围绝经期抑郁（perimenopausal depression，PMD）是围绝经期女性常见的心理疾病，调查显示，中国PMD的发生率约为32%[1]。该病的发病机制可能与雌激素水平下降、肠道微生物群失调、炎症反应、神经递质失衡及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱等因素有关[2]。目前PMD临床治疗主要以服用抗抑郁药物和激素替代疗法为主，但该方式常伴随诸多不良反应发生[3]。临床研究显示，中医药治疗在总有效率、复发率及安全性方面均体现出更优的综合治疗价值[4]。

肠道微生物群在脑-肠轴的信息交互中起链接作用，研究人员进一步提出脑-肠-微生物轴这一概念[5]。现有证据支持脑-肠-微生物轴紊乱可能是PMD发生的内在机制，以脑-肠-微生物轴为靶点的干预手段可对PMD症状减轻和防治取得显著效果[6]。笔者基于现有研究，总结中医药通过调控肠道菌群改善PMD的潜在作用途径和关联机制，以期为该领域的深入研究提供参考。

1 PMD中脑-肠-微生物轴紊乱的机制

1.1 雌激素-下丘脑-垂体-肾上腺轴和肠屏障交互作用

PMD的发病机制与雌激素水平骤降密切相关，其可能通过下调结肠组织中雌激素受体β 的表达，削弱肠上皮紧密连接的结构完整性。这一改变不仅导致关键连接蛋白的表达减少，而且可破坏肠黏膜的物理屏障功能，导致后续系统性炎症的启动[7]。随之肠道菌群稳态被打破，表现为拟杆菌属、大肠埃希菌属等促炎菌属的异常增殖。这些菌属代谢产生的脂多糖穿过受损的肠屏障进入体循环，触发并维持一种全身性的低度炎症状态[8]。这种持续存在的炎症环境，是神经免疫调节失衡的重要推手。

同时，雌激素缺乏可减弱对下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈抑制，导致其过度激活，促肾上腺皮质激素释放激素和皮质酮的分泌持续升高。升高的皮质酮可通过海马体中糖皮质激素受体，损害神经干细胞的增殖与分化能力。此外，其还可能下调色氨酸羟化酶2和酪氨酸羟化酶的活性，进而减少5-羟色胺、多巴胺及去甲肾上腺素等神经递质合成[6]。这些变化共同削弱前额叶-边缘系统的神经传递效率，最终促成抑郁样行为的发生。

1.2 菌群代谢物的协同调控作用

短链脂肪酸、脂多糖和支链氨基酸等肠道菌群代谢产物在脑-肠-微生物轴功能调控中发挥核心作用[9]。PMD患者肠道内产短链脂肪酸的菌群丰度显著降低，短链脂肪酸可抑制NF-κB信号通路，减少促炎性细胞因子释放，同时促进色氨酸向5-羟色胺转化。短链脂肪酸缺乏时，色氨酸代谢转向具有神经毒性的犬尿氨酸代谢途径。菌群失调导致的脂多糖水平升高通过受损肠屏障入血，激活小胶质细胞TLR4/NF-κB信号通路，驱动促炎性细胞因子转录，抑制脑源性神经营养因子表达，并阻碍PI3K/Akt/mTOR信号通路介导的突触可塑性[10]。脂多糖还能激活NLRP3炎症小体促进白细胞介素-18释放，加剧氧化应激损伤。

在氨基酸代谢层面，PMD患者血清支链氨基酸水平降低，通过竞争性调控中性氨基酸转运体影响色氨酸透过血脑屏障的效率，间接调节5-羟色胺和多巴胺合成。动物实验结果显示，补充支链氨基酸可促进海马神经元再生，同时抑制mTOR信号通路过度活化[10]。作用机制见图1。

图1 肠道菌群介导的PMD发病机制

E2：雌激素；Eβ：雌激素受体β；LPS：脂多糖；TLR：Toll样受体；BCAAs：支链氨基酸；Trp：色氨酸；5-HT：5-羟色胺；SCFAs：短链脂肪酸；NF-κB：核因子κB；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺；CORT：皮质酮；GR：糖皮质激素；PMD：围绝经期抑郁；TPH2：色氨酸羟化酶2；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；↑：上升；↓：下降。

综上所述，PMD中脑-肠-微生物轴紊乱是一个涉及神经内分泌、免疫与微生物多系统交互的复杂网络，其核心在于雌激素波动引发的肠屏障损伤与神经炎症级联反应。这一机制不仅揭示PMD的病理本质，而且为中医药通过多靶点、整体调节干预提供坚实的科学基础。

