放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）为胸部肿瘤放射治疗后常见的剂量限制性并发症，在肺癌、乳腺癌和食管癌患者中的发生率可达15%～40%[1]。放射治疗在胸部肿瘤的治疗中起着重要作用，约有60%的肿瘤患者需要放射治疗[2]。RP不仅影响患者的生活质量，还可能导致不可逆的肺功能损害，严重者甚至进展为呼吸衰竭，增加患者死亡率[3-4]。临床上常用氧疗、抗感染和深部高频热疗治疗RP，但疗效不一[5]。

近年来，中医在防治RP方面具有独特的优势，尤其注重“辨证论治”。沙百润肺颗粒是山西省中医院肿瘤科的院内制剂，自2008年起临床用于治疗RP患者并取得满意疗效，尤以“阴虚火旺”证型患者疗效显著，其能有效减轻RP严重程度并延缓发生时间。在一项60例患者的临床观察中，沙百润肺颗粒可使RP发生率降低至13.3%[6]。然而，其针对该证型的药效物质基础及作用机制尚不明确。因此，本研究立足于临床有效方药，建立RP阴虚火旺证大鼠模型，综合评价沙百润肺颗粒的药效，并初步探讨其相关机制，旨在为沙百润肺颗粒的临床应用提供实验依据，并为中药复方治疗病证结合疾病的现代研究提供思路。

1 对象与方法

1.1 实验动物

SPF级雄性大鼠60只，约5周龄，150～160 g，购于北京华阜康生物科技股份有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（京）2020-0003，实验动物使用许可证号：SYXK（晋）2020-0006，实验动物合格证号：110322241103866338。大鼠均在山西省中医药研究院饲养，环境为明暗交替12 h，温度22～26 ℃，湿度56%～60%。本研究经山西省中医药研究院医学伦理委员会批准（2025KY-08010）。

1.2 药物

沙百润肺颗粒（批号：202406201）为山西省中医院制剂；地塞米松磷酸钠注射液（批号：52312221）购自湖北津药药业股份有限公司；甲状腺片（批号：240602）购自山东省惠诺药业有限公司。

1.3 主要仪器与试剂

Clinac Ⅸ医用直线加速器（型号：X-CSN5055）购自美国瓦里安医疗系统公司；动物测温仪（型号：FRT6100）购自淮北达斯加尔生物科技有限公司；大小鼠握力测试仪（型号：CZ0016）购自上海普辛仪器科技有限公司；红外线非接触式额温量测器（型号：8877）购自北京东方海汇电子技术有限责任公司；连续波长酶标仪（型号：FRT6100）购自雷杜生命科技有限公司；高速组织研磨仪（型号：KZ-Ⅱ）购自武汉赛维尔生物科技有限公司；超纯水机（型号：AK-RO-C2）购自艾肯（中国）厨卫有限公司；全自动全封闭脱水机（型号：Excelsior）购自美国赛默飞世尔科技有限公司；石蜡包埋机（型号：TKY-BMB）购自湖北泰康医疗设备有限公司；旋转石蜡切片机（型号：F325）购自美国赛默飞世尔科技有限公司；透射电子显微镜（型号：JEM-1011）购自日本电子株式会社。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）酶联免疫吸附试剂盒（批号：341803-000）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）酶联免疫吸附试剂盒（批号：L250111614）均购自美国赛默飞世尔科技有限公司；环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）酶联免疫吸附试剂盒（批号：L241227587）、环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）酶联免疫吸附试剂盒（批号：L241227582）均购自幼尔生物科技有限公司；2.5%三溴乙醇溶液M2820（批号：2312A）购自南京爱贝生物科技有限公司。

