原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是儿童常见的获得性出血性疾病，其主要病理机制为免疫介导的血小板破坏增加及生成障碍[1-2]。尽管目前ITP的治疗策略趋于规范化，但仍有部分患儿对标准治疗反应不佳，影响预后，提示该病存在复杂的病理生理基础[3-4]。如何在初诊阶段识别高风险患儿，指导个体化治疗和风险分层，是当前临床亟待解决的关键问题。

巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是早期表达的促炎性细胞因子，参与免疫调节、细胞凋亡及炎症级联反应，其在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫疾病中的致病作用已被证实[5-6]。中性粒细胞与血小板比值（neutrophil to platelet ratio，NPR）作为炎症和骨髓应激状态的反应性指标，已被应用于多种自身免疫与炎症性疾病的预后评估中，但其在小儿ITP治疗反应预测中的价值缺乏系统评价[7]。本研究旨在通过观察初诊ITP患儿MIF、NPR的动态变化，探讨其与治疗反应之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年10月至2024年10月四川省南充市中心医院、西南医科大学附属医院行规范治疗的213例初诊ITP患儿。纳入标准：①符合ITP诊断标准[8]；②年龄≤18岁；③首次确诊ITP，且病程＜6个月；④临床资料完整；⑤对本研究知情同意。排除标准：①合并其他血液系统疾病；②存在严重感染、肝肾功能障碍、恶性肿瘤或自身免疫性疾病；③合并明显营养不良、贫血、出血性疾病；④中途终止治疗、治疗依从性较差等其他影响疗效评估。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院南充医院伦理委员会批准（202112A401）。

1.2 治疗反应评估及分组方法

所有患儿均接受标准化治疗方案，包括糖皮质激素、人免疫球蛋白、联合治疗等，治疗反应参照相关评估标准：①完全缓解指血小板计数（blood platelet count，PLT）≥100×109/L，且无出血症状，维持时间≥7d；部分缓解指PLT≥30×109/L，且较基线升高至少2倍，无活动性出血，维持时间≥7 d；无缓解指治疗后PLT始终＜30×109/L，或虽短暂升高但迅速下降，同时伴有持续或进行性出血症状[8-9]。根据患儿治疗6个月后的疗效，将其分为缓解组（完全缓解和部分缓解患儿）和未缓解组（无缓解患儿）。

1.3 研究方法

①记录患儿的一般资料包括年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、症状持续时间、感染史、接种史、出血类型（皮肤紫癜、瘀点、齿龈/鼻出血、消化道出血）。②采集患儿晨起空腹静脉血6 ml，其中3 ml采用日本Sysmex公司生产的全自动五分类血液分析仪（型号：XE-2100）检测PLT、中性粒细胞计数（neutrophil count，NEUT）、血红蛋白（hemoglobin，Hb），同时计算NPR；其余血液标本进行离心处理（离心速率为3 000 r/min，离心时间为10 min，离心半径为13.5 cm），采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定血清MIF。③统计患儿国际标准出血评分系统（international bleeding score system，IBLS）评分。该量表总分为5分，分数越高提示出血越严重。量表的Cronbach’s α 系数为0.912，重测信度为0.801[10]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；多个时间点的比较采用重复测量方差分析，先进行Mauchly球形检验；若P＜0.05，则采用Greenhouse-Geisser校正；整体效应有统计学意义时，进一步进行两两比较，采用LSD-t检验进行校正。计数资料用例数和百分率[例（%）]表示，比较采用χ2 检验。采用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）和容差进行多重共线性诊断，VIF≥10或容差≤0.1提示变量存在严重共线性。影响因素采用logistic回归模型，采用Bootstrap法进行重复抽样1 000次以内部验证预测模型，R 4.3.3统计学软件绘制校准曲线。使用MedCalc 20.0统计学软件绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估模型的诊断价值，曲线下面积（area under of the curve，AUC）的比较采用DeLong检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 213例患儿不同时间点MIF、NPR的变化情况比较

Mauchly球形检验结果显示，MIF（χ2=15.32，P=0.004）和NPR（χ2=12.87，P=0.007）均不满足球形假设，故采用Greenhouse-Geisser校正结果。整体分析发现，213例患儿不同时间点MIF、NPR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较，213例患儿不同时间点MIF、NPR两两比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 213例患儿不同时间点MIF、NPR的变化情况比较（±s）

注 与治疗前比较，aP＜0.05；与治疗1个月比较，bP＜0.05；与治疗3个月比较，cP＜0.05。MIF：巨噬细胞移动抑制因子；NPR：中性粒细胞与血小板比值。

