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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）斑块和过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结为特征的神经退行性疾病，同时伴随突触丧失、神经元死亡和胶质增生[1-2]。

近年来，植物多糖在AD防治中展现出独特优势。研究表明，黄精多糖对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有显著保护作用[3]；五味子多糖可有效抑制Aβ25-35 诱导的PC12细胞氧化应激损伤[4]。牛大力是豆科崖豆藤属药食同源植物，其主要化学成分包括黄酮类、多糖、生物碱及香豆素，这些成分在保肝、抗氧化、抗疲劳和抗炎方面表现出显著作用[5-6]。值得注意的是，神经炎症与氧化应激不仅是AD的核心病理特征，也是驱动神经元凋亡的关键因素[7-9]。然而，目前研究多集中于其传统保健功能。本研究基于Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞AD模型，从氧化应激与细胞凋亡途径探讨牛大力多糖（Millettia speciosa Champ.polysaccharide，MSCP）的神经保护作用及其机制，为开发新型AD防治药物提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

牛大力由广东小阳生态农业有限公司赠予；人神经母细胞瘤细胞株（SH-SY5Y）由南方医科大学南方医院赠予；DMEM/F12培养基（货号：BR3000077）购于上海百生跃生物科技有限公司；PBS（货号：RA-9002）购于广州德为生物科技有限公司；胎牛血清（货号：FSP500）购于苏州依科赛生物科技股份有限公司；胰蛋白酶消化液（货号：BMU110）、青-链霉素（货号：15140122）购于Gibco公司；MTT（货号：0210222701）、一步法TUNEL细胞凋亡检测试剂盒（货号：C1086）、一氧化氮检测试剂盒（货号：S0020S）、Hoechst 33342染色液（货号：C1025）、4%多聚甲醛固定液（货号：P0099）均购于上海碧云天生物技术股份有限公司；脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）（货号：HY-P7116A）、佛波酯（12-O-Tetradecan-oylphorbol 13-acetate，TPA）（货号：HY-18739）购于MedChemExpress公司；六氟异丙醇（Hexafluoroisopropanol，HFIP）（货号：M55378）购于上海奥默生物技术有限公司；DMSO（货号：GC203002）购于武汉塞维尔生物科技有限公司。

倒置荧光显微镜（IX73）购于奥林巴斯；多功能酶标仪（SpectraMaxMini）购于上海美谷分子仪器有限公司；生物安全柜（HR1500-ⅡA2）购于海尔集团公司。

1.2 实验方法

1.2.1 MSCP的提取称取牛大力粗粉20 g，加入1 200 ml去离子水置于圆底烧瓶中，于恒温水浴锅中进行沸水加热回流提取90 min，经100目滤网趁热过滤，再往滤渣中加入600 ml去离子水提取两次，趁热过滤后合并两次滤液。将提取液通过旋转蒸发仪减压浓缩，向浓缩液中缓慢加入3倍体积预冷的80%乙醇溶液（V/V），边加边磁力搅拌使其充分混匀。将混合液转移至4 ℃冰箱静置醇析5 h，待多糖充分沉淀后，去除上清液，放入-80 ℃超低温冰箱中冷冻固化。最后置于冷冻干燥机中30 h真空冻干，获得MSCP提取物，密封保存备用[10]。

1.2.2 细胞培养及分化诱导SH-SY5Y细胞培养于含10% FBS、1%青-链霉素溶液的DMEM/F12培养基中，并在5%CO2、37℃条件的培养箱中进行培养。待细胞贴壁密度至60%以上进行分化诱导。分化诱导过程中SH-SY5Y细胞培养于含2%FBS、1%青-链霉素溶液的DMEM/F12培养基中，以10μmol/L的视黄酸，40nmol/L的TPA和40 ng/ml的BDNF联合预处理细胞3 d[11-12]。