1.4 实验分组及处理

大鼠适应性喂养1周后，按照随机数字表法将其分为空白对照组，模型对照组，地塞米松组，沙百润肺低、中、高剂量组，每组10只。除空白对照组外，其余大鼠于山西省中医院放射室进行RP造模，大鼠采取仰卧位固定于照射台，全胸暴露（上至胸骨角，下至胸骨剑突），照射面积为3.0 cm×3.0 cm。使用医用直线加速器X-CSN5055照射15 min，单位剂量为2 Gr/min，总剂量为30 Gy[7-8]。从照射后第2天开始，30 mg/ml甲状腺片混悬液灌胃，1次/d，连续灌胃7 d[9]。参考临床肺阴虚火旺型患者标准对大鼠综合评分[10]；实验大鼠出现体重明显下降、皮毛光泽差、饮水量增加、食少、易怒烦躁、体温升高等症状提示RP阴虚火旺造模成功。从照射后第9天开始，沙百润肺低、中、高剂量组分别灌胃7.88、15.75、31.5 mg/kg中药液（按照人体表面积换算成大鼠等效剂量[11]）同时腹腔注射等体积生理盐水，地塞米松组腹腔注射0.023 5 mg/ml地塞米松磷酸钠注射液同时灌胃等体积生理盐水，空白对照组、模型对照组给予等体积生理盐水10 ml/kg灌胃及腹腔注射，1次/d，连续给药15 d。

1.5 样本处理

末次给药24 h后，使用2.5%三溴乙醇溶液麻醉大鼠，浓度为6 ml/kg。腹主动脉取血后常温静置2 h，然后以4 ℃，3 000 r/min离心30 min，离心半径为10 cm，取血清，-20 ℃冻存。取血后立即剖取双侧完整肺组织，生理盐水冲洗2次，滤纸吸出表面残留液体。将肺组织置于4%多聚甲醛中固定。

1.6 观察指标与检测方法

1.6.1 一般状况

实验期间观察大鼠神态、体型、毛发、反应、呼吸、食欲、饮水量等表现。

1.6.2 阴虚火旺证相关体征1.6.2.1体重测定 分别于造模前、后及给药5、10、15 d称量各组大鼠体重。

1.6.2.2 耳温测定 分别于造模前、后及给药5、10、15 d使用红外线测温仪测量大鼠耳温。将测温探头对准大鼠耳道2～3 mm，保持稳定1～3 s，记录数值。

1.6.2.3 肛温测定 分别于造模前、后及给药5、10、15 d上午使用大小鼠测温仪检测大鼠肛温。轻提大鼠尾巴，暴露肛门，将探头插入1.0～1.5 cm，探头与直肠黏膜充分接触，与身体平行，避免倾斜，待体温计稳定后读数，记录数值。

1.6.2.4 握力测定 于给药15 d上午使用握力计测试前肢握力。大鼠前肢抓住网格，轻拉鼠尾，待稳定后，记录握力器数值。

1.6.3 阴虚火旺证相关代谢指标

取大鼠血清按照试剂盒说明书测定血清cAMP、cGMP含量。

1.6.4 炎症相关指标

取大鼠血清按照试剂盒说明书测定血清TNF-α、TGF-β 水平。

1.6.5 氨水致咳实验

末次给药后15 min，将大鼠放入玻璃钟罩内，喷入5%氨水5 s刺激大鼠致咳，检测并统计大鼠首次咳嗽时间（潜伏期）及2 min内咳嗽次数。

1.6.6 肺组织病理形态

取大鼠右肺组织，脱水、石蜡包埋、切片、HE染色后，在显微镜下观察各组大鼠支气管及肺组织病变和炎症细胞浸润情况。

1.7 统计学方法

采用GraphPad Prism v9.5.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；两组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠一般状况的影响

空白对照组大鼠一般状态良好，被毛浓密光滑，精神状态活跃，呼吸平稳，未见异常表现。模型对照组大鼠呈现典型的阴虚火旺状态，被毛干枯、精神萎靡、活动减少、呼吸急促。与模型对照组比较，沙百润肺低剂量组大鼠的一般状态有所改善，被毛与精神状态略有好转；沙百润肺中剂量组改善更为明显，精神状态和活动量进一步恢复；沙百润肺高剂量组改善效果显著，大鼠整体状态较良好，被毛、精神、活动及呼吸接近正常。

