显示，萝卜硫素可显著减轻肺组织纤维化程度，其机制为激活Nrf2信号通路，抑制BIP和CHOP的表达，减轻未折叠蛋白反应，从而保护肺泡上皮细胞和内皮细胞免于凋亡，阻断纤维化启动信号。

Wang等[38]研究显示，柑橘碱性提取物可通过调控ATF3/PINK1信号通路减轻PF；从机制上，该提取物能激活ATF3并抑制PINK1表达，降低ERS标志物水平，减少肺泡Ⅱ型上皮细胞凋亡，进而抑制PF。综上所述，中药及天然合成物通过调控ERS展现出治疗PF的巨大潜力。与西药比较，其天然活性成分兼具抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗纤维化等多重药理作用，体现出整体调节的优势。然而其仍面临成分复杂、代谢过程不明确、生物利用度低及机制研究依赖动物模型等挑战，未来研究仍需进一步深入探索。

3.2 西药及合成药治疗

目前多种西药及合成药被证实可通过抑制ERS发挥抗PF效应。氟非尼酮是一类新型抗纤维化剂。谢鸿[39]研究显示，氟非尼酮可通过抑制炎症反应与ERS改善纤维化，其作用机制在于靶向TLR4/NF-κB信号通路减轻炎症，并抑制ERS，从而减少肺泡Ⅱ型上皮细胞与巨噬细胞ERS相关凋亡。贝尼地平是一种二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。崔艳红等[40]在博来霉素诱导小鼠PF模型中发现，经灌胃给药贝尼地平可逆转博来霉素引起的小鼠肺功能减退，其机制为通过缓解钙通道介导的内质网钙稳态失衡减轻ERS。牛磺熊去氧胆酸是一种具有伴侣特性的胆汁酸，也是ERS抑制剂。Tong等[41]研究显示，牛磺熊去氧胆酸可通过阻断ERS减少肺泡上皮细胞损伤，从而减轻PF。Baek等[42]通过体内实验显示，博来霉素可显著诱导肺泡上皮细胞凋亡，并上调ERS相关介质表达；给予亚精胺则能有效抑制这种凋亡及ERS相关通路的激活。恩格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，在PF中具有保护潜力。El-Horany等[43]研究显示，恩格列净可激活Sesn2/AMPK/Nrf2信号通路，抑制铁死亡和ERS，并调节自噬过程，最终减少胶原沉积、减轻PF。综上所述，西药及合成药物在PF治疗中显示出较高的机制特异性，但目前绝大多数证据仍来源于临床前研究，其对人体的有效性和安全性尚需通过严格的临床试验加以验证，并有待进一步探索其与传统抗纤维化药物联合应用的潜力。

3.3 靶向分子靶点及相关通路治疗

针对ERS的分子靶向干预，已成为PF治疗研究新方向。研究显示，Bcl-2可通过调控IRE1α 活化减轻ERS和PF，其机制在于Bcl-2与BAX结合，阻断BAX与IRE1α 相互作用，抑制肺组织中间充质细胞和上皮细胞中IRE1α 的激活，从而减轻ERS，并促进胶原降解以缓解PF[44]。Dong等[45]研究显示，Sestrin2通过调控NRF2/ATF4信号通路抑制ERS依赖性铁死亡，从而改善PF。其机制为Sestrin2激活NRF2并抑制ATF4表达，下调ERS标志物及铁死亡相关蛋白，同时上调抗氧化蛋白及铁死亡抑制因子，减少肺泡上皮细胞中铁依赖性脂质过氧化损伤，最终减轻肺组织炎症与纤维化。Zhang等[46]研究显示，环氧二十碳三烯酸通过激活Trim25/Keap1/Nrf2信号轴抑制ERS，进而减轻PF；该分子促进Trim25介导的Keap1泛素化降解，并促进Nrf2进入细胞核发挥抗氧化作用，由此抑制ERS以缓解肺泡上皮细胞衰老。Zhan等[47]通过体内实验显示，血小板反应蛋白-1与细胞膜受体CD47结合后，可激活NADPH氧化酶介导的活性氧生成，诱导ERS关键标志物及磷酸化PERK的异常表达，促进成纤维细胞活化及TGF-β、IL-6等促纤维化因子的释放，使用血小板反应蛋白-1抑制剂或CD47抑制剂治疗可显著减轻博来霉素诱导的ERS和PF。洪侨辉[48]在衣霉素处理肺泡上皮细胞和博来霉素诱导的小鼠PF模型中发现，cAMP/PKA信号通路可通过负反馈抑制ERS诱导的NLRP3炎症小体活化及其下游焦亡信号，减少肺泡Ⅱ型上皮细胞焦亡及促炎性细胞因子释放，从而减轻肺损伤及纤维化。综上所述，通过靶向ERS中的不同关键分子通路，能多层面抑制ERS及其下游纤维化信号，是缓解PF的有效策略，但目前该领域研究仍处于起步阶段，尚需深入开展进一步探索。

