DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2025.35.24
中图分类号:R2-031
基于脾“苦欲补泻”理论和线粒体稳态探讨肿瘤相关性失眠的发病与治疗方法
彭宜璐， 董桓君， 刘晓燕
| 【作者机构】 | 北京中医药大学中医学院； 北京中医药大学东直门医院脑三科 |
| 【分 类 号】 | R2-031 |
| 【基 金】 | 国家自然科学基金资助项目（81001482） 国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023261）。 |
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基于脾“苦欲补泻”理论和线粒体稳态探讨肿瘤相关性失眠的发病与治疗方法
肿瘤相关性失眠（cancer related insomnia，CRI）是指肿瘤患者伴发或在治疗期间发生的睡眠障碍，主要症状包括入睡延迟、睡眠维持困难和睡眠深度不足等，普遍存在于各类肿瘤患者群体，可加重其疲乏、焦虑等症状，严重影响生活质量，干扰肿瘤治疗效果，并可能通过多种机制间接促进肿瘤进展与病情恶化，及时干预可减缓其对肿瘤演变的不良推动作用。
目前西医治疗CRI的药物主要以镇静类药物为主，但长期用药存在与肿瘤治疗药物相互影响的可能性，具有明显的不良反应和依赖性。中医认为CRI的发生与机体在正邪相争状态下出现的气血失和、脏腑正气亏虚及阴阳失衡相关，治疗中改善失眠症状，同时兼顾对原发肿瘤疾病的调整。随着对CRI的进一步研究，发现肿瘤患者体内线粒体稳态失衡是促进CRI发病的关键因素之一，许多治疗失眠的药物具备改善线粒体功能障碍的作用，如褪黑素类、食欲素受体拮抗类均具有调节能量代谢，维持线粒体稳态的作用[1]。本文基于脾和线粒体相关性，结合线粒体稳态和脾“苦欲补泻”理论探讨CRI的发病机制与治疗，以期从脾和线粒体功能角度的中西医结合防治CRI提供新的理论思路。
1 脾“苦欲补泻”理论
“五脏苦欲补泻”理论源于《黄帝内经》，核心在于依据五脏生理特性与药味配伍指导临床用药，通过顺应脏腑特性，调整机体恢复平衡状态。《医宗必读》[2]言：“夫五脏者，违其性则苦，遂其性则欲。本脏所恶，即名为泻；本脏所喜，即名为补。”“苦”指五脏违背自身生理特性所呈现的病理状态；“欲”则指五脏固有的生理特性。“补泻”是指运用药物五味属性对脏腑功能状态进行调整。《素问·脏气法时论》[3]曰：“脾苦湿，急食苦以燥之……脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”明确指出脾所苦、所欲及治疗用药方法。
“脾苦湿”是指水湿困脾导致健运失司的病理状态。脾喜燥恶湿，《素问经注节解》[4]言：“脾者土也，土虚则不能制水而湿胜，湿胜则濡泻，濡泻则脾愈虚，故脾病常苦于湿也。”湿性黏滞、趋下，易阻塞气机、损伤阳气，困脾则影响脾的气机调畅和损伤脾阳，导致运化功能失常。
“脾欲缓”是指脾缓和畅达的生理特征。“土德本缓”，缓指和缓、温厚的特点，即“冲和容与、敦重不迫”，而非迟缓、低缓的意思，脾居中央而灌四傍濡养全身，脾胃之气充盈而升降枢纽的功能正常，则可化生气血。
2 基于脾与线粒体相关性探讨CRI的发病机制
2.1 脾与线粒体的关系
线粒体是机体能量代谢的枢纽和核心，提供生命活动所需的作用，发生在线粒体基质的三羧酸循环和线粒体内膜的氧化磷酸化将营养物质转化成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）且储存能量，并将琥珀酸单酰辅酶A与甘氨酸合成血红素，是体内营养物质代谢和相互转化的通路。在线粒体的这一功能上可发现线粒体与脾为“气血生化之源”的特点存在强相关性。刘友章等[5]最早提出“脾-线粒体相关”理论，脾运化水谷精微的功能是将人体摄入的水谷精微生化为人体所需之气血输布全身，在微观层次上与在线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化的能量代谢功能相似，线粒体是脾脏现代生物学实质，线粒体能量代谢是脾主运化的微观体现。