1.2.3 Aβ25-35 的老化将Aβ25-35 粉末溶于HFIP后，通过蒸发去除HFIP，并将所得肽以薄膜形式储存在-80℃下。使用前，将所得膜溶解于DMSO中，将溶液在37℃下陈化48 h[13]。

1.2.4 MTT法检测细胞增殖率使用MTT法检测Aβ25-35 对SH-SY5Y细胞增殖率的影响。将SH-SY5Y细胞以4×103 个/孔的密度种于96孔板上，MTT孵育时间通常为24～72 h，选取72 h，旨在充分累积Aβ25-35的神经毒性，从而确保能观察到显著且稳定的细胞活力抑制，同时Aβ25-35 溶液处理的最高浓度设置参考相关文献[3]，以确保涵盖预期的IC50 范围，分别以不同浓度（0、0.781 25、1.562 50、3.125 00、6.250 00、12.500 00、25.000 00、50.000 00、100.000 00、200.000 00 μmol/L）的Aβ25-35 溶液处理72 h。每个浓度设6个复孔。每孔加入20 μl 1 mg/ml的MTT孵育4 h后，吸弃上清后，每孔加入100 μl的DMSO振荡10 min。使用酶标仪检测540、655 nm波长下的吸光度值，计算细胞增殖率。

使用MTT法检测MSCP对Aβ25-35 诱导的SHSY5Y细胞增殖率的影响。实验设置对照组、Aβ25-35模型组及不同浓度（10、20、40、80、160、320、640、1 280 μg/ml）的MSCP干预组（与170 μmol/L Aβ25-35共处理）。每组5个复孔。MSCP干预组将含不同浓度的MSCP溶液预处理24 h。随后Aβ25-35 模型组和MSCP干预组加入Aβ25-35 诱导损伤72 h，其中对照组同步更换培养液。使用上述MTT法进行检测，计算细胞增殖率。

1.2.5 实验分组后续实验均设置对照组（无任何特殊处理）、Aβ25-35 模型组（加入Aβ25-35）及低、中、高（10、20、40 μg/ml）MSCP干预组（与170 μmol/L Aβ25-35 共处理）[4]。每组3个和复孔。

1.2.6 TUNEL细胞凋亡检测使用TUNEL细胞凋亡试剂盒检测细胞凋亡情况。PBS洗涤贴壁的SH-SY5Y细胞，随后使用4%多聚甲醛固定细胞30 min，再用PBS洗涤1次，加入0.3%Triton X-100，室温孵育5 min后用PBS洗涤两次。加50 μl TUNEL检测液，37 ℃避光孵育60 min后用PBS洗涤3次，随后每孔加入150 μl Hoechst 33342染色液，室温避光30 min，置于荧光显微镜下观察[14]。

1.2.7 一氧化氮检测以DAF-AM DA为荧光探针，检测细胞内一氧化氮含量变化。吸弃SH-SY5Y细胞培养液，配制DAF-FM DA染色工作液加入贴壁细胞中，于37 ℃细胞培养箱内孵育20 min。用PBS洗涤细胞3次后，于荧光显微镜下观察。

1.2.8 蛋白质组学从SH-SY5Y细胞提取总蛋白。将蛋白质溶液还原、烷基化后，加入胰蛋白酶于37 ℃过夜消化。使用UHPLC-Orbitrap Astral质谱联用系统对肽段进行分离和数据非依赖采集分析。采用DIA-NN软件对质谱数据进行蛋白质鉴定和定量，以确定差异表达的蛋白质。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。使用GraphPad Prism 9.0作统计图。计量资料采用均数±标准差（ pagenumber_ebook=48,pagenumber_book=43

）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Aβ25-35 对SH-SY5Y细胞活力的作用

实验结果显示，Aβ25-35 对分化诱导的SH-SY5Y细胞有生长抑制作用，各浓度Aβ25-35（0.78125、1.56250、3.125 00、6.250 00、12.500 00、25.000 00、50.000 00、100.000 00、200.000 00 μmol/L）处理后的细胞增殖率与0 μmol/L Aβ25-35 比较，差异有统计学意义（P＜0.01），IC50 为（169.72±7.31）μmol/L（图1）。基于该结果，后续模型建立实验选用170 μmol/L Aβ25-35 进行干预。