2.2 两组基线资料比较

213例患儿治疗6个月后，159例患儿缓解，完全缓解、部分缓解分别为95、64例；无缓解患儿54例。未缓解组症状持续时间长于缓解组，IBLS评分、治疗前MIF及NPR高于对照组，Hb水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组基线资料比较

注BMI：体重指数；IBLS：国际标准出血评分系统；PLT：血小板计数；NEUT：中性粒细胞计数；Hb：血红蛋白；MIF：巨噬细胞移动抑制因子；NPR：中性粒细胞与血小板比值。

2.3 初诊ITP患儿治疗反应的多因素分析

将表2中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量进行多重共线性诊断，结果显示，各变量VIF均＜5、容差均＞0.4，提示不存在严重共线性，可纳入模型。以治疗反应为因变量（缓解=0，未缓解=1），将上述自变量（原值输入）纳入logistic回归分析，结果显示，症状持续时间长、IBLS评分高、治疗前MIF及NPR高为初诊ITP患儿治疗反应的危险因素，Hb水平高为保护因素（P＜0.05）。见表3。

表3 初诊ITP患儿治疗反应的多因素分析

注；ITP：原发性免疫性血小板减少症IBLS：国际标准出血评分系统；Hb：血红蛋白；MIF：巨噬细胞移动抑制因子；NPR：中性粒细胞与血小板比值；VIF：方差膨胀因子。

2.4 治疗前MIF、NPR对初诊ITP患儿治疗反应的预测价值

治疗前MIF、NPR单一及联合预测（logP模式）初诊ITP患儿治疗反应的AUC值分别为0.807、0.794、0.862。DeLong检验结果显示，联合预测的AUC值高于治疗前MIF及NPR单独预测（Z=3.006、2.047，P=0.003、0.041）。见图1、表4。

图1 基线MIF、NPR对初诊ITP患儿治疗反应的预测价值

MIF：巨噬细胞移动抑制因子；NPR：中性粒细胞与血小板比值；ITP：原发性免疫性血小板减少症。

表4 基线MIF、NPR对初诊ITP患儿治疗反应的预测价值

注 与MIF比较，aP＜0.05；与NPR比较，bP＜0.05。ITP：原发性免疫性血小板减少症；AUC：曲线下面积；MIF：巨噬细胞移动抑制因子；NPR：中性粒细胞与血小板比值。

3 讨论

ITP作为免疫性疾病，其治疗反应受临床、生物学等多种因素影响，单一临床特征难以准确预测患儿的治疗转归[11]。既往研究关注血清学、细胞因子及淋巴细胞亚群等，但因检测复杂、重复性差，难以推广[12-13]。MIF、NPR作为炎性及免疫失衡的代表指标，检测简便、成本较低，在儿童ITP中的价值值得探讨。

本研究结果显示，随着治疗时间的延长，MIF、NPR逐渐降低。糖皮质激素及静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）能快速抑制免疫活性、降低炎症反应。MIF由T细胞及巨噬细胞分泌，可促进炎性细胞因子释放，加剧血小板破坏[14-15]。高水平MIF提示免疫持续激活，削弱激素与IVIG的作用，易致疗效不佳[16]；本研究中患儿治疗后MIF降低，提示免疫抑制生效。NPR升高反映炎症活跃及骨髓造血受到抑制，NEUT主导的先天免疫过强，而PLT偏低，血液系统处于持续激活状态，也常与治疗反应差、慢性化倾向相关[17]；本研究中患儿治疗后血小板计数升高、NEUT水平降低，NPR逐步降低，符合炎症缓解与骨髓改善的趋势[18-19]。

本研究结果显示，治疗前MIF、NPR升高是影响初诊ITP患儿治疗反应的危险因素。MIF作为炎症调节枢纽，其持续高水平提示机体处于炎症-免疫反应持续激活状态，可能削弱糖皮质激素及IVIG的疗效[20-21]。NPR升高则反映炎症与造血双重失衡，提示炎症主导和造血抑制更为严重，从而降低治疗反应效率[22-23]。本研究结果显示，症状持续时间长、IBLS评分高是影响初诊ITP患儿治疗反应的危险因素，Hb水平高为保护因素。症状持续时间长提示病程延续性、免疫反应持久激活，骨髓代偿与免疫调节机制紊乱更深，治疗延迟常导致慢性化难治状况[24]；IBLS评分高提示出血严重，血小板破坏速度快、凝血功能受损，治疗控制难度大，也可能导致更多干扰免疫系统调节的辅助干预（如多次输血、输注止血剂），增加复杂性；Hb水平高则提示患儿没有合并贫血或溶血，对机体免疫代偿系统健康状态更好，整体造血功能较稳定，对治疗反应有保护性作用[25]。本研究结果显示，治疗前MIF、NPR联合预测初诊ITP患儿治疗反应的AUC值高于单独预测，提示二者联合能够更全面地评估患儿预后情况，提高预测价值。MIF和NPR虽同属炎症指标，但分别反映细胞因子水平与细胞系统比例，联合预测模型更全面地捕捉炎症特征，协同增效，提升预测效能。