2.2 脾脏功能失调是引起CRI的重要病机
脾的调节是肿瘤治疗中的重要环节。CRI与肿瘤的进展及治疗相关不良反应显著相关，故理解肿瘤的中医病因病机有利于CRI的防治。中医认为肿瘤类型多样，病机复杂，本虚标实，虚实夹杂，其聚焦于正虚与邪毒两方面。虚损不足是肿瘤发病的关键与根本，《活法机要》[6]曰：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”基于既往中医论治肿瘤的研究发现其与脾密切相关，脾胃虚弱是导致正虚的重要部分，脾失运化所致之痰、湿是邪毒形成的病理基础，脾胃气机郁滞是肿瘤主要病机之一，因此中医治疗上以扶正补虚为根本，抗癌解毒为核心[7]。
脾主运化，为后天之本，气血生化之源，可化生营气和转枢卫气，以维系营卫的平衡。睡眠活动与营卫之气的运行休戚相关，营卫和则眠，《灵枢·营卫生会》[8]曰：“壮者之气血盛，其肌肉滑，气道通，营卫之行不失其常，故昼精而夜瞑。”在癌病正虚邪实状态下，脾运化功能失司，营气衰少，卫气乘虚内争，营卫失和；水液代谢失调，湿浊内生，或久而生痰，转枢气机的功能失调，由阳入阴的通道不畅，虚实夹杂导致失眠。
2.3 线粒体稳态失常与CRI的发生机制有关
线粒体稳态是指线粒体数量、形态和空间结构维持相对稳定的状态，关键在于线粒体通过生物发生、融合、裂变及自噬等动态调控过程，以满足机体整体能量代谢需求的状态[9]。研究显示，线粒体在机体内昼夜节律调节与机体功能变化的过程中起到一种媒介作用，若线粒体稳态破坏，可影响神经递质作用和炎症因子释放，对CRI的发生和发展具有重要作用[10]。
2.3.1 能量代谢障碍与神经递质紊乱 线粒体被称为“细胞的动力室”，大脑，尤其是中枢神经系统的正常运作对能量有很高需求，很大程度上依赖于线粒体功能。肿瘤微环境诱导线粒体氧化磷酸化受损，ATP合成不足，神经中枢供能不足，在长期失眠情况下可加大能量消耗，同时伴有线粒体形态改变，使线粒体功能失调，造成ATP的进一步减少，肿瘤疾病与失眠症状互相影响，两者的发展可导致ATP生成陷入不断损伤的恶性循环。γ-氨基丁酸神经元主要通过引起钙离子内流抑制神经元放电，发挥抑制作用，从而促进睡眠；ATP缺乏可抑制γ-氨基丁酸能神经元功能，削弱睡眠抑制信号，从而引发失眠[11]。
2.3.2 线粒体氧化应激与神经炎症 线粒体是活性氧产生和清除的主要场所，线粒体中活性氧的产生与抗氧化防御系统的平衡破坏导致活性氧蓄积，被称为氧化应激[9]。研究显示，肿瘤患者体内的线粒体代谢异常，其发展和迁移与活性氧蓄积相关，活性氧水平升高可刺激促炎基因转录和细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 的释放，导致神经炎症过程，同时炎症反应又进一步激活小胶质细胞和星形胶质细胞，产生大量的活性氧，细胞因子平衡打破，外周产生的促炎信号作用于中枢神经系统，改变中枢神经系统参与睡眠调节的大脑区域，从而调节睡眠过程[12]。
2.3.3 线粒体自噬与铁死亡 线粒体自噬是指通过自噬途径清除受损线粒体，可为降低耗氧量选择性地清除部分线粒体的过程，对维护大脑线粒体健康及脑能量稳态有重要意义[9]。肿瘤所导致的炎症可抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，小胶质细胞中异常线粒体堆积，通过NLRP3炎症小体释放白细胞介素-1β，刺激下丘脑觉醒中枢，造成失眠，当睡眠不足时胶质细胞脂滴清除及在神经元的线粒体自噬过程受到影响，诱发氧化应激，也可导致CRI患者睡眠障碍的加重和肿瘤进程[13]。
线粒体自噬可通过清除损伤线粒体抑制铁死亡，当肿瘤发生抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬过载时，释放出大量游离铁，通过芬顿反应生成大量活性氧，加速脂质过氧化，破坏细胞膜，导致铁死亡，造成海马体结构和功能的损伤，从而引起失眠[14]。