2.2 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠体重、耳温及肛温的影响

造模后，各组大鼠体重降低，耳温与肛温升高；中药干预后，沙百润肺颗粒各剂量组上述体征均有改善。给药15 d，沙百润肺高剂量组效果最佳，体重接近正常水平，耳温与肛温降低明显，改善程度好于沙百润肺低、中剂量组。见图1～3。

图1 各组大鼠不同时间点体重比较（n=10）

图2 各组大鼠不同时间点耳温比较（n=10）

图3 各组大鼠不同时间点肛温比较（n=10）

2.3 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠握力的影响

与空白对照组比较，模型对照组握力降低（P＜0.01）；与模型对照组比较，沙百润肺中、高剂量组握力增加（P＜0.01）；与沙百润肺低剂量组比较，沙百润肺中、高剂量组握力增加（P＜0.01）；与沙百润肺中剂量组比较，沙百润肺高剂量组握力增加（P＜0.05）。见表1。

表1 各组大鼠握力比较（N，）

注 与空白对照组比较，aaP＜0.01；与模型对照组比较，bbP＜0.01；与沙百润肺低剂量组比较，ccP＜0.01；与沙百润肺中剂量组比较，dP＜0.05。

2.4 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠血清cAMP、cAMP/cGMP含量的影响

与空白对照组比较，模型对照组血清cAMP、cAMP/cGMP含量升高（P＜0.01）；与模型对照组比较，沙百润肺低、中、高剂量组血清cAMP、cAMP/cGMP含量降低（P＜0.05或P＜0.01）；与沙百润肺低剂量组比较，沙百润肺中、高剂量组血清cAMP、cAMP/cGMP含量降低（P＜0.05或P＜0.01）；与沙百润肺中剂量组比较，沙百润肺高剂量组血清cAMP、cAMP/cGMP含量降低（P＜0.01）。见表2。

表2 各组大鼠血清cAMP、cAMP/cGMP含量比较（pg/ml，）

注 与空白对照组比较，aaP＜0.01；与模型对照组比较，bP＜0.05，bbP＜0.01；与沙百润肺低剂量组比较，cP＜0.05，ccP＜0.01；与沙百润肺中剂量组比较，ddP＜0.01。cAMP：环磷酸腺苷；cGMP：环磷酸鸟苷。

2.5 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠咳嗽的影响

空白对照组大鼠未使用浓氨水刺激，咳嗽次数记为0，咳嗽潜伏期记为2 min。与空白对照组比较，模型对照组咳嗽潜伏期缩短、2 min内咳嗽次数增加（P＜0.01）；与模型对照组比较，沙百润肺低、中、高剂量组咳嗽潜伏期延长、2 min内咳嗽次数减少（P＜0.01）；与沙百润肺低剂量组比较，沙百润肺中、高剂量组咳嗽潜伏期延长、2 min内咳嗽次数减少（P＜0.01）；与沙百润肺中剂量组比较，沙百润肺高剂量组咳嗽潜伏期延长、2 min内咳嗽次数减少（P＜0.01）。见表3。

表3 各组大鼠氨水致咳比较（）

注 与空白对照组比较，aaP＜0.01；与模型对照组比较，bbP＜0.01；与沙百润肺低剂量组比较，ccP＜0.01；与沙百润肺中剂量组比较，ddP＜0.01。

2.6 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠血清TNF-α、TGF-β 水平的影响

与空白对照组比较，模型对照组血清TNF-α、TGF-β 水平升高（P＜0.01）；与模型对照组比较，沙百润肺中、高剂量组血清TNF-α、TGF-β 水平降低（P＜0.01）；与沙百润肺低剂量组比较，沙百润肺中、高剂量组血清TNF-α、TGF-β 水平降低（P＜0.01）；与沙百润肺中剂量组比较，沙百润肺高剂量组血清TNF-α、TGF-β 水平降低（P＜0.05）。见表4。