2 中医药调控脑-肠-微生物轴干预PMD的理论基础

在传统中医理论中，虽未明确脑-肠-微生物概念，但基于整体观，人体被视为脑、肠腑等脏腑相互作用的有机整体。《类经·藏象类》曰：“脑者，一身之灵宗，百神之命。”强调脑神统摄脏腑功能，肠腑的受纳、运化与排泄功能受“神”的调控，形成“脑肠互动”的生理基础。从经络循行看，足阳明胃经“至额颅”“上络头项”，手少阴心经“络小肠”通过经脉络属构建肠-脑信号通路[11]。《灵枢·平人绝谷》曰：“胃满肠虚……气得上下，精神乃居。”强调胃肠气机协调是神志安和的前提。这些理论从不同角度共同印证中医药基于胃肠-脑关联调节情志疾病的理论源远流长。

现代研究显示，中医“脑肠相关”理论与脑-肠-微生物轴高度契合，肝郁脾虚型PMD患者肠道菌群多样性显著降低，拟杆菌属/厚壁菌属异常升高，与血清促炎性细胞因子如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 水平呈正相关，印证中医病机与菌群紊乱的对应性[12]。一项包含PMD患者的随机对照试验显示，经具有疏肝健脾功效的中药复方干预后，患者症状改善与肠道有益菌丰度回升同步，为“调肝实脾法”调控菌群提供客观依据[13]。

3 中医药调控脑-肠-微生物轴防治PMD的机制研究

3.1 中药单体

目前，基于脑-肠-微生物轴探讨单味中药有效成分防治PMD的直接研究仍较少，但诸多相关性研究可提供临床治疗思路及依据。中药单体成分作用机制及靶点见表1。

表1 中药单体成分作用机制及靶点

3.2 中药复方

3.2.1 开心散 开心散出自《备急千金要方》，具有多靶点调节肠道-神经代谢的功能。其机制与菌群代谢产物短链脂肪酸密切相关。一方面，短链脂肪酸促进肠嗜铬细胞释放5-羟色胺前体，提升中枢5-羟色胺能系统活性；另一方面，通过修复肠屏障完整性，减少脂多糖及促炎性细胞因子向循环系统的渗透，缓解下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活[27]。综上所述，开心散可通过重塑肠道菌群生态，上调双歧杆菌属等有益菌的丰度，进而调控色氨酸代谢网络的稳态。

3.2.2 逍遥散 逍遥散用于改善抑郁状态的临床应用有数千年历史。逍遥散防治PMD的作用机制可能通过多靶点协同调节实现。围绝经期雌激素波动易引发肠道菌群失调及肠屏障损伤，逍遥散可能通过抑制TLR4/NF-κB等促炎信号通路减轻肠道炎症，减少脂多糖入血，降低海马区神经炎症，从而改善神经细胞可塑性[28]。逍遥散通过激活IGF-Ⅰ/PI3K/Akt信号通路，促进神经干细胞增殖，抑制胱天蛋白酶-3介导的神经元凋亡[29]。一项随机对照试验（2017CYKY11021-03）显示，逍遥散加减治疗肝郁气滞证伴抑郁症状患者的汉密尔顿抑郁量表评分降低，抑郁情绪显著改善，提示该复方在临床实践中的有效性与安全性[30]。综上所述，中医药通过中药单体及复方从重塑菌群结构、修复肠屏障、抑制神经炎症及促进神经再生等多个层面协同调控脑-肠-微生物轴，体现中医“整体观”与“辨证论治”的独特优势。未来应加强机制研究的深度与临床转化的广度，推动中医药在PMD防治中的精准应用。

3.3 中医外治

针灸特定穴位可降低慢性不可预测性温和刺激诱导的拟杆菌属/厚壁菌属异常，恢复菌群多样性，减轻神经炎症及神经元损伤，上调海马区5-羟色胺、多巴胺及脑源性神经营养因子的表达[31]。除针刺治疗外，艾灸还可对PMD产生一定的效果[32]。临床随机对照试验显示，穴位埋线结合耳穴压豆疗法可有效降低PMD患者的汉密尔顿抑郁量表评分，且效果优于西药对照组[33]。未来可结合肠道菌群调控等现代机制研究，提升临床精准性。

上述研究多基于慢性不可预测性温和刺激抑郁模型，PMD动物模型常采用卵巢切除诱导的围绝经期模型，这两种模型在激素环境、下丘脑-垂体-肾上腺轴反应及可能的肠道菌群变化特征上存在差异。李晓婷等[12]在卵巢切除结合慢性不可预测性温和刺激模型研究中观察到下丘脑-垂体-肾上腺轴异常亢进等PMD相关病理变化。故未来需在卵巢切除诱导的PMD动物模型中进一步验证中医外治法通过脑-肠-微生物轴改善症状的效果，以更精确地反映其对围绝经期病理生理的干预效果。