2.2 MSCP预处理对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞活力的作用

与对照组比较，Aβ25-35 模型组SH-SY5Y细胞活力降低（P＜0.05）；与Aβ25-35 模型组比较，MSCP各浓度干预组SH-SY5Y细胞活力升高（P＜0.05）。

2.3 MSCP预处理对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞一氧化氮水平的影响

Aβ25-35 模型组一氧化氮水平高于对照组，低、中、高浓度MSCP干预组一氧化氮水平低于Aβ25-35 模型组（P＜0.05）。见图3。

2.4 MSCP预处理对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞凋亡的作用

Aβ25-35 模型组细胞凋亡率高于对照组（P＜0.05）；低、中、高浓度MSCP干预组细胞凋亡率低于Aβ25-35模型组（P＜0.05）。见图4。

2.5 MSCP预处理对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞蛋白表达水平的影响

APOE和ACTB的蛋白水平在Aβ25-35 模型组中上调，而低、中、高浓度MSCP干预组与Aβ25-35 模型组比较，APOE和ACTB的蛋白水平下调。与之相反，CHMP6、CANX、ANP32B、ARHGDIB、CHMP2A和CY FIP2的蛋白水平在Aβ25-35 模型组中下调，而低、中、高浓度MSCP干预组上调。见图5。

3 讨论

AD是一种以进行性认知功能减退为主要临床表现的神经退行性疾病，其典型病理特征为脑内老年斑形成和神经原纤维缠结。Aβ 是淀粉样前体蛋白被β-分泌酶1和γ-分泌酶切割而产生的含39～43个氨基酸残基的小肽，1984年，Glenner和Wong首次发现Aβ 是AD患者脑内细胞外淀粉样斑块的核心组分[15-16]。Aβ25-35 是Aβ 的片段，过量累积与AD密切相关，其作为AD的一种病理标志物受到广泛关注[17]。

目前有3种类型的体外细胞模型用于AD研究，即原代细胞培养、神经干细胞和神经源性肿瘤的永生化细胞系[18]。神经源性肿瘤的永生化细胞系是最佳的体外模型，因为其具有易获得、易观察、生长繁殖快、可连续传代和可快速分离等诸多优势[19]。肿瘤永生化细胞系在数量、形态和功能上发生的微小改变易被检测到，同时还可改善实验结果的可重复性，并且所受限制少于动物实验，可减少实验的时间和经费成本[20]。此外，人为的分化能够统一细胞周期，减少可能发生的急剧波动，形成均一的神经元细胞群[21]。SH-SY5Y细胞作为人类来源的神经母细胞瘤细胞系，经分化因子诱导后可分化为具有成熟神经元特性的细胞，其作为神经退行性疾病研究的经典体外模型，能够长期传代并保持稳定的神经元特性，相较于原代神经元细胞具有显著优势，因此被广泛用于AD模型的构建[22-23]。

一氧化氮的异常升高是神经细胞异常活化的关键标志，进而导致中枢神经系统损伤。过量的一氧化氮可与超氧自由基发生快速化学反应，生成一种强效的硝化剂——过氧亚硝酸盐，这一过程是多种神经系统疾病中神经毒性的核心机制之一[24]。在生理状态下，一氧化氮作为重要的信号分子发挥调节作用；然而，在病理条件下（如神经炎症或缺血再灌注损伤），诱导型一氧化氮合酶被过度激活，导致一氧化氮大量产生。同时，活化的胶质细胞或受损线粒体也会释放大量超氧自由基。两者反应生成的过氧亚硝酸盐具有强氧化和硝化能力，可导致蛋白质酪氨酸硝化、脂质过氧化、DNA损伤及线粒体功能衰竭，最终引起神经元凋亡或坏死[25]。本研究结果显示，MSCP对Aβ25-35 诱导分化的SH-SY5Y细胞毒性具有显著的神经保护作用，其作用机制可能与调控一氧化氮介导的氧化应激信号通路有关。在病理条件下，细胞凋亡被认为是AD相关临床表现的主要致病机制之一[26-27]。TUNEL实验结果显示MSCP可显著减少细胞凋亡。这些结果提示，MSCP通过调控一氧化氮介导的氧化应激和细胞凋亡通路，有效减轻Aβ25-35 的神经毒性，展现出良好的AD治疗开发前景。