表4 各组大鼠血清TNF-α、TGF-β 水平比较（pg/ml，）

注 与空白对照组比较，aaP＜0.01；与模型对照组比较，bbP＜0.01；与沙百润肺低剂量组比较，ccP＜0.01；与沙百润肺中剂量组比较，dP＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；TGF-β：转化生长因子-β。

2.7 沙百润肺颗粒对RP阴虚火旺证大鼠肺组织病理的影响

空白对照组肺组织结构正常，仅见少量细支气管腔内嗜酸性物质。模型对照组呈现典型炎症表现，包括肺泡壁增厚、大量粒细胞浸润，肺泡结构异型，细支气管腔内充满嗜酸性物质及脱落上皮，伴局部巨噬细胞浸润。地塞米松组见少量嗜酸性物质和散在巨噬细胞，部分肺泡狭窄。沙百润肺低剂量组可见局部肺泡壁轻中度增厚伴少量粒细胞浸润，偶见巨噬细胞及嗜酸性絮状物。沙百润肺中剂量组病变减轻，可见少量粒细胞浸润及轻度肺泡壁增厚。沙百润肺高剂量组接近正常，仅见偶发性细支气管上皮脱落及散在炎症细胞，肺泡异型性较模型组降低约80%。见图4。

图4 各组大鼠肺组织病理结果（HE染色，200×）

A：空白对照组；B：模型对照组；C：地塞米松组；D：沙百润肺低剂量组；E：沙百润肺中剂量组；F：沙百润肺高剂量组。棕色箭头示嗜酸性物质；蓝色箭头示粒细胞；绿色箭头示巨噬细胞。

3 讨论

RP的发生、发展与促炎因子过度释放密切相关，电离辐射会直接损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞，激活巨噬细胞，诱导促炎和促纤维化因子表达，形成“细胞因子”风暴[12-13]；从而破坏肺组织修复稳态，最终导致进行性肺纤维化。TNF-α 是一种促炎因子，可以加速炎症的发生、发展[14]；TGF-β 是一种促纤维生长因子，会诱导Ⅱ型上皮细胞向促上皮间质转换[15]；提示TNF-α 和TGF-β 是RP转化放射性肺纤维化的关键因素之一，有助于预测RP的发生、发展。有研究将cAMP与cGMP作为阳与阴的代表[16]。甲状腺激素的增多常伴随cAMP系统亢进，身体功能出现热证或阴虚的状态；相反，在寒证或阳虚状态时，表现为cGMP系统功能的亢进[17]。故将cAMP/cGMP比值作为阴虚火旺证客观的指标进行评价更为准确[18]。

本研究结果显示，连续给药15 d，沙百润肺各剂量组大鼠活动量增加，呼吸急促、毛发脱落等症状缓解，体重稳定增加，耳温与肛温持续降低。与模型对照组比较，沙百润肺高剂量组握力增加，咳嗽潜伏期延长、2 min内咳嗽次数减少，cAMP、cAMP/cGMP含量降低，TNF-α、TGF-β 水平降低，肺泡结构损伤和炎症细胞浸润减轻，提示沙百润肺颗粒可能通过抑制cAMP系统调节阴虚火旺的代谢产生，以及降低炎症因子的释放从而减缓RP的进程。

综上所述，沙百润肺颗粒能够降低RP阴虚火旺证大鼠的热象表现，抑制炎症因子释放，并有效增加体重、降低体温和肛温、增强握力、改善咳嗽症状；其作用机制可能是调控cAMP与cGMP系统平衡，改善阴虚火旺状态下的能量代谢紊乱，为RP阴虚火旺证的治疗提供了新的基础。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Pharmacodynamic effects of Shabai Runfei Granules on rats of radiation pneumonitis with Yin deficiency with effulgent fire syndrome