本研究的局限性在于随访时间有限且为单中心研究，虽然已在多因素logistic回归分析中纳入潜在混杂因素进行校正，但无法完全消除基线差异对结果解释的影响。今后可开展多中心、大样本量研究，以提高结论的外部效度；并采用倾向性评分匹配法、分层随机化或协方差分析等方法优化基线平衡，进一步明确治疗效应与生物指标变化的因果关系。

综上所述，MIF与NPR在ITP患儿治疗过程中呈动态下降，二者联合检测具有较高的预测价值，可为早期识别无反应患儿、指导个体化治疗提供依据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1]GOTESMAN M，SHEAR M，RAHEEL S，et al.Pediatric Immune Thrombocytopenia[J].Adv Pediatr，2024，71（1）：229-240.

[2]MODI D，CHOWDHURY S R，MAHAMAD S，et al.Primary versus Secondary Immune Thrombocytopenia（ITP）：A Meeting Report from the 2023 McMaster ITP Summit [J].Thromb Haemost，2025，125（9）：923-932.

[3]JACOBS J W，BOOTH G S，STEPHENS L D，et al.Efgartigimod for primary immune thrombocytopenia：the ADVANCE Ⅳtrial[J].Lancet，2024，404（10451）：433.

[4]AL-SAMKARI H.2025 update on clinical trials in immune thrombocytopenia [J].Am J Hematol，2024，99（11）：2178-2190.

[5]SAM N B，GUAN S Y，WANG P，et al.Levels of the m acrophage migration inhibitory factor and polymorphisms in systemic lupus erythematosus：a meta-analysis[J].Arch Med Sci，2019，17（5）：1232-1240.

[6]WU H，YIN F，WANG Y，et al.Increased macrophage migration inhibitory factor is associated with inflammation in patients with rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol，2025，44（4）：1475-1484.

[7]ZHANG Y，PENG W，ZHENG X.The prognostic value of the combined neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）and neutrophil-to-platelet ratio（NPR）in sepsis [J].Sci Rep，2024，14（1）：15075.

[8]国家卫生健康委员会.儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范（2019年版）[J].全科医学临床与教育，2019，17（12）：1059-1062.

[9]中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗指南改编工作组，中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南（2021版）[J].中华儿科杂志，2021，59（10）：810-819.

[10]马静瑶，陈振萍，吴润晖.重组人血小板生成素帮助重型免疫性血小板减少症患儿度过急性出血风险期[J].临床血液学杂志，2017，30（1）：31-36.

[11]SIROTICH E，CHOWDHURY S R，MODI D，et al.Critical bleeding in adults and children with immune thrombocytopenia：a multicenter cohort study [J].Blood Adv，2025，9（13）：3238-3248.

[12]XU W，WANG Y，CAO Q，et al.Study on diagnostic-sensitive markers of primary immune thrombocytopenia in children based on plasma proteomics [J].Br J Haematol，2024，205（5）：1921-1929.

[13]CUNNINGHAM-RUNDLES C，CASANOVA J L，BOISSON B.Common variable immunodeficiency：autoimmune cytopenias and advances in molecular diagnosis[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2024，2024（1）：137-142.

[14]LI J，WANG X，CHEN Y，et al.Exosome-Mediated Lectin Pathway and Resistin-MIF-AA Metabolism Axis Drive Immune Dysfunction in Immune Thrombocytopenia [J].Adv Sci（Weinh），2025，12（10）：e2412378.

[15]KONG Y Z，CHEN Q，LAN H Y.Macrophage Migration Inhibitory Factor（MIF）as a Stress Molecule in Renal Inflam-mation[J].Int J Mol Sci，2022，23（9）：4908.

[16]XU J，DU J，ZHONG Y，et al.Blockage of CD72 reduces B cell proliferation in immune thrombocytopenic purpura，involving interleukin 1 and macrophage migration inhibitory factor secretion[J].Hematology，2022，27（1）：1196-1203.

[17]史美龄，徐倩，周敏.儿童原发性免疫性血小板减少症的慢性化危险因素研究—单中心5年研究[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2024，29（6）：412-417.