为了揭示MSCP的作用机制，本研究进一步采用蛋白质组学探索MSCP预处理对Aβ25-35 诱导的SHSY5Y细胞蛋白表达水平的影响。本研究结果显示，MSCP可能通过下调APOE和ACTB的蛋白水平以对抗AD的病理进程。这一发现不仅在表型层面验证了MSCP的治疗潜力，更将作用机制指向了AD遗传架构中最为关键的节点——APOE。尽管近年来全基因组关联研究已鉴定出多个AD风险位点，APOE始终是遗传力贡献最大的因素，其ε4等位基因被视为最强的风险遗传决定因子[28]。因此，本研究观察到MSCP能够下调APOE蛋白水平，提示其可能直接干预AD最核心的遗传风险通路。ACTB作为细胞骨架的核心组成部分，其广泛参与细胞内吞、囊泡运输、信号转导乃至基因转录调控等关键生命过程。本研究发现MSCP能够下调ACTB蛋白水平，这提示细胞骨架的动态重构可能在AD病理中发挥重要作用。已有研究表明，在甲基乙二醛诱导的氧化损伤模型中，ACTB的表达上调反而增强了神经毒性，这印证了ACTB水平的异常确实与细胞应激损伤密切相关。因此，将异常升高的ACTB恢复至正常水平，可能是逆转AD相关病理过程的有效策略[29]。

同时，本研究结果显示MSCP可能通过上调CHMP6、CANX、ANP32B、ARHGDIB、CHMP2A和CYFIP2的蛋白水平以对抗AD的病理进程。CHMP6是ESCRT-Ⅲ复合体的关键蛋白，ESCRT-Ⅲ复合体可将细胞内错误折叠的Tau蛋白打包进内体，最终运送到溶酶体进行降解。本研究结果提示，MSCP可能通过上调ESCRT复合体关键组分CHMP6对抗AD进程。这一发现将MSCP作用机制涉及Tau病理播散的核心环节——内体-溶酶体-外泌体通路[30]。近期研究发现，CANX是自噬启动激酶ULK1的关键结合蛋白，负责在基础与应激状态下将ULK1招募至内质网，从而启动自噬过程，通过恢复ULK1激酶向内质网的募集，重建AD背景下受损的自噬流，促进异常蛋白聚集物的清除。即CANX蛋白水平的恢复通过增强自噬活性，可减轻神经元内自噬受体积累和细胞损伤，从而改善认知功能缺陷[31]。本研究结果提示，MSCP可通过上调CANX重塑自噬稳态，影响AD病理进程，为AD治疗提供新的靶向干预思路。

