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干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是一种以淋巴细胞侵犯外分泌腺为特征的系统性自身免疫疾病，典型表现包括口眼干、疲劳、关节疼痛，而30%～60%的患者亦可出现多系统受累[1]。我国患病率为0.33%～0.77%，多发生于中老年女性[2]。高球蛋白血症是SS的重要血清学特征之一，与疾病活动度、系统受累及预后密切相关，可增加淋巴瘤风险[3]。

SS属中医学“燥痹”范畴，中医药在SS防治中具有独特优势，而中医证候作为疾病状态的综合反应，可精准反映SS疾病状态并预测疾病进展[4]。研究表明，免疫炎症指标能够反映机体炎症与免疫反应平衡状态，在自身免疫病的风险评估中具有重要价值[5]。目前尚缺乏将免疫炎症指标与中医证型特征整合、用于预测SS高球蛋白血症风险的工具。本研究旨在整合免疫炎症指标与中医证型特征，构建SS高球蛋白血症风险的列线图模型，以期为临床早期识别高风险患者、指导中西医结合干预提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究采用横断面调查研究方法，纳入中国中医风湿病注册研究信息平台数据库2023年6月1日至2024年6月30日中国中医科学院广安门医院风湿病科门诊及住院SS患者433例。本研究已通过中国中医科学院广安门医院医学伦理委员会审批（No.2022-175-KY-01）与国际传统医学临床试验注册平台注册（ITMCTR2025000603）。

1.2 诊断标准

SS疾病诊断参照2016年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟制定的分类诊断标准[6]。中医证候诊断标准参照《干燥综合征中医证候专家共识》[7]，并由两名中医主任医师联合诊断。若存在争议，则请第3位主任医师判定，并在研究开始前统一培训，根据证候诊断标准进行诊断。

1.3 纳入标准

符合上述疾病和证候诊断标准；年龄≥18岁；签署知情同意书。

1.4 排除标准

合并其他结缔组织病；合并有其他严重疾病，如恶性肿瘤、感染、精神类疾病等；合并严重肝肾功能不全。

1.5 观察指标

①一般资料：性别、年龄、病程；②免疫炎症指标：血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyteratio，PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/中性粒细胞比值（platelet-to-neutrophil ratio，PNR）、血小板/白蛋白比值（platelet-to-albumin ratio，PAR）、系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammationindex，SII）、C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（C-reactive protein-albumin-lymphocyte index，CALLY）；③血清球蛋白（globulin，GLB）和免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）：根据GLB及IgG水平分为高球蛋白血症组（GLB≥35 g/L或IgG≥16 g/L）和非高球蛋白血症组[8]；④病情评估：欧洲联盟干燥综合征患者报告指数（EULAR Sjögren’s syndrome patient reported index，ESSPRI）反映患者的主观症状情况，ESSPRI＞5分提示患者存在较重的症状受累[9]；⑤中医症状：根据中国中医风湿病注册研究信息平台数据库的SS中医症状评分表记录；⑥中医证候分型。

1.6 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。本研究所用临床变量经完整性筛查，无缺失数据，所有变量数据完整。分类变量采用例数和百分率[例（%）]表示，无序分类变量使用χ2 检验；有序多分类变量使用Mann-Whitney U检验。连续变量若符合正态分布且方差齐，采用均数±标准差（ pagenumber_ebook=24,pagenumber_book=19

）表示，采用独立样本t检验；若不符合正态分布，则采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，使用Mann-Whitney U检验。根据临床经验和文献研究筛选候选变量，同时将单因素分析P＜0.1的变量纳入多因素logistic回归分析，采用Backward LR方法，筛选SS合并高球蛋白血症独立影响因素。使用R语言4.2.1绘制回归模型构建列线图，使用受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线计算曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评估区分度，采用校准曲线评估拟合度，并绘制决策曲线。

2 结果

2.1 一般情况与免疫炎症指标比较

433例SS患者女性414例（95.61%），男性19例（4.39%）。其中，SS合并高球蛋白血症组249例（57.5%），SS合并非高球蛋白血症组184例（42.5%）。SS合并高球蛋白血症组PNR高于非高球蛋白血症组（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组病情评估ESSPRI比较

SS合并高球蛋白血症组ESSPRI疲乏＞5分者占比高于SS合并非高球蛋白血症组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组中医症状比较

SS合并高球蛋白血症组手足心热、肢体瘀斑、发热、龋齿症状评分高于非高球蛋白血症组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组中医证候类型比较

SS合并高球蛋白血症患者的中医证候以燥瘀互结证为主，其次为阴虚内热证、气阴两虚证、燥湿互结证、阴虚津亏证。两组中医证候整体分布比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 SS合并高球蛋白血症的影响因素