[18]潘民，叶丽，褚先登，等.中性粒细胞水平与原发免疫性血小板减少症患者大剂量地塞米松治疗后复发的关系[J].临床血液学杂志，2024，37（4）：236-239，245.

[19]ZAHIDINMA，ABDULRAZAKNI，MOHDNOORNH，et al.An Epidemiology Study of Adult Immune Thrombocytopenia Patients in a Teaching Hospital in Northeastern Malaysia[J].Cureus，2023，15（11）：e48533.

[20]CHRISTOPOULOU M E，ALETRAS A J，PAPAKONSTANTINOU E，et al.WISP1 and Macrophage Migration Inhibitory Factor in Respiratory Inflammation：Novel Insights and Therapeutic Potentials for Asthma and COPD [J].Int J Mol Sci，2024，25（18）：10049.

[21]ALLAM V S R R，PAVLIDIS S，LIU G，et al.Macrophage migration inhibitory factor promotes glucocorticoid resistance of neutrophilic inflammation in a murine model of severe asthma[J].Thorax，2023，78（7）：661-673.

[22]李佳玉.肾综合征出血热患者外周血中性粒细胞相关比值及低密度中性粒细胞亚群分析[D].西安：西安医学院，2023.

[23]ISLAMMM，SATICIMO，EROGLUSE.Unravelingtheclinical significance and prognostic value of the neutrophil-tolymphocyte ratio，platelet-to-lymphocyte ratio，systemic immune-inflammation index，systemic inflammation response index，and delta neutrophil index：An extensive literature review[J].Turk J Emerg Med，2024，24（1）：8-19.

[24]史美龄，周敏.儿童原发性免疫性血小板减少症的慢性病程预测分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志，2024，29（1）：61-65.

[25]ZHONG K，PEI Y，YANG Z，et al.Construction of a clinical prediction model for the diagnosis of immune thrombocytopenia based on clinical laboratory parameters[J].J Cancer Res Clin Oncol，2024，150（9）：412.

Changes of MIF and NPR in initial diagnosed primary immune thrombocytopenia and analysis of the influencing factors of treatment response

LIU Peng1 HE Qiulian1 LI Jing1 XU Sunqiu1 WANG Ping2

1.Department of Hematology,Nanchong Hospital of Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University Nanchong Central Hospital,Sichuan Province,Nanchong 637000,China;2.Department of Hematology,Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Sichuan Province,Luzhou 646099,China

[Abstract] Objective To analyze the changes of macrophage migration inhibitory factor(MIF)and neutrophil-platelet ratio(NPR) in initial diagnosed primary immune thrombocytopenia (ITP) and the influencing factors of treatment response.Methods A total of 213 children of initial diagnosed ITP who were treated in Nanchong Central Hospital,Sichuan Province and Affiliated Hospital of Southwest Medical University from October 2022 to October 2024 were selected.All children received standardized treatment for six months,and the changes of MIF and NPR at one,three months,and six months of treatment were observed.After six months of treatment,the children were divided into the remission group and the non-remission group according to the therapeutic effect.The factors influencing the treatment response of initial diagnosed ITP children were analyzed,and the predictive value was evaluated by the receiver operating characteristic (ROC) curve.Results Pairwise comparisons of MIF and NPR among 213 children before treatment at one,three months,and six months of treatment showed statistically significant differences (P＜0.05).After six months of treatment,159 children were relieved.The duration of symptoms in the non-remission group was longer than that in the remission group,international bleeding score system(IBLS)score,pre-treatment MIF and NPR were higher than those in the remission group,and hemoglobin(Hb)level was lower than that in the remission group(P＜0.05).The duration of symptoms(OR=1.674),IBLS score(OR=1.543),pre-treatment MIF (OR=1.313),and pre-treatment NPR(OR=1.766) were risk factors for the treatment response in initial diagnosed ITP children (P＜0.05),and Hb level was a protective factor (OR=0.917,P＜0.05).Conclusion MIF and NPR show a dynamic decline during the treatment of children with ITP.The combination of the two has a high predictive value and can provide a basis for the early identification of children who do not respond to treatment and guiding individualized treatment.

[Key words] Primary immune thrombocytopenia;Macrophage migration inhibitory factor;Neutrophil to platelet ratio;Therapeutic response;Influencing factors;Receiver operating characteristic curve

[中图分类号] R558+.2

[文献标识码] A

[文章编号] 1673-7210（2025）12（c）-0057-05

DOI：10.20047/j.issn1673-7210.2025.36.10

[基金项目] 四川省科技计划项目（2024YPPK0109）。

（收稿日期：2025-08-20）

（修回日期：2025-10-09）