有研究指出，在CAST.APP/PS1这一新型AD模型小鼠分泌的EVs中，ANP32B蛋白含量相较于野生型对照显著降低。这一发现将ANP32B的表达下调与AD的体内病理状态直接关联，提示其可能是AD进程中受到扰动的关键分子[32]。在此背景下，本研究发现的MSCP介导的ANP32B蛋白水平上调，具有重要的校正意义。它不仅逆转了AD病理背景下ANP32B的表达缺陷，更提示MSCP可能通过恢复ANP32B的功能，来维持神经元内环境稳态，从而对抗神经变性。已有研究发现ARHGDIB的表达变化与AD分期进展显著相关，并指出其与LAPTM5、PTPRC等基因在小胶质细胞中共同构成与氧化损伤及免疫应答相关的核心网络。研究进一步推测，ARHGDIB表达的下降可能参与神经原纤维缠结的形成过程[33]。本研究发现MSCP能够上调ARHGDIB蛋白水平，这直接逆转了AD病理中观察到的ARHGDIB表达下降趋势。这提示MSCP可通过恢复ARHGDIB的功能，调控其相关的GPCR信号转导与Caspase凋亡级联反应通路，从而减轻氧化应激损伤与小胶质细胞介导的神经炎症，最终对抗神经原纤维缠结的形成与AD的疾病进展。已有研究显示，AD患者脑中CHMP2A的表达显著下降，这一变化与生理性衰老趋势相反，提示CHMP2A的表达失调是AD特异性病理进程的重要组成部分[34]。本研究结果显示，MSCP介导的CHMP2A蛋白水平上调，将这一关键基因的表达向正常生理状态回调。CYFIP2水平的降低与AD样病理特征（包括Tau蛋白过度磷酸化、胶质增生及树突棘丢失）存在因果关联。然而，其作用机制存在明显的细胞类型特异性——CA1兴奋性锥体神经元自主性的CYFIP2降低并不足以诱发海马AD样表型，提示CYFIP2的神经保护作用可能依赖于更复杂的神经元环路机制。因此，针对CYFIP2的治疗策略应着眼于整个神经环路而非单一细胞类型。未来开发以CYFIP2为靶点的药物时，需要考虑其在多种神经元及其突触连接中的协同作用[35]。

本研究通过蛋白质组学系统揭示MSCP通过调控APOE、ACTB、CHMP6、CANX、ANP32B、ARHGDIB、CHMP2A和CYFIP2等关键分子，在多维度上发挥抗AD的分子网络。这些靶点不仅涵盖AD遗传风险、细胞骨架重构、自噬-溶酶体系统、外泌体代谢、氧化应激与神经炎症等核心病理环节，更提示MSCP作为天然多糖化合物具有多靶点、多通路协同治疗的特征。上述发现不仅为MSCP治疗AD提供了科学依据和初步的作用机制阐释，也为其后续开发为一种通过调控蛋白质稳态网络发挥神经保护作用的潜在AD治疗药物奠定了重要理论基础。

天然多糖是一类广泛存在于植物、真菌、藻类、动物和细菌中的天然生物大分子。由于其无毒、稳定、可生物降解、生物相容性好及优异的抗氧化活性，天然多糖在治疗或预防由氧化应激引起的疾病方面具有潜在价值[36-38]。近年来，植物多糖在AD防治中的开发潜力日益凸显[39-41]。本研究提示MSCP对Aβ25-35 诱导的AD细胞模型SH-SY5Y细胞的潜在保护作用，并初步探索其可能的作用机制，有望成为研发AD相关的神经退行性疾病治疗的候选药物，更大效应地发挥牛大力的实际应用价值。

综上所述，MSCP可能通过调控一氧化氮介导的氧化应激通路，抑制Aβ25-35 诱导的细胞凋亡，从而发挥神经保护作用。MSCP可能通过调控APOE、ACTB、CHMP6、CANX、ANP32B、ARHGDIB、CHMP2A和CYFIP2等关键基因，从而发挥多靶点神经保护作用。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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【作者机构】	广东省云浮市人民医院中心实验室云浮市脑疾病研究重点实验室；广东药科大学中药学院；广东小阳生态农业有限公司
【分类号】	R285
【基金】	广东省基础与应用基础研究企业联合基金（公共卫生与医药健康领域）项目（2023A1515220002）。

牛大力多糖对Aβ_25-35 诱导的SH-SY5Y细胞损伤的作用及机制研究

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牛大力多糖对Aβ25-35 诱导的SH-SY5Y细胞损伤的作用及机制研究