FENG Xinyu1 YUAN Yuyao1 FENG Mali2 LIU Likun2

1.Shanxi Academy of Traditional Chinese Medicine,Shanxi Province,Taiyuan 030000,China;2.Shanxi Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shanxi Province,Taiyuan 030000,China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of Shabai Runfei Granules on rats of radiation pneumonitis (RP) with Yin deficiency with effulgent fire syndrome.Methods Sixty SPF male SD rats were divided into blank control group,model control group,Dexamethasone group,and Shabai Runfei low-,medium-,and high-dose groups using a random number table method,with 10 rats in each group.Except for the blank control group,RP modeling was performed on the rats in other groups;on the second day after irradiation,Thyroid Tablets at a dose of 30 mg/ml were administered by gavage for 7 consecutive days.After the successful modeling of rats of RP with Yin deficiency with effulgent fire syndrome,Dexamethasone group was intraperit oneally injected with 0.023 5 mg/ml Dexamethasone Sodium Phosphate Injection,and at the same time,an equal volume of normal saline was administered by gavage;in the Shabai Runfei low-,medium-,and high-dose groups,7.88,15.75 mg/kg,and 31.5 mg/kg of traditional Chinese medicine liquid were administered intragastally respectively,while an equal volume of normal saline was injected intraperitoneally;and the blank control group and model control group were given an equal volume of 10 ml/kg of normal saline by gavage and intraperitoneal injection for 15 days.The general condition,body weight,ear temperature,and rectal temperature of rats were observed;the grip strength and the levels of serum cyclic adenosine monophosphate (cAMP),cyclic guanosine monophosphate (cGMP),tumor necrosis factor-α (TNF-α),and transforming growth factor-β (TGF-β)of rats in each group were compared;the cough latency period and the number of coughs within two minutes in each group of rats were compared;and pathological changes of lung tissue were observed by HE staining.Results The blank control group was generally in good condition;the model control group presented a typical state of Yin deficiency with effulgent fire,with decreased body weight and elevated ear temperature and rectal temperature;and the Shabai Runfei different dose groups showed varying degrees of improvement.Compared with the blank control group,the grip strength of the model control group decreased,and the levels of serum TNF-α and TGF-β increased (P＜0.01);compared with the model control group,the grip strength of the Shabai Runfei medium-and high-dose groups increased,and the levels of serum TNF-α and TGF-β decreased (P＜0.01).Compared with the blank control group,the content of serum cAMP and cAMP/cGMP in the model control group increased,the cough latency period shortened,while the number of coughs within two minutes increased (P＜0.01);compared with the model control group,the content of serum cAMP and cAMP/cGMP in the Shabai Runfei low-,medium-,and high-dose groups decreased,the cough latency was prolonged,while the number of coughs within two minutes was reduced (P＜0.05 or P＜0.01).The lung tissue structure of the blank control group was normal,while the model control group presented typical inflammatory manifestations,the inflammatory status of Shabai Runfei different dose groups improved to varying degrees.Conclusion Shabai Runfei Granules can reduce the thermal manifestations of RP with Yin deficiency with effulgent fire syndrome in rats,inhibit the release of inflammatory factors,and its mechanism of action may be to regulate the balance between the cAMP and cGMP systems,improve the energy metabolism disorder under the state of Yin deficiency with effulgent fire,providing a new basis for the treatment of RP with Yin deficiency with effulgent fire syndrome.

[Key words] Shabai Runfei Granules;Radiation pneumonitis;Yin deficiency with effulgent fire syndrome;Pharmacodynamics

[中图分类号] R818

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（b）-0023-06

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.35.06

[基金项目] 山西省基础研究计划项目（202303021211240）；国家中医临床研究基地（国中医药科技函〔2018〕131号）；国家中医药管理局全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2022〕75号）。

[作者简介] 冯鑫钰（1999.4-），女，山西省中医药研究院2023级中西医结合专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合肿瘤病防治。

[通讯作者] 刘丽坤（1963.10-），女，硕士，教授，主任医师，硕士生导师；研究方向：中西医结合肿瘤病防治。

（收稿日期：2025-07-16）

（修回日期：2025-09-29）