4 小结与展望

PF的发病率正逐年攀升，其病因复杂、预后不良，且治疗选择有限，迫切需要寻找新治疗靶点。近年来，ERS在PF的发生和发展中起重要作用，其主要通过诱导肺泡上皮细胞衰老与凋亡、促进成纤维细胞活化、调控巨噬细胞极化、驱动上皮-间充质转化，并与线粒体功能障碍、氧化应激、自噬等细胞过程形成复杂交互网络，共同推动疾病进展。靶向ERS可能成为PF治疗的新策略，目前已发现多种干预手段显示出潜在治疗价值，包括中药及天然化合物（如脱氢紫堇碱、仙茅苷等）、西药及合成药物（如氟非尼酮、贝尼地平、牛磺熊去氧胆酸等），以及针对IRE1α、ATF4等分子靶点的精准干预，这些治疗通过不同途径缓解ERS，抑制纤维化进程，为PF治疗带来新希望。

然而，该领域仍面临一定的挑战：①ERS参与PF的具体分子机制尚未完全明确，相关研究仍较有限，需进一步深入探索其在疾病发生和发展中的具体作用机制。②目前多数研究仍局限于细胞和动物实验阶段，缺乏临床数据支持。将这些基础研究成果转化为临床适用疗法仍面临重大挑战。③ERS抑制剂的器官特异性、长期安全性及药代动力学特性仍有待系统评价。此外，ERS与线粒体应激、氧化应激等其他途径的交互作用需更全面研究。未来应积极推进ERS靶向药物与现有抗纤维化药物的联合治疗临床转化研究，通过强化基础与临床研究融合，ERS靶向治疗策略有望为PF患者提供新有效途径。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Research progress on endoplasmic reticulum stress in pulmonary fibrosis

LI Jinglei1 LI Long2 LUO Jingxuan1 YANG Haodong1

1.The First Clinical Medical Colege,Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730000,China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine,the First Hospital of Lanzhou University,Gansu Province,Lanzhou 730000,China

[Abstract] Pulmonary fibrosis (PF) is a chronic progressive interstitial lung disease of unknown etiology that can lead to declining lung function,ultimately death from respiratory failure,posing a serious threat to human health.Currently,there is still a lack of effective treatment methods,it is urgent to deeply analyze its pathogenic mechanism,reveal potential therapeutic targets.In recent years,endoplasmic reticulum stress (ERS) has been closely related to occurrence and progression of PF,ERS regulates aging and apoptosis of alveolar epithelial cells,fibroblast activation,macrophage polarization,epithelial-mesenchymal transition,and interacts with mitochondrial dysfunction,oxidative stress,autophagy,and other processes to jointly promote progression of PF.This article reviews relationship and research progress between ERS and PF,aiming to provide new directions in the prevention and treatment of PF.

[Key words] Pulmonary fibrosis;Endoplasmic reticulum stress;Unfolded protein response

[中图分类号] R56

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（a）-0190-07

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.34.36

[作者简介] 李静蕾（2001.1-），女，兰州大学第一临床医学院2023级内科学专业在读硕士研究生，主要从事肺间质纤维化疾病研究工作。

[通讯作者] 李龙（1969.8-），男，硕士，主任医师，硕士生导师，主要从事肺间质纤维化疾病研究工作。

（收稿日期：2025-07-21）

（修回日期：2025-09-15）