4 讨论

目前研究仍存在一定的局限性：①中医药防治PMD的分子机制尚未完全阐明，且多数研究基于动物模型，临床转化证据有限，缺乏大样本量、多中心随机对照试验的支持[34]；②在研究方法上，“多组学整合”仍面临挑战，难以全面解析菌群-代谢物-基因网络的协同机制；③“女性激素周期动态采样”存在技术瓶颈，如雌激素波动制约激素与症状关联的精准分析。未来可引入干血斑或微采样技术，结合液相色谱-质谱联用等高灵敏度检测方法，提升激素动态监测的可行性与数据标准化水平[35]。下一步拟开展多中心随机对照试验，以汉密尔顿抑郁量表表评分改善为核心疗效指标，结合肠道微生物群多样性、生物标志物变化等，构建多维评价体系，验证中医药干预PMD的临床效果。

5 小结

PMD作为女性围绝经期常见的精神障碍问题，其发病与雌激素波动、脑-肠-微生物轴紊乱及神经炎症密切相关。中医药通过多作用靶点的整合调节，展现出独特优势，如通过调控肠道菌群稳态，增强肠屏障功能，平衡神经递质与炎症通路等；中药单体及复方通过上调海马体脑源性神经营养因子及神经递质表达，修复突触可塑性；调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，改善神经内分泌紊乱。中医外治法等过迷走神经介导，协同改善抑郁症状。综上所述，PMD的发病机制复杂，涉及神经内分泌、免疫与微生物等多系统交互。中医药凭借其整体调节与多靶点干预的优势，在调控脑-肠-微生物轴、改善抑郁症状方面展现出广阔前景。未来需深化机制研究，加强基础与临床研究的衔接，推动中医药在PMD防治中的标准化、个体化与国际化发展，为全球女性健康贡献中医智慧。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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Exploration on traditional Chinese medicine and pharmacy in the prevention and treatment of perimenopausal depression based on braingut-microbiome axis

LI Yuru1 REN Jiajie1 FENG Xiaoling2

1.Graduate School,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.the Second Department of Gynecology,First Affiliated Hospital,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China

[Abstract] Perimenopausal depression is an emotional disturbance in women triggered by estrogen fluctuations,with pathological mechanisms involving interactions among neurotransmitter imbalance,hyperactivity of hypothalamic-pituitary-adrenal axis,and dysregulation of gut microbial homeostasis.In recent years,dysfunction of brain-gut-microbiome axis has emerged as a critical link in disease progression by mediating intestinal barrier damage,neuroinflammation activation,and abnormal metabolic product production,which exacerbates central neuronal injury,and synaptic plasticity decline.Traditional Chinese medicine and pharmacy intervention is characterized by multi-target integrated regulation,effectively alleviating systemic low-grade inflammation and neurotransmitter dysfunction by reshaping intestinal flora structure,restoring intestinal mucosal barrier integrity,and inhibiting inflammatory signaling pathway transmission.Active ingredients and compound prescription of Chinese materia medica can regulate tryptophan metabolic pathway,reduce production of neurotoxic substances,and promote expression of neurotrophic factors to enhance neuronal regeneration in hippocampal region.External treatment methods such as acupuncture,moxawool moxibustion bidirectionally regulate microbial ecology via vagal nerve mediation,synergistically improving gut-brain metabolic communication,and monoamine neurotransmitter levels.

[Key words] Perimenopausal depression;Brain-gut-microbiome axis;Intestinal flora;Traditional Chinese medicine and pharmacy

[中图分类号] R271.1

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（b）-0149-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.35.30

[基金项目] 国家自然科学基金面上项目（82174421）；中医药循证能力提升项目（国中医药科技中药便函〔2023〕24号）；岐黄学者支持项目；重大疑难疾病中西医临床协作项目（ZDYN-2024-A-068）；中医药创新团队及人才支持计划项目（ZYYCXTD-C-202404）；黑龙江省重点研发计划项目（2022 ZX06C19）。

[作者简介] 李雨儒（1999.7-），女，黑龙江中医药大学研究生院2023级中医妇科专业在读硕士研究生；研究方向：中西医结合防治妇科疾病。

[通讯作者] 冯晓玲（1969.9-），女，博士，主任医师，博士生导师；研究方向：中西医结合防治妇科疾病。

（收稿日期：2025-07-17）

（修回日期：2025-09-06）