2.3.4 线粒体动力学 线粒体通过不断地分裂和融合维持线粒体的形态、分布及数量，以满足能量代谢需求，该过程被称为线粒体动力学，是保持细胞稳态的重要基础。实验显示，致癌作用下的线粒体基因变化可能引起呼吸链功能受损，导致活性氧增加，诱发线粒体DNA突变[13]。在这种基因突变情况下，线粒体裂变失衡并出现能量代谢障碍和氧化应激反应，参与失眠的发病过程，可能是影响CRI发生的机制之一[12]。
3 从线粒体稳态探讨“脾苦湿”引起CRI的现代科学内涵
3.1 脾虚导致的线粒体能量代谢障碍与CRI发生相关
脾虚贯穿肿瘤发生和发展的全过程，其机制与线粒体代谢障碍相关，当人体脾生理功能失常时，线粒体功能、结构可出现受损表现[7]。基于脾虚患者及动物造模研究发现，脾虚状态下细胞正常线粒体数目减少、异常线粒体数目增多，形状上出现肿胀、缩小，结构上发生嵴断裂、嵴突消失、膜破裂等，线粒体DNA序列存在多态性改变，使线粒体DNA的复制、转录异常，导致ATP合成功能下降，发生纳呆、胃脘痛等脾失健运的表现和倦怠乏力、脉细弱等气虚的症状，与线粒体能量代谢相关的ATP酶、肌酸激酶、有氧呼吸相关酶系等出现活性降低，直接影响酶的催化作用，从而降低能量代谢[15]。通过健脾可调节线粒体膜电位，改善线粒体肿胀程度，抑制促凋亡因子释放，恢复线粒体功能，抑制病理性细胞凋亡[15]。
CRI发展时，脾虚为前期病理基础，导致营养物质运化乏能、气血生化乏源，营气衰少，卫阳行于体表而不易入阴，线粒体氧化磷酸化受损，ATP合成不足，神经中枢供能不足，抑制γ-氨基丁酸能神经元功能，削弱睡眠抑制信号，出现易醒、早醒等问题。
3.2 “脾苦湿”状态下的线粒体代谢失常
湿邪既包括存在于外界湿气侵袭，又包括肝、肾、脾主司的津液代谢失常而产生的内湿，当线粒体出现异常，导致ATP生成不足，Na+-K+泵运转障碍，血液红细胞Na+-K+-ATP酶活性显著降低，不能运化水湿停积于细胞器内，引起线粒体肿胀，内质网扩张，出现湿邪的特征表现[16]。湿为阴邪，“湿胜则阳微”，阻滞气机，与线粒体能量代谢具有关联性。局部组织微循环代谢紊乱是湿病的核心病理机制之一，湿病引起的水液代谢障碍可造成渗透压及酸碱值变化，导致线粒体水肿、膜通透性改变，促使生理性细胞凋亡转变为病理性细胞凋亡，直接影响线粒体的形态结构的稳定性[17]。若线粒体形态出现肿胀变成球状、引起线粒体外膜的破裂，线粒体氧化磷酸化效率和呼吸控制率降低，ATP生成减少，能量代谢降低而表现出精神倦怠、嗜卧懒动、明显消瘦，湿热病邪为主的湿邪内涵与机体免疫功能受损导致的炎症反应相契合，炎症通过影响线粒体生存环境损坏线粒体内膜电子传递链，阻碍ATP生成，引起线粒体功能失常，造成“脾苦湿”的情况出现，当基于化湿治法有效提高肝线粒体Na+-K+-ATP酶活性、减少线粒体的损伤和能量代谢障碍[16]。
3.3 CRI发展的线粒体稳态失衡是“脾苦湿”的重要体现
CRI的发生和发展中，脾虚是肿瘤微环境形成的基础[18]。肿瘤患者常脾虚不能制水，水液代谢失司，又因思虑过多耗伤脾胃或因化疗等以致脾虚进一步加重，津聚痰凝，阻滞气机，气滞血瘀，痰凝、湿浊、瘀血等病理产物壅于体内而化生浊邪，清气不升以致脑窍失养，或郁而化热，上扰心神，或脉道不利而痛，则见难以入睡、易醒等睡眠障碍。
CRI发病过程中，线粒体稳态失衡与“脾苦湿”而气血津液代谢失常的状态相契合。脾与线粒体相关，以糖酵解为主的代谢重编程所形成的低酸碱值、慢性炎症、高组织间隙液压、乏氧、营养缺乏的肿瘤微环境，其中医辨证实质为脾虚所致痰、浊、瘀等病理产物的积聚[7]。肿瘤的核心特征之一是能量代谢重编程，即肿瘤形成和发展的过程中为满足肿瘤细胞的快速增殖，可通过糖酵解的途径进行能量代谢以提高能量生成[13]。线粒体功能障碍是导致肿瘤能量代谢重编程的主要原因[19]。糖酵解产生的酸性代谢物质堆积形成肿瘤酸性微环境，促使细胞外基质的合成与沉积及各种胶原、黏连蛋白的产生，使肿瘤组织间隙液压急剧升高，与津液代谢失常，湿浊内生而成的“无形之痰”的病理状态相契合；同时异常代谢促使炎症趋化因子产生及消耗大量营养和氧气，发生慢性炎症，形成缺氧微环境，刺激缺氧诱导因子-1α 释放引发肿瘤血管生成，与痰瘀互结、痰热上扰导致失眠的病理状态相似[20]。在酸性、炎症、缺氧的肿瘤微环境下，线粒体出现肿胀、嵴膜损伤等结构的改变导致大量活性氧产生，损伤线粒体DNA，进一步加剧线粒体功能障碍，形成恶性循环，并诱导促炎基因转录和细胞因子释放，导致神经炎症而影响中枢神经调节睡眠，加重睡眠障碍[21]。见图1。