对所有纳入自变量进行多重共线性诊断，采用方差膨胀因子进行评估，各变量方差膨胀因子均＜5，提示无显著多重共线性。变量赋值如下：年龄、PNR、PLR为连续变量，按实测值纳入；ESSPRI疲劳为二分类变量，ESSPRI疲劳＞5分=1，ESSPRI疲劳≤5分=0；龋齿为二分类变量，有龋齿=1，无龋齿=0；手足心热为二分类变量，有手足心热=1，无手足心热=0；发热为二分类变量，有发热=1，无发热=0；肢体瘀斑为二分类变量，有肢体瘀斑=1，无肢体瘀斑=0；中医证候类型为多分类变量，采用虚拟变量处理，以“阴虚津亏证”为参考组，分别设定其余证候为虚拟变量（哑变量）进入回归模型，其中气阴两虚证=1，其余为0；阴虚内热证=1，其余为0；燥瘀互结证=1，其余为0；燥湿互结证=1，其余为0。将分组比较P＜0.1的指标纳入多因素logistic回归分析，结果显示：年龄、气阴两虚证、阴虚内热证、燥瘀互结证、ESSPRI疲劳＞5分、龋齿、PNR为SS合并高球蛋白血症的独立影响因素。见表5。

2.6 列线图构建及模型性能验证

将多因素logistic回归分析中保留的独立相关变量纳入模型构建，形成总分-风险映射的列线图（图1）。ROC曲线显示模型AUC=0.768（图2）；截断值：0.277，灵敏度（69.88%）、特异度（71.20%）、约登指数（0.411）。校准图显示，表观曲线与偏倚校正曲线均紧贴理想45°线（图3）。决策曲线分析显示，风险阈值在多数临床可用的阈值概率区间内（图4），提示多指标联合较单指标判断更具临床应用价值。

3 讨论

SS存在高度的临床异质性，可出现多系统、多脏器受累；高球蛋白血症是典型的免疫学表型之一，与系统活动、脏器受累显著相关[3]。因此，尽早识别高球蛋白血症高风险个体、进行动态监测与分层管理，是SS全程管理的重要环节。

通过整合免疫炎症指标联合中医证候、症状，能够较好地识别SS合并高球蛋白血症的风险。与既往研究一致，早发型SS患者更易出现高球蛋白血症、唾液腺肥大、淋巴结肿大、紫癜及淋巴瘤，预后较差[10]。本研究中PNR稳定关联SS高球蛋白血症，提示“中性粒细胞-血小板”轴更能捕捉与B细胞活跃相关的免疫炎症表型。PNR升高提示中性粒细胞计数相对减少、血小板计数相对升高，可能反映出一种以持续性血小板活跃、B细胞刺激增强为特征的免疫状态，从而与高球蛋白血症的发生密切相关。PNR有望成为SS表征高免疫负荷表型的易得指标，但仍需前瞻、多中心研究验证其稳定性与阈值。燥瘀互结证、阴虚内热证、气阴两虚证是SS合并高球蛋白血症的独立影响因素，且燥瘀互结证权重最高。燥伤津液，络脉失濡，日久瘀阻脉络，久病入血，燥热耗灼营血，易内蕴痰瘀燥毒，造成多系统损伤[11]。PNR升高提示中性粒细胞计数相对减少、血小板计数相对升高，这种比例变化可能反映出一种以持续性血小板活跃、B细胞刺激增强为特征的免疫状态，从而与高球蛋白血症的发生密切相关。该机制在系统性红斑狼疮等自身免疫病中亦有报道，值得进一步研究。

本研究为单中心研究，存在选择偏倚，且未纳入细胞因子、免疫表型或组学等分子层面信息。后续研究将在多中心前瞻性队列研究中进行外部验证与再校准；尝试机器学习对变量非线性与交互进行建模，比较其与列线图在可解释性与性能间的权衡；开展干预随访研究，观察依据模型分层实施中西医联合策略对免疫学结局与生活质量的影响。

综上所述，SS合并高球蛋白血症患者的年龄更小，且疲劳严重程度更高、更易发生龋齿，免疫炎症指标PNR更高；与阴津亏证比较，燥瘀互结证、阴虚内热证、气阴两虚证患者更易出现高球蛋白血症。通过构建列线图模型，具有良好可解释性与可用性，有望用于门诊快速分层与风险预测。未来需在多中心前瞻性队列研究中进行外部验证与再校准，提升对高风险患者的早期识别与精确管理。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	中国中医科学院广安门医院风湿病科
【分类号】	R259
【基金】	中央高水平中医医院临床科研业务费项目（HLCMHPP2023002）。

基于免疫炎症指标与中医证型的干燥综合征合并高球蛋白血症风险预测模型

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