图1 从“脾苦湿”理论看线粒体稳态失衡对CRI发病的影响
CRI：肿瘤相关性失眠。
4 基于脾“苦欲补泻”理论探讨CRI的治则和治法
4.1 “脾欲缓”指导CRI的治疗
湿浊壅滞或脾虚失运，可导致和缓状态失衡，气机升降失常，《素问·脏气法时论》[3]云：“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”临床上，通过补虚或泻实恢复脾和缓的状态，使用甘味药和苦味药进行调整，甘味顺其性、补其虚，苦味逆其邪、泻其壅滞之湿浊痰凝，同时应兼顾甘补与苦泻力度，避免过于温补或苦燥，达到恢复脾和缓健运的目的。临床常用于治疗CRI的甘味药、苦味药或以这些单药为主药的复方可改善线粒体稳态，为甘补、苦燥、苦泻的CRI治疗提供更多依据。
4.2 “脾苦湿”则以苦燥之、泻之
苦能泻能燥，可燥湿清热，祛除壅滞之邪。苦味与脾脏喜燥恶湿的特点相契合，“以苦泻之”改善脾的“苦湿”状态，防止湿伤脾土。在统计临床CRI治疗的单味药物中，苦味药占使用频率的27.93%[22]。临床CRI治疗中，常应用白术、苍术等苦味药，可健脾泻水湿，以及白芍、黄芩等，味苦可清热泻火，组方常选用黄连温胆汤治疗CRI，方中以苦味药黄连为主药以清热除烦，配用苦味药陈皮、枳实燥湿化痰，共解痰热之根源，有效治疗多梦型CRI患者，也是用苦泻之、以苦燥之的表现[23]。
现代药理研究显示，苦味药可用于改善线粒体稳态，如白术，味苦甘，主要成分白术内酯可激活JAK2/STAT3信号通路达到抗癌作用，白术内酯Ⅰ和Ⅲ均抑制TLR4/NF-κB、PI3K/Akt、MAPK炎症相关信号通路，减少促炎性细胞因子的产生，从而减轻神经炎症[24]；复方药黄连阿胶汤以苦味药黄连、黄芩为主药，常应用于失眠的治疗，可通过抑制促炎性细胞因子调控神经递质，从而改善失眠，可能与治疗CRI的机制相关[25]。
4.3 脾失缓和则以甘补之
临床治疗CRI的药物中，补虚类中药使用频率排第1位，脾虚是造成“脾苦湿”的关键病机，也是引起线粒体能量代谢障碍的重要因素，健脾益气可促使恢复线粒体稳态，使脾达到“缓和”状态[26]。补虚类药物中通常以甘味药为主，甘味能补能缓，“甘性和缓，顺其缓也”，以甘味入脾，也与脾温厚和缓之性相合，可助资生气血。临床统计中CRI治疗药物，单味药中性味以甘味药使用最多，其中包括茯苓、甘草、人参、黄芪等益气健脾，不仅能提高机体正气，而且具有干预肿瘤发展的作用[26]；复方药物临床常见以甘味药为主的归脾汤、补中益气汤等治疗心脾两虚型CRI，方中多用黄芪、党参、白术、茯苓等甘味药温补脾胃，健运中焦[27]。
以甘味药黄芪、龙眼肉为君药的归脾汤，主要功效为养血健脾，其可减轻高活性氧造成的氧化应激损伤，使线粒体膜电位恢复，促进线粒体自噬，及时清除损伤的线粒体，从而提高线粒体氧化供能，可能与有效改善CRI作用有关[28]。一些单味的甘味药对线粒体稳态调节睡眠的机制，如茯苓水溶性多糖可通过调节胃肠道肽水平，减少炎症因子释放，抑制半胱亚磺酸脱羧酶大鼠TNF-α/NF-κB信号通路改善失眠与焦虑情况[29]；夜交藤的有效成分首乌藤苷类、总黄酮类和总蒽醌类可通过调控神经系统，从而改善睡眠质量[30]。
5 小结
CRI在不同肿瘤患者中的患病率约为60.7%，广泛见于各类肿瘤患者，严重损害其生活质量与心理健康[26]。现代生物学机制研究深入，为探索中医在CRI临床诊疗中的路径与潜在优势提供新视角。本文基于脾的“苦欲补泻”理论深化对CRI病机的认识，揭示其与线粒体稳态的内在联系，线粒体稳态失衡是CRI发生或加重的重要因素。“苦欲补泻”的治疗原则与调控线粒体稳态的目标在核心思路上高度一致，该关联性有助于在临床实践中，针对不同证型的CRI进行更精准的辨证分型和遣方用药。